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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510405469.8 (22)申请日 2015.07.11 A61K 31/34(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (71)申请人 鲁南制药集团股份有限公司 地址 276005 山东省临沂市红旗路 209 号 (72)发明人 张贵民 姚景春 冯芹 吴园芳 王恩力 (54) 发明名称 连翘苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中 的用途 (57) 摘要 本发明涉及连翘苷元的一种医药用途， 具体 涉及连翘苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中 的用途， 属于医药领域。 现有的免疫抑制。
2、剂对自身 免疫性肝炎的治疗效果欠佳， 且其副作用较大， 基 于此， 本发明提供一种自身免疫性肝炎治疗药物， 其以连翘苷元为主要活性成分， 动物实验显示， 其 能够显著升高白细胞介素 2 和 - 干扰素水平， 并能显著降低白细胞介素 4 和白细胞介素 6 的水 平， 其用于自身免疫性肝炎的治疗时具有疗效确 切， 不良反应低的特点， 适合制备成临床自身免疫 性肝炎治疗药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 CN 106309422 A 2017.01.11 CN 106309422 A 1/1 页 2 1.连翘苷元在制。
3、备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途。 2.如权利要求 1 所述的用途， 其特征在于， 连翘苷元能够纠正自身免疫性肝炎患者的 免疫细胞因子紊乱。 3.如权利要求 2 所述的用途， 其特征在于， 连翘苷元能够显著升高自身免疫性肝炎患 者的白细胞介素 2 和 - 干扰素水平， 并能显著降低自身免疫性肝炎患者的白细胞介素 4 和白细胞介素 4 的水平。 4.如权利要求 1 所述的用途， 其特征在于， 连翘苷元能够降低自身免疫性肝炎患者的 转氨酶的含量和肝脏指数。 5.如权利要求 1-4 任一所述的用途， 其特征在于， 连翘苷元为口服制剂或注射制剂。 6.如权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述连。
4、翘苷元的口服制剂为片剂、 胶囊剂或 微乳。 7.如权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述的连翘苷元的注射制剂由连翘苷元和 药用辅料组成， 所述的药物辅料为乙醇、 丙二醇、 PEG400、 PEG600 和吐温 80 中的一种或多 种。 8.如权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述连翘苷元的口服制剂或注射制剂的每 一制剂单位中连翘苷元的含量为 0.1-200mg。 9.如权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述连翘苷元的注射制剂的每一制剂单位 中连翘苷元的含量为 5mg、 10mg 或 20mg。 10.如权利要求 5 所述的用途， 其特征在于， 所述连翘苷元的注射制剂可适。
