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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610844812.3 (22)申请日 2016.09.23 (71)申请人 万特制药 （海南） 有限公司 地址 570314 海南省海口市秀英区南海大 道279号 (72)发明人 冯思欣 马莉 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 11/06(。
2、2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 37/08(2006.01) (54)发明名称 一种可提高孟鲁司特钠稳定性的口崩片及 其制备方法 (57)摘要 一种孟鲁司特钠口崩片， 包括一种孟鲁司特 钠微球， 与药学上可接受的辅料， 通过粉末直压 或干法制粒压片制得。 具体地， 本发明的孟鲁司 特钠微球由孟鲁司特钠和高分子材料、 遮光剂、 抗黏剂.组合而成， 药学上可接受的辅料则包括 填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂。 本发明 所述的孟鲁司特钠口崩片， 性质稳定， 极大改善 了孟鲁司特钠光不稳定的性质， 且口感适宜， 可 在无水条件下服用， 显著提高过敏患者。
3、依从性。 本发明的孟鲁司特钠口崩片制备工艺简单， 生产 成本低廉， 可满足产业化需求。 权利要求书1页 说明书7页 CN 106309391 A 2017.01.11 CN 106309391 A 1.一种孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 由孟鲁司特钠微球， 以及其他药学上可接受的 辅料混合均匀， 压制成片， 或干法制粒后压制成片。 2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 其制备方法主要包括以下步 骤： （1） 将高分子聚合物、 遮光剂及抗黏剂加入适量的乙醇中分散溶解， 得包衣混悬液； （2） 筛分40-80目的孟鲁司特钠， 与适量二氧化硅混合均匀， 加入流化床中， 采用底喷。
4、或 侧喷的方式进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 筛分30-60目的孟鲁司特钠微球与其他药学上可接受的辅料混合均匀， 压片。 3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 所述的高分子聚合物， 选自 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯 （HPMCP） 、 醋酸 羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 （HPMCAS） 中的一种或几种， 优选是2:1的乙基纤维素和羟丙甲 纤维素混合物。 4.根据权利要求3所述的高分子聚合物， 其特征在于， 其用量与孟鲁司特钠的用量比例 为1:0.11:3， 优选为1:11:1.8。 5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩。
5、片， 其特征在于， 所述的遮光剂为二氧化钛， 其用量与孟鲁司特钠的比例为1:0.31:3， 优选为1:0.71:1.2。 6.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 所述的抗黏剂为胶态二氧化 硅， 其用量与孟鲁司特钠的比例为1:0.51:5， 优选为1:1.41:2.2。 7.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 所述的其他药学上可接受的 辅料包括填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂。 8.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片， 其特征在于， 所述的孟鲁司特钠微球占口 崩片的重量比为1030%。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 10630939。
6、1 A 2 一种可提高孟鲁司特钠稳定性的口崩片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种用于预防治疗哮喘及缓解过敏性鼻炎症状的药物， 具体涉及一种 含有孟鲁司特钠的微球， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 据流行病学调查分析， 呼吸系统疾病发病率占总人口患病率的16%， 全球范围内约 有2.8亿人患有不同程度的季节性哮喘病， 在工业发达国家和烟草消费较高的地区表现得 更为严重。 近几十年来， 国内外哮喘的发病率， 尤其是小儿哮喘的发病率呈上升趋势， 中国 儿科哮喘协作组于1988-1990年抽样调查中国0-14岁儿童哮喘的患病率为0.11-2.03%， 平 均0.91%。 时隔20。
