一种复合人工泪液及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510239449.8 (22)申请日 2015.05.12 A61K 31/728(2006.01) A61P 27/04(2006.01) A61K 31/722(2006.01) (71)申请人 上海昊海生物科技股份有限公司 地址 201613 上海市松江区上海市松江工业 区洞泾路 5 号 (72)发明人 周晓惠 陈晚华 周庆玮 夏洁敏 朱澄 任彩霞 吴剑英 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 陈静 (54) 发明名称 一种复合人工泪液及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种复合人工泪液。

2、及其制备方 法。揭示了一种将玻璃酸钠与壳聚糖复合物作为 主要有效成分的人工泪液， 其制备方法简单， 保湿 性好， 不含化学防腐剂， 对多种细菌和真菌具有抑 制作用， 作用时间长， 对眼睛有较好的修复、 保护 作用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 CN 106265720 A 2017.01.04 CN 106265720 A 1/1 页 2 1.一种复方人工泪液， 其特征在于， 成分包含 ： 水溶性壳聚糖复合物和玻璃酸钠 ； 所述 的玻璃酸钠是分子量范围 50-150 万 Da 玻璃酸钠。 2.如权利要求 1 所。

3、述的复方人工泪液， 其特征在于， 包含 ： 壳聚糖复合物 ： 0.1-1g/L ； 优选值为 0.2-0.8g/L ； 和 玻璃酸钠 ： 0.2-2g/L ； 优选值为 0.4-1.5g/L。 3.如权利要求 1 或 2 所述的复方人工泪液， 其特征在于， 还包括 ： 增溶剂、 pH 调节剂和 渗透压调节剂， 以及注射用水。 4.如权利要求 3 所述的复方人工泪液， 其特征在于所述的增溶剂可以为丙二醇、 丙三 醇， 较佳地为丙二醇， 含量为 0.5-10g/L， 较佳的为 1-5g/L。 5.如权利要求 3 所述的复方人工泪液， 其特征在于， 所述的 pH 调节剂是磷酸二氢钠和 磷酸氢二钠， 。

4、使得复方人工泪液的 pH 值为 6.0-7.5 ； 较佳地， 所述的复方人工泪液含有 ： 磷酸二氢钠 ： 1-2g/L ； 较佳地为 1.2-1.8g/L ； 和磷 酸氢二钠 ： 1-5g/L ； 较佳地为 1.2-2g/L。 6.如权利要求 3 所述的复方人工泪液， 其特征在于， 所述的渗透压调节剂是氯化钠和 氯化钾， 使得复方人工泪液的渗透压为 30020mOsmol/Kg ； 较佳地为 30010mOsmol/Kg ； 较佳地， 所述的复方人工泪液含有 ： 氯化钠 ： 5-15g/L ； 较佳地为 6-10g/L ； 和氯化钾 ： 0.08-2g/L ； 较佳地为 0.1-1g/L。 7。

5、.权利要求 1-5 任一所述的复方人工泪液的用途， 用于制备保护眼睛、 缓解眼睛不适 或治疗干眼症的滴眼制剂。 8.一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼液瓶， 其特征在于， 包括 ： 瓶子， 该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜 ； 和 装于瓶子中的权利要求 1-7 任一所述的复方人工泪液。 9.一种制备复方人工泪液的方法， 其特征在于， 所述方法包括 ： 将壳聚糖复合物和玻 璃酸钠溶解于包含有增溶剂、 pH 调节剂和渗透压调节剂的注射用水中， 制成无菌溶液。 10.如权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 所述无菌溶液中， 各组分终浓度如下 ： 壳聚糖复合物 ： 0.1-1g/L ； 较。