5、用于皮下注 射。 权 利 要 求 书 CN 106309422 A 2 1/9 页 3 连翘苷元在制备治疗自身免疫性肝炎药物中的用途 技术领域 0001 本发明涉及连翘苷元的一种医药用途， 具体涉及连翘苷元在制备治疗自身免疫性 肝炎药物中的用途， 属于医药领域。 背景技术 0002 自身免疫性肝炎是一种特异或非特异性自身抗原表达所引起的肝组织损伤， 是一 种病因不明的肝脏慢性炎症性疾病。 本病的临床特点是肝功能损害、 血浆免疫球蛋白增高、 血循环中存在多种自身抗体等， 但自身免疫性肝炎与其它肝脏病如原发性胆汁性肝硬化 (PBC)、 原发性硬化性胆管炎 (PSC) 等自身免疫性肝病在临床表现、 。
6、生化、 免疫及组织学变 化等方面常常有交叉重叠， 使得自身免疫性肝炎的临床诊断和治疗相当困难。1992 年召开 的国际自身免疫性肝炎会议， 制定了有关 AIH 的诊断标准 ： 高丙种球蛋白血症 ； 特异性 自身抗体 ； 女性易患 ； 免疫抑制剂治疗有效 ； 相关的背景是 HLA-DR3 或 DR4 ； 除外 嗜肝病毒感染引起的肝脏疾病。 0003 现代医学一般常把免疫抑制剂作为 AIH 的首选治疗药物， 临床运用后能使 AIH 缓 解， 症状改善， 肝功能恢复， 并减轻肝脏组织学损害， 延缓病情进展至肝硬化， 预防严重肝病 并发症的发生， 最终降低病死率。其中泼尼松 ( 龙 ) 单一治疗或加用。
7、硫唑嘌呤联合治疗已 被广泛采用， 并已公认为是 AIH 的标准治疗 3。但免疫抑制剂有较多的副作用， 长期应用 尤为明显， 所以， 在治疗过程中应注意定期复查， 预防并发症， 以保证治疗的顺利进行。 中医 药在调节免疫、 降酶、 退黄、 防治肝纤维化方面有良好的作用， 具有多层次、 多靶点、 多途径 的整体调控和综合疗效优势。在临床实践中对激素治疗无效或不能耐受激素治疗的 AIH 患 者采用中医药治疗， 取得了较好的疗效。 0004 连翘为我国传统中草药， 其味苦， 性凉主治胆汁扩散引起的目、 身发黄， 协日热宿 于五脏， 肠刺痛， 血协日性腹泻等症， 现代植物化学研究显示， 其果实中含木脂体。
8、类化合物 ： 连翘苷 (forsythin， phillyriy)， 连翘苷元 (Phillygenin)， 右旋松脂酚 (pipores-inol) ； 黄酮类化合物 ： 芸香苷 (rutin) ； 苯乙烷类衍生物 ： 连翘酯苷 (forsythoside)A、 C、 D、 E， 毛 柳苷 (salidroside) ； 乙基环己醇类衍生物 ： 梾木苷 (cornoside)， 连翘环己醇 (rengyol)， 异连翘环己醇 (sorengyol)， 连翘环已醇氧化物 (renyoxide)， 连翘环己醇酮 (rengydone)， 连翘环 己醇苷 (rengyoside)A、 B、 C ；。
9、 三萜类化合物 ： 白桦脂酸 (betulinic acid)， 齐墩果 酸 (oleanolicacid)， 熊果酸 (ursolic acid)。药理学研究显示， 其具有多种药理活性， 其 水煎剂具有显著的抗肝损伤， 抗炎解热作用， 镇吐以及抗病原微生物作用， 连翘苷及连翘苷 元静脉注射后还具有明显的降压作用。 0005 发表于 2014 年 6 月的 连翘酯苷 A 抗 LPS 介导大鼠类风湿性关节炎机制研究 一 文中公开了连翘酯苷 A 可降低 LPS 刺激类风湿性关节炎组大鼠关节炎指数、 抑制炎症因子 IL-1 和 IL-17 蛋白翻译， 影响抗氧化酶及自由基含量， 最终发挥抗炎功效。发。