7、年后2010年再次进行同样调查， 初步摸清了我国城市儿童哮喘 “二年患病 率”（近两年有哮喘发作的比例） 为0.8-5.34%， 全国平均为1.92%。 0003 支气管哮喘 （简称哮喘） 是一种以嗜酸粒细胞、 肥大细胞反应为主的气道变应性炎 症和气道高反应性为特性的疾病。 临床上表现为反复发作并伴有哮鸣音的呼气性呼吸困 难、 胸闷和咳嗽。 治疗哮喘的药物分为控制药物和缓解药物。 控制药物： 是指需要在较长时 间内每天使用的药物， 包括吸入糖皮质激素ICS， 简称激素） 、 全身用激素、 白三烯调节剂、 长 效 2-受体激动剂 （LABA， 须与吸入激素联合应用） 、 缓释茶碱、 抗Ig-E抗。
8、体等。 缓解药物： 是 哮喘发作时才使用的药物。 包括速效吸入 2-受体激动剂、 全身用激素等。 白三烯调节剂是 除吸入激素外唯一可单独应用的长效控制药， 可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮 喘的联合治疗用药， 如扎鲁司特、 孟鲁司特、 异丁司特等。 0004 孟鲁司特钠 （Montelukast Sodium） 是由默克公司研制的一种高选择性半胱氨酰 白三烯受体拮抗剂， 它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合， 从而阻断器官对白三 烯的反应， 达到控制哮喘的目的。 孟鲁司特钠适用于1岁及1岁以上儿童和成人哮喘的预防 和长期治疗， 由于其耐受性良好， 副作用较轻微， 通常不需中。
9、止治疗。 临床试验表明， 孟鲁司 特钠治疗效果并未发现致癌性和致突变性。 0005 孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐形式， 稳定性较差， 对强酸、 光照不稳定， 其分子的 末端碳原子上含有一个羟基、 两个甲基和一个苯环， 空间位阻很大， 在储存过程中， 会在温 度的催化下， 逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。 孟鲁司特钠是目前世界上最畅销的哮喘治疗药 物之一， 但因其稳定性问题， 限制了其剂型的开发。 0006 为解决孟鲁司特钠的稳定性问题， 日本杏林制药开发了孟鲁司特钠冻干口崩片， 孟鲁司特钠遇水不稳定迅速变黄， 该不仅工艺复杂成本高昂， 且对技术和设备要求高， 产业 化难度大。 此外， CN201310。
10、699988、 CN201410037307、 CN1628666等专利分别公开孟鲁司特钠 的口崩片、 咀嚼片和分散片的其制备方法， 均提出了采用粉末直压的方法制备制剂， 该法虽 然避免了孟鲁司特钠与水接触， 但并未从根本上解决孟鲁司特钠的稳定性问题， 患者在储 存和服用时方法不当有可能导致药物发生降解。 0007 口崩片是不需用水或只需用少量水， 无需咀嚼， 置于舌面， 遇唾液迅速崩解后， 借 助吞咽力， 药物即可入胃起效的片剂。 孟鲁司特钠适用于1岁及以上患者服用， 口崩片能极 说 明 书 1/7 页 3 CN 106309391 A 3 大改善患者的服药顺应性。 0008 基于以上情况，。
11、 本发明公开一种孟鲁司特钠口崩片及其制备方法， 本发明的口崩 片在保证制剂稳定、 口感良好的同时， 其工艺简单， 成本低廉， 可实现产业化生产。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种稳定性好， 口感适宜， 服用后在口腔内可迅速崩解， 工 艺简单的孟鲁司特钠口崩片。 0010 具体地， 本发明的技术方案如下： 一种孟鲁司特钠口崩片， 其由孟鲁司特钠微球， 以及其他药学上可接受的辅料混合均 匀， 压制成片， 或干法制粒后压制成片。 0011 所述的孟鲁司特钠口崩片制备方法， 主要包括以下步骤： （1） 将高分子聚合物、 遮光剂及抗黏剂加入适量的乙醇中分散溶解， 得包衣混悬液； （2） 筛分。
12、40-80目的孟鲁司特钠， 与适量二氧化硅混合均匀， 加入流化床中， 采用底喷或 侧喷的方式进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 筛分30-60目的孟鲁司特钠微球与其他药学上可接受的辅料混合均匀， 压片。 0012 所述的高分子聚合物选自乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 邻苯二甲酸 羟丙基甲基纤维素酯 （HPMCP） 、 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 （HPMCAS） 中的一种或几种， 优选是2:1的乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合物。 0013 所述的高分子聚合物用量与孟鲁司特钠的比例为1:0.11:3， 优选为1:11:1.8。 0014 所述的遮光剂为二氧化钛。 0015 所述。
13、的与孟鲁司特钠混合的二氧化钛， 其与孟鲁司特钠的比例为1:0.31:3， 优选 为1:0.71:1.2。 0016 所述的抗黏剂为胶态二氧化硅。 0017 所述的与孟鲁司特钠混合的二氧化硅， 其用量与孟鲁司特钠的比例为1:0.51:5， 优选为1:1.41:2.2。 0018 所述的其他药学上可接受的辅料包括填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂。 0019 所述的孟鲁司特钠微球占口崩片的重量比为1030%。 0020 所述的填充剂选自乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 淀粉、 蔗糖、 微晶纤维素中的一种或多 种， 优选为乳糖和微晶纤维素， 其重量比为2080%。 0021 所述的粘合剂选自乙。