6、佳地为 0.2-0.8g/L ； 玻璃酸钠 ： 0.2-2g/L ； 较佳地为 0.4-1.5g/L ； 磷酸二氢钠 ： 1-2g/L ； 较佳地为 1.2-1.8g/L ； 磷酸氢二钠 ： 1-5g/L ； 较佳地为 1.2-2g/L ； 丙二醇 ： 0.5-10g/L ； 较佳地为 1-5g/L ； 氯化钠 ： 5-15g/L ； 较佳地为 6-10g/L ； 氯化钾 ： 0.08-2g/L ； 较佳地为 0.1-1g/L。 11.如权利要求 8 所述的方法， 其特征在于， 壳聚糖复合物的制备方法包括 ： 用硫氰酸铵溶于 02溶解于无水乙腈中， 按摩尔比 1 ： 0.6-1.2 滴加苯甲酰。

7、基氯， 保 持 05搅拌 1-3 小时， 得到淡黄白色溶液， 过滤， 滤液中加入几丁糖搅拌 244 小时， 过 滤， 用乙腈、 二乙基醚洗涤， 在 605真空干燥， 获得壳聚糖复合物。 在另一优选例中， 先将所述的 pH 调节剂、 渗透压调节剂和增溶剂溶于注射用水， 混合 均匀， 经 0.22um 滤膜过滤除菌， 获得滤液 ； 将玻璃酸钠菌获得无菌溶液。 权 利 要 求 书 CN 106265720 A 2 1/7 页 3 一种复合人工泪液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药学领域， 更具体地， 本发明涉及一种复合人工泪液及其制备方法。 背景技术 0002 干眼症分为水液性泪液不足性。

8、干眼症和泪液蒸发过强性干眼， 前者治疗以补充人 工泪液为主。 人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的替代品， 能够补充眼睛水分、 湿润眼 表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表面， 形成一种人工保护膜， 从而保护眼睛和改善 干眼症患者症状， 可有效缓解和治疗干眼症， 是目前人工泪液市场的主流。 0003 目前市场上常见的人工泪液有玻璃酸钠滴眼液、 聚乙二醇滴眼液、 羟糖苷滴眼液， 其他还包括以聚乙烯吡咯烷酮、 维生素 A、 甲基纤维素类为主要原料制成的人工泪液。其中 用玻璃酸钠制备的滴眼液具有较高的粘弹性和保湿性， 效果最佳， 但玻璃酸钠无抑菌效果， 还必须添加防腐剂， 其他物质制的泪液生物相容性。

9、差， 对眼膜有损害。 0004 因此， 本领域迫切需要改进人工泪液的制备技术， 开发更为有效、 副作用低的配 方， 满足患者所需。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种复合人工泪液及其制备方法。 0006 在本发明的第一方面， 提供一种复方人工泪液， 其成分包含 ： 水溶性壳聚糖复合物 和玻璃酸钠 ； 所述的玻璃酸钠是分子量范围 50-150 万 Da 玻璃酸钠。 0007 在一个优选例中， 所述的复方人工泪液包含 ： 0008 壳聚糖复合物 ： 0.1-1g/L ； 优选值为 0.2-0.8g/L ； 和 0009 玻璃酸钠 ： 0.2-2g/L ； 优选值为 0.4-1.5g/L。。

10、 0010 在另一优选例中， 所述的玻璃酸钠是天然提取的， 例如提取自动物体 ； 或是基因重 组技术制备的， 例如利用微生物发酵制备。 0011 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液还包括 ： 增溶剂、 pH 调节剂和渗透压调节 剂， 以及注射用水。 0012 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液中， 所述的增溶剂可以为丙二醇、 丙三醇， 较佳地为丙二醇， 含量为 0.5-10g/L， 较佳的为 1-5g/L。 0013 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液中， 所述的 pH 调节剂是磷酸二氢钠和磷酸 氢二钠， 使得复方人工泪液的 pH 值为 6.0-7.5( 较佳地为 6.3-7.1， 更佳。