10、表于 2015 年 2 月的 连翘苷元对大鼠免疫性肝纤维化的影响 证实了连翘苷元能够显著降低肝纤维 化大鼠血清 HA、 LN、 -C 和 PC 的量， 减少肝脏质量和肝脏系数， 降低肝脏 Hyp 水平， 减轻 说 明 书 CN 106309422 A 3 2/9 页 4 肝纤维化程度。专利申请 201410210996 公开了连翘苷元用于制备预防或治疗肝损伤或肝 衰竭药物的用途， 动物试验显示 , 其对于对乙酰氨基酚导致的肝损伤， 对于抗肿瘤药物顺 铂导致的肝损伤， 四氯化碳导致的急慢性肝损伤， D- 氨基半乳糖导致的肝损伤， 以及 D- 氨 基半乳糖和脂多糖导致的肝衰竭均具有很好的治疗效果。。
11、以上文献表明， 连翘苷元在抗炎 和修复肝脏损伤等方面具有一定的效果， 但由于自身免疫性肝炎和常规肝病相比， 其发病 多起因与免疫分子的紊乱， 药物治疗多与与免疫抑制相关。 发明内容 0006 现有技术中虽然连翘苷元或连翘可以用于肝损伤或抗炎的治疗， 但自身免疫性肝 炎不同于常规肝病， 其主要与免疫系统紊乱相关， 目前尚缺乏安全有效的治疗手段， 现有的 免疫抑制剂虽然具有一定的治疗效果， 但其副作用较大， 严重影响着疾病的治疗效果和患 者的用药依从率。 基于此， 本发明旨在提供一种自身免疫性肝炎治疗药物， 其以连翘苷元为 主要活性成分， 其用于自身免疫性肝炎的治疗时具有疗效确切， 不良反应低的特。
12、点， 动物实 验显示， 其能够显著升高白细胞介素 2 和 - 干扰素水平， 并能显著降低白细胞介素 4 和白 细胞介素 6 的水平， 适合制备成临床自身免疫性肝炎治疗药物。 0007 本发明涉及连翘苷元的一种新的医药用途， 即连翘苷元在制备治疗自身免疫性肝 炎药物中的用途。连翘苷元 Phillygenin， 其分子式为 ： C21H24O6， 其结构式为 ： 0008 0009 作为本发明的一种实施方式， 连翘苷元能够纠正自身免疫性肝炎患者的免疫细胞 因子紊乱， 具体地， 其能够显著升高自身免疫性肝炎患者的白细胞介素 2 和 - 干扰素水 平， 并能显著降低自身免疫性肝炎患者的白细胞介素 4 。
13、和白细胞介素 6 的水平。本发明药 效实施例 9 证明连翘苷元可以调节自身免疫性肝炎大鼠的细胞因子之间的紊乱， 具体表现 为能够显著升高白细胞介素 2 和 - 干扰素水平， 并能显著降低白细胞介素 4 和白细胞介 素 6 的水平， 从而从根源上治疗自身免疫性肝炎。 0010 作为本发明的另一种实施方式， 连翘苷元能够降低自身免疫性肝炎患者的转氨酶 的含量和肝脏指数。本发明药效实施例 10 证明连翘苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的 转氨酶的含量和肝脏指数， 从而对起到显著的治疗和预防效果， 其药物治疗疗效显著优于 现有治疗药物泼尼松。 0011 由此可以看出， 连翘苷元不仅可以针对自身免疫性肝炎。
14、的发病原因进行纠正， 更 能显著降低患者的转氨酶的含量和肝脏指数， 从而对自身免疫性肝炎起到标本兼治的效 果。 说 明 书 CN 106309422 A 4 3/9 页 5 0012 本发明还提供适用于上述用途的包含连翘苷元的药物制剂， 所述包含连翘苷元的 药物制剂为其口服制剂或注射制剂， 其中所述的口服制剂为其片剂、 胶囊剂、 或微乳， 所述 的注射制剂为其注射液， 其由连翘苷元和药用辅料组成， 所述的药物辅料可以为乙醇、 丙二 醇、 PEG400、 PEG600、 吐温 80 中的一种或多种。 0013 本发明所述的连翘苷元的药物制剂中每一制剂单位中含有连翘苷元的含量为 0.1mg-200。