14、基甲基纤维素、 甲基纤维素、 聚维酮、 麦芽糊精、 预胶化淀粉、 淀粉、 羟乙基甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素中的一种或多种， 优选为聚维酮， 其重量比为210%。 0022 所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲 基淀粉钠、 预胶化淀粉、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉中的一种或多种， 优选为低取代羟丙基纤维 素， 其重量比为220%。 0023 所述的润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、 硬脂酸中的一种或多种， 优选为硬脂酸 镁， 其重量比为0.55%。 0024 所述的矫味剂为阿斯巴甜、 糖精钠、 安赛蜜、 三氯蔗糖、 甜菊苷中的一种或多种， 。
15、优 选为安赛蜜， 其重量比为0.15%。 说 明 书 2/7 页 4 CN 106309391 A 4 0025 本发明方法制得的孟鲁司特钠口崩片， 工艺简单、 稳定性好、 口感适宜， 生产设备 简单、 极易操作， 生产成本低廉。 0026 具体实施方案 0027 以下是本发明的具体实施例， 对本发明的技术方案做进一步描述， 但是本发明的 保护范围并不限于这些实施例。 凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明 的保护范围之内。 0028 实施例1： 孟鲁司特钠口崩片的制备 处方组成： 。 0029 制备工艺： （1） 将羟丙甲纤维素、 二氧化钛及胶态二氧化硅加入适量的70%乙醇中分散。
16、溶解， 得包 衣混悬液； （2） 将粒径分布在40-80目筛之间的孟鲁司特钠， 与二氧化硅混合均匀， 加入流化床中， 采用底喷进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 将粒径分布在30-60目筛之间的孟鲁司特钠微球与内加物料混合均匀， 采用干法制 粒机压制薄片， 16目筛制粒， 再与外加物料混合， 压片既得。 0030 实施例2： 孟鲁司特钠口崩片的制备 处方组成： 说 明 书 3/7 页 5 CN 106309391 A 5 。 0031 制备工艺： （1） 将乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 二氧化钛及胶态二氧化硅加入适量的90%乙醇中分 散溶解， 得包衣混悬液； （2） 将粒径分布在40-80。
17、目筛之间的孟鲁司特钠， 与二氧化硅混合均匀， 加入流化床中， 采用底喷进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 将粒径分布在30-60目筛之间的孟鲁司特钠微球与内加物料混合均匀， 采用干法制 粒机压制薄片， 16目筛制粒， 再与外加物料混合， 压片既得。 0032 实施例3： 孟鲁司特钠口崩片的制备 处方组成： 说 明 书 4/7 页 6 CN 106309391 A 6 。 0033 制备工艺： （1） 将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、 二氧化钛及胶态二氧化硅加入适量的90%乙醇 中分散溶解， 得包衣混悬液； （2） 将粒径分布在40-80目筛之间的孟鲁司特钠， 与二氧化硅混合均匀， 加入流化。
18、床中， 采用底喷进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 将粒径分布在30-60目筛之间的孟鲁司特钠微球与其余物料混合均匀， 压片既得。 0034 实施例4： 孟鲁司特钠口崩片的制备 处方组成： 说 明 书 5/7 页 7 CN 106309391 A 7 。 0035 制备工艺： （1） 将乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 二氧化钛及胶态二氧化硅加入适量的80%乙醇中分 散溶解， 得包衣混悬液； （2） 将粒径分布在40-80目筛之间的孟鲁司特钠， 与二氧化硅混合均匀， 加入流化床中， 采用底喷进行包衣， 得孟鲁司特钠微球； （3） 将粒径分布在30-60目筛之间的孟鲁司特钠微球与其余物料混合均匀， 压片既得。 0036 光敏性考察： 取实施例1-4样品与孟鲁司特钠原料药， 进行光照试验， 光照试验的总照度不低于1.2 106Luxhr、 近紫外能量不低于200whr/m2， 结果见表1。 0037 表1 影响因素试验结果 说 明 书 6/7 页 8 CN 106309391 A 8 。 0038 结果表明， 将孟鲁司特钠与高分子材料、 遮光剂制成微球， 再压制口崩片， 能显著 改善孟鲁司特钠的光敏性， 能避免因储存或使用不当造成有关物质增长， 保证了患者的服 药安全性。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106309391 A 9 。