11、地为 6.5-7.0) ； 较 佳地， 所述的复方人工泪液含有 ： 磷酸二氢钠 ： 1-2g/L ； 较佳地为 1.2-1.8g/L ； 和磷酸氢二 钠 ： 1-5g/L ； 较佳地为 1.2-2g/L。 0014 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液中， 所述的渗透压调节剂是氯化钠和氯化 钾， 使得复方人工泪液的渗透压为 30020mOsmol/Kg ； 较佳地为 30010mOsmol/Kg ； 较佳 地， 所述的复方人工泪液含有 ： 氯化钠 ： 5-15g/L ； 较佳地为 6-10g/L ； 和氯化钾 ： 0.08-2g/ L ； 较佳地为 0.1-1g/L。 说 明 书 CN 106。

12、265720 A 3 2/7 页 4 0015 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液中各组分是无菌的。 0016 在另一优选例中， 所述的复方人工泪液中不含有防腐剂。 0017 在本发明的另一方面， 提供所述的复方人工泪液的用途， 用于制备保护眼睛、 缓解 眼睛不适或治疗干眼症的滴眼制剂。 0018 在本发明的另一方面， 提供一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴 眼液瓶， 其包括 ： 瓶子， 该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜 ( 如 0.22um 滤膜 ) ； 和装于瓶子中的 所述的复方人工泪液。 0019 在本发明的另一方面， 提供一种制备复方人工泪液的方法， 所述方法包括 ： 将壳聚 。

13、糖复合物和玻璃酸钠溶解于包含有增溶剂、 pH 调节剂和渗透压调节剂的注射用水中， 制成 无菌溶液。 0020 在一个优选例中， 所述无菌溶液中， 各组分终浓度如下 ： 0021 壳聚糖复合物 ： 0.1-1g/L ； 较佳地为 0.2-0.8g/L ； 0022 玻璃酸钠 ： 0.2-2g/L ； 较佳地为 0.4-1.5g/L ； 0023 磷酸二氢钠 ： 1-2g/L ； 较佳地为 1.2-1.8g/L ； 0024 磷酸氢二钠 ： 1-5g/L ； 较佳地为 1.2-2g/L ； 0025 丙二醇 ： 0.5-10g/L ； 较佳地为 1-5g/L ； 0026 氯化钠 ： 5-15g/。

14、L ； 较佳地为 6-10g/L ； 0027 氯化钾 ： 0.08-2g/L ； 较佳地为 0.1-1g/L。 0028 在另一优选例中， 所述的壳聚糖复合物的制备方法包括 ： 用硫氰酸铵溶于 02 溶解于无水乙腈中， 按摩尔比 1 ： 0.6-1.2 滴加苯甲酰基氯， 保持 05搅拌 1-3 小时， 得到 淡黄白色溶液， 过滤， 滤液中加入几丁糖(脱乙酰度85)搅拌244小时， 过滤， 用乙腈、 二乙基醚洗涤， 在 605真空干燥， 获得壳聚糖复合物。 0029 在另一优选例中， 先将所述的 pH 调节剂、 渗透压调节剂和增溶剂溶于注射用水， 混合均匀， 经 0.22um 滤膜过滤除菌， 。

15、获得滤液 ； 将玻璃酸钠菌获得无菌溶液。 0030 本发明的其它方面由于本文的公开内容， 对本领域的技术人员而言是显而易见 的。 具体实施方式 0031 本发明人经过深入的研究， 首次揭示了一种将玻璃酸钠协同壳聚糖复合物作为主 要有效成分的人工泪液。本发明的人工泪液制备方法简单， 保湿性好， 不含化学防腐剂， 对 多种细菌和真菌具有抑制作用， 低浓度时有较高的黏度， 作用时间长， 对眼睛有较好的修 复、 保护作用。 0032 如本文所用， 所述的 “含有” ，“具有” 或 “包括” 包括了 “包含” 、“主要由构成” 、 “基本上由构成” 、 和 “由构成” ；“主要由构成” 、“基本上由构成。