15、mg， 所述连翘苷元的注射制剂优选为每一制剂单位含有连翘苷元 5mg、 10mg、 20mg 三个规格的注射剂。本发明所述的注射剂的给药方式优选为皮下注射给药， 注射部位可以 为人体或动物体的任意皮肤部位， 优选为上臂、 腹部、 或腿部的皮肤下面。 0014 本发明所述的连翘苷元的药物用途及其制剂， 与现有技术相比具有如下技术优 势 ： 0015 1) 本发明所述的连翘苷元用于自身免疫性肝炎治疗时疗效确切， 不仅可以降低肝 脏转氨酶含量和肝脏指数， 更能调节淋巴细胞细胞因子之间的失衡， 降低对肝组织的损伤， 起到标本兼治的效果。本发明药效实施例 9 证明连翘苷元可以调节自身免疫性肝炎大鼠的 细。
16、 胞因子之间的紊乱， 具体表现为能够显著升高白细胞介素 2 和 - 干扰素水平， 并能显 著降低白细胞介素 4 和白细胞介素 6 的水平， 从而从根源上治疗自身免疫性肝炎。本发明 药效实施例 10 证明连翘苷元可以降低自身免疫性肝炎大鼠的转氨酶的含量和肝脏指数， 从而对起到显著的治疗和预防效果， 其药物治疗疗效显著优于现有治疗药物泼尼松。 0016 2) 连翘苷元为从传统中药连翘中提取的天然药物单体， 不仅疗效确切， 而且毒副 作用很低， 可以显著提高患者的用药依从性和提高药物的治疗效果。 0017 3) 连翘苷元用于预防或治疗自身免疫性肝炎时价格低廉， 质量控制简单方便， 与 现有的生物制剂。
17、相比成本低， 可大幅度降低自身免疫性肝炎患者的治疗费用。 具体实施方式 0018 以下通过具体实施例进一步说明本发明的发明内容， 但应该理解， 本发明实施例 并不以任何方式限制本发明。 凡在本发明基础上作出的等同替代均落入本发明请求专利保 护的范围。 0019 实施例 1 连翘苷元注射液 0020 0021 制备工艺 ： 将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀， 加入连翘苷元， 搅拌溶解， 加入处 方量的 0.9氯化钠溶液， 搅拌均匀， 加入 0.5针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。 0022 实施例 2 连翘苷元注射液 0023 说 明 书 CN 106309422 A 5 4/9 页 6 0024 制。
18、备工艺 ： 将处方量的 PEG-400 与乙醇混合， 加入连翘苷元， 搅拌溶解后加入 0.9氯化钠溶液至 10000ml， 搅拌均匀， 加入 0.5针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。 0025 实施例 3 连翘苷元注射液 0026 0027 制备工艺 ： 将处方量的乙醇和吐温 -80 混合均匀， 加入连翘苷元， 搅拌溶解， 加入 注射用水至 10000ml， 搅拌均匀， 加入 0.5针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。 0028 实施例 4 连翘苷元注射液 0029 0030 制备工艺 ： 取处方量的乙醇加入连翘苷元， 搅拌溶解， 加入注射用水至 10000ml， 搅拌均匀， 加入 0.5针用活性炭搅拌。
19、脱炭后分装即得。 0031 实施例 5 连翘苷元片剂 0032 0033 制备工艺 ： 将主药及各辅料成分烘干、 粉碎过筛预处理， 将主药与糖分、 乳糖、 羧甲 基纤维素钠混匀， 以纯水作为粘合剂将混匀的物料制备软材， 过20目筛制粒并于60度下干 燥制备干颗粒， 将硬脂酸镁加入到上述干颗粒总混， 压片即得。 说 明 书 CN 106309422 A 6 5/9 页 7 0034 实施例 6 连翘苷元胶囊剂 0035 0036 制备工艺 ： 按胶囊剂常规制备工艺制备而成。 0037 实施例 7 连翘苷元微乳制剂 0038 0039 制备工艺 ： 称取处方量薄荷油、 辛酸油酸乙酯、 1， 2- 。
20、丙二醇、 聚乙二醇 3350， 混合 后搅拌均匀， 然后加入连翘苷元溶解， 也可以超声波处理以加速溶解， 得澄清浓缩液， 即为 连翘苷元微乳浓缩物。 0040 实施例 8 连翘苷元微乳制剂 0041 0042 制备工艺 ： 称取处方量薄荷油、 聚氧乙烯 -23- 月桂基醚、 1， 2- 丙二醇， 混合后搅拌 均匀， 然后加入连翘苷元溶解， 也可以超声波处理以加速溶解， 得澄清浓缩液， 即为连翘苷 元微乳浓缩物。 0043 实施例 9 连翘苷元对自身免疫性肝炎大鼠的治疗作用 0044 自身免疫性肝炎大鼠模型发生了显著的免疫平衡失调， 表现为 CD4+ 细胞百分比 增高， Th2 细胞因子水平升高。
21、， Thl 细胞因子水平降低及肝细胞特异性脂蛋白抗体水平升 高， 导致自身免疫性肝炎的产生。其中 CD4+ 细胞在肝组织内浸润， 释放损伤可导致肝损伤， Thl 和 Th2 细胞活性及其细胞因子平衡失调是导致自身免疫性组织损伤的主要原因之一， IL-6 促进炎症反应时急性期蛋白释放也是导致肝组织损伤的原因。 0045 1. 自身免疫性肝炎大鼠模型的制备 ： 说 明 书 CN 106309422 A 7 6/9 页 8 0046 Wistar 大鼠， 雄性， 3 月龄。采用弗氏完全佐剂加肝细胞特异性脂蛋白 2mg/ 只， 于 颈部、 腋窝、 腹股沟皮下及腹腔和肌肉多点注射， 每点0.2mL， 1。
22、0d/次， 连续注射2次后， 改为 肝细胞特异性脂蛋白1mg(不加弗氏完全佐剂)上述部位多点注射， 1次/周， 注射3次后改 为 1 次 / 月， 再注射 3 次， 并于最后 1 次免疫后第 3 天， 以肝细胞特异性脂蛋白 2mg 静脉注 射加强 1 次。于加强后第 3 天， 随机制取 3 只作肝组织病理学检查， 结果表明 ： 经 肝细胞特 异性脂蛋白免疫的动物肝细胞变性坏死较明显， 中度碎片状坏死， 出现桥接坏死， 小叶内有 纤维间隔形成， 提示自身免疫性肝炎模型制作成功。 0047 2、 给药与分组 0048 将造模成功的自身免疫性肝炎大鼠随机分成以下 6 组， 每组 10 只。各给药组给。
23、药 情况如下所示 ： 0049 正常对照组 ： 皮下注射等体积的溶剂 ； 0050 模型组 ： 皮下注射等体积的溶剂 ； 0051 泼尼松组 ： 灌胃给予 5mg/kg 的泼尼松 ； 0052 连翘苷元低剂量组 ： 皮下注射本发明实施例 1 制备的药物 0.5mg/kg ； 0053 连翘苷元中剂量组 ： 皮下注射本发明实施例 1 制备的药物 1mg/kg ； 0054 连翘苷元高剂量组 ： 皮下注射本发明实施例 1 制备的药物 4mg/kg。 0055 所有给药组每天给药 1 次， 连续给药 3 周， 于给药结束时取血备用， 测定大鼠外周 血淋巴细胞培养上清中各细胞因子的含量。 0056 3。
24、、 主要指标测定 0057 淋巴细胞培养及增殖 ： 将动物用硫喷妥钠麻醉， 常规消毒， 剥离胸腹部皮肤， 打开 胸腔和腹腔， 心脏取血， 离心10min， 分离血浆-60保存备测。 收集细胞， 3倍体积的培养基 悬浮血细胞， 将细胞悬液缓慢加在淋巴细胞分离液上层， 500g 离心 20min， 吸取淋巴细胞， Hank S 液洗涤 3 次， 沉淀用培养液悬浮， 计数， 用含体积分数为 0.15 小牛血清和 10大鼠 自身血浆的培养基调整细胞至 11010L-1， 接种于 24 孔培养板， 37、 体积分数为 0.05 的 CO2， 原代培养 4h， 离心， 弃上清液， 沉淀用培养基悬浮， 计数。
25、， 调整细胞至 1109L-1， 接种于 24 孔培养板。 0058 细胞因子的检测方法及步骤 ： 采用 E LISA 法， 全自动酶免仪进行定量检测。首先 在使用前将试剂从冰箱取出， 室温平衡 30min。将试剂摇匀， 加 100L 倍稀释的标准品， 样 本或标准的稀释液于微孔， 分别作为标准对照、 样本检测或空白对照。每孔加入 50L 稀释 的生物素标记检测抗体， 室温 3h， 倾去所有孔中反应液， 洗板 33min。每孔加入辣根过氧 化物酶 (HRP) 标记的亲合素， 室温静置 30min， 每孔加入四甲基联苯胺 (TMB) 溶液 100L， 避光 10 15min， 显色。每孔加入 1。
26、00L 1.8mol/L 的硫酸终止反应， 在 450nm 波长处检测 吸光度。 0059 4、 数据统计及结果分析 0060 统计学分析采用 SPSS 13.0 统计分析软件处理数据， 结果以 xs 表示， 组间差异 的比较 采用 t 检验。 0061 表 1 连翘苷元对自身免疫性肝炎大鼠模型外周淋巴细胞因子水平的影响 0062 说 明 书 CN 106309422 A 8 7/9 页 9 组别 n 白细胞介素 2 白细胞介素 4 白细胞介素 6 - 干扰素 正常对照组 12 75.147.49 58.976.64 259.4624.18 364.1531.73 模型组 12 43.155.。
27、16*86.497.95*435.1637.84*227.4820.64* 泼尼松组 12 47.166.42 82.296.35 421.4130.17 245.1725.42& 连翘苷元高组 12 68.255.48=.316.24Ļ.2731.25ś.6227.45&# 连翘苷元中组 12 58.165.06D.186.89Ŷ.1937.18ė.4925.39&# 连翘苷元低组 12 52.315.12&74.277.16&405.8635.19&246.5326.67& 0063 与正常对照组相比， *P 0.01 ； 与模型组相比，&P 0。
28、.05，&P 0.01 0064 与泼尼松组相比， #P 0.05，#P 0.01。 0065 由表 1 可以看出， 模型组与正常组相比白细胞介素 2 和 - 干扰素水平显著降 低， 白细胞介素 4 和白细胞介素 6 水平显著升高。与模型组相比， 泼尼松组可以改善白细 胞介素水平和 - 干扰素水平， 改变细胞因子之间的比例， 但改变幅度不大， 与模型组相比 说 明 书 CN 106309422 A 9 8/9 页 10 无统计学差异。与模型组相比， 连翘苷元各剂量组可以显著改善白细胞介素水平和 - 干 扰素水平之间的比例失衡， 具体表现在其可以显著升高白细胞介素 2 和 - 干扰素水平 (P 。
29、0.05)， 显著降低白细胞介素 4 和白细胞介素 6 的水平 (P 0.05)。连翘苷元在改善白 细胞介素水平和 - 干扰素水平之间的比例失衡方面呈现剂量依赖性， 其中连翘苷元高组 的各细胞因子水平与模型组相比具有极显著性差异 (P 0.01)。 0066 实施例 10 连翘苷元对自身免疫性肝炎大鼠肝功能和肝脏指数的影响 0067 1 自身免疫性肝炎模型的制备 0068 Wistar 大鼠， 雄性， 3 月龄。采用弗氏完全佐剂加肝细胞特异性脂蛋白 2mg/ 只， 于 颈部、 腋窝、 腹股沟皮下及腹腔和肌肉多点注射， 每点0.2mL， 10d/次， 连续注射2次后， 改为 肝细胞特异性脂蛋白1。
30、mg(不加弗氏完全佐剂)上述部位多点注射， 1次/周， 注射3次后改 为 1 次 / 月， 再注射 3 次， 并于最后 1 次免疫后第 3 天， 以肝细胞特异性脂蛋白 2mg 静脉注 射加强 1 次。于加强后第 3 天， 随机制取 3 只作肝组织病理学检查， 结果表明 ： 经肝细胞特 异性脂蛋白免疫的动物肝细胞变性坏死较明显， 中度碎片状坏死， 出现桥接坏死， 小叶内有 纤维间隔形成， 提示自身免疫性肝炎模型制作成功。 0069 2 分组与给药 0070 模型大鼠适应性饲养 1 周后， 随机分成正常组、 模型组以及给药组， 具体分组情况 见下表， 每组 10 只。每天下午 14 ： 30 时灌。
31、胃药物， 剂量如下 ： 0071 正常对照组 ： 同体积的羧甲基纤维素钠 ； 0072 模型对照组 ： 同体积的羧甲基纤维素钠 ； 0073 泼尼松组 ： 灌胃给予 5mg/kg/d 泼尼松 ； 0074 连翘苷元低剂量组 ： 灌胃给予按实施例 6 制备连翘苷元片剂 0.1mg/kg/d ； 0075 连翘苷元中剂量组 ： 灌胃给予按实施例 6 制备连翘苷元片剂 1mg/kg/d ； 0076 连翘苷元高剂量组 ： 灌胃给予按实施例 6 制备连翘苷元片剂 10mg/kg/d。 0077 3 检测指标 0078 按上述给药方式连续给药 14 天， 末次给药后， 戊巴比妥钠麻醉大鼠， 解剖， 腹主。
32、静 脉取血测定生化指标， 取肝脏进行称重。 0079 3.1. 肝功能 0080 试验结果表明 ( 详见表 2)， 模型组大鼠血清 ALT、 AST 含量与正常组相比大幅度升 高， 各给药组的大鼠血清 ALT、 AST 含量与模型组相比明显下降， 尤其是， 连翘苷元各剂量组 与模型组相比具有极显著性差异， 与泼尼松组相比有显著性差异， 这说明连翘苷元在对大 鼠自身免疫性肝炎的预防或治疗上优于泼尼松组。 0081 表 2 连翘苷元对大鼠模型肝功能的影响 0082 组别 ALT(U/L) AST(U/L) 正常对照组 31.635.92 58.388.54 模型对照组 275.1070.46 43。
33、7.2479.21 泼尼松组 196.2639.02*332.5453.54* 连翘苷元低剂量组 78.3316.25*#94.569.25*# 连翘苷元中剂量组 61.4013.43*#81.207.15*# 连翘苷元高剂量组 57.1415.28*#76.275.19*# 0083 与模型组比较， *P 0.05 ； 与模型组比较，*P 0.01 ； 说 明 书 CN 106309422 A 10 9/9 页 11 0084 与泼尼松组比较， #P 0.05 ； 与泼尼松组比较，#P 0.01 0085 3.2. 肝指数 0086 试验结果表明 ( 详见表 3)， 模型组大鼠肝指数与正常组。
34、相比有极显著性差异， 各 给药组的大鼠的肝指数与模型组相比有极显著性差异， 尤其是， 连翘苷元各剂量组与泼尼 松组 相比有显著性差异或极显著性差异， 这说明连翘苷元在对大鼠自身免疫性肝炎模型 治疗重在降低肝脏指数显著优于现有治疗药物泼尼松。 0087 表 3 连翘苷元对大鼠脏器指数的影响 0088 组别 体重 (g) 肝湿重 (g) 肝指数 ( ) 正常组 42124 10.940.17 2.600.32 模型组 48038 22.140.34 4.620.68￥ 泼尼松组 45942 18.560.25 4.040.42￥ 连翘苷元低剂量组 46439 15.170.17 3.270.38￥*# 连翘苷元中剂量组 44531 13.260.21 2.980.24*# 连翘苷元高剂量组 45946 12.970.19 2.830.30*# 0089 与正常组比较，￥P 0.05 ； 与正常组比较，￥P 0.01 ； 0090 与模型组比较， *P 0.05 ； 与模型组比较，*P 0.01 ； 0091 与泼尼松组比较， #P 0.05 ； 与泼尼松组比较，#P 0.01。 说 明 书 CN 106309422 A 11 。