16、” 和 “由 构成” 属于 “含有” 、“具有” 或 “包括” 的下位概念。 0033 如本文所用， 所述的 “有效量” 指的是 ： 所述玻璃酸钠和壳聚糖复合物的量可明显 缓解眼睛不适， 而不至于产生严重的副作用的量。 0034 如本文所用， 术语 “单元剂型” 是指为了施用方便， 将本发明的复方人工泪液制备 成单次施用或每日施用所需的剂型。术语 “多剂型” 或 “多剂量” 是指为了将本发明的复方 说 明 书 CN 106265720 A 4 3/7 页 5 人工泪液制备成多次施用或一个疗程施用或多个疗程施用 ( 如 1 周， 2 周， 1 月， 2 月， 6 月 等 ) 所需的剂型。 003。

17、5 基于本发明人的新发现， 本发明提供了一种复方人工泪液， 包含 ： 水溶性壳聚糖复 合物和玻璃酸钠 ； 其中， 所述的玻璃酸钠是分子量范围 50-150 万 Da 的玻璃酸钠。 0036 玻璃酸钠作为本发明的人工泪液的主要有效成分， 能促进角膜上皮细胞的修复， 对眼具有保湿和润滑作用 ； 其与泪液中的黏性糖蛋白一样， 可赋予泪液较高的黏度， 在眼内 停留时间延长， 同时又不影响眼睑的眨动。 0037 壳聚糖复合物作为本发明的人工泪液的主要有效成分， 具有良好的吸水性和成膜 性， 能促进血管内皮细胞生长， 补充、 修复眼表面黏蛋白的缺失， 抑制纤维细胞的生长。 壳聚 糖复合物作为眼内增稠剂与玻。

18、璃酸钠具有相似的效果， 两者联合运用可提高人工泪液的作 用效果。 0038 壳聚糖复合物还对细菌和真菌的生长均有抑制作用， 具有广谱的抑菌性。由于壳 聚糖复合物的抑菌性， 使得本发明的人工泪液无需再添加任何化学防腐剂， 长期保存也不 易染菌。 0039 本发明中， 所述的壳聚糖复合物可以是天然材料， 或是人工制备的。 0040 本发明中， 所述的玻璃酸钠可以是天然提取的， 例如提取自动物体 ； 或是基因重组 技术制备的， 例如可以利用微生物发酵制备。 0041 所述的壳聚糖复合物和玻璃酸钠作为活性成分， 被配制于药学或保健学上可接受 的载体中。药学或保健学上可接受的载体” 是用于将活性成分传送。

19、给动物或人的溶剂、 悬 浮剂或赋形剂。该术语指一些本身并不是必要的活性成分， 且施用后没有过分的毒性的 载体。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在 Remington s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.， N.J.1991) 中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。一 些药学或保健学上可接受的载体例如含有液体， 如水、 盐水、 pH 调节剂、 渗透压调节剂等。 0042 作为本发明的优选方式， 所述的壳聚糖复合物和玻璃酸钠配制于含有适当的 pH 调节剂和渗透压调节剂的溶液中。 0043 所述的 pH 调节剂可使得溶液的 pH 维持在 6.0-。

20、7.5 ； 较佳地为 6.3-7.1 ； 更佳地为 6.5-7.0。应理解， 任何适用于动物体或人体的 pH 调节剂， 只要其能够使得 pH 维持在上述 范围内， 均可被应用于本发明中。在最为优选的实施方式中， 所述的 pH 调节剂是磷酸二氢 钠和磷酸氢二钠。 0044 所述的渗透压调节剂可使得溶液的渗透压维持在 30010mOsmol/Kg ； 较佳地 3005mOsmol/Kg。应理解， 任何适用于动物体或人体的渗透压调节剂， 只要其能够使得渗 透压维持在上述范围内， 均可被应用于本发明中。 在最为优选的实施方式中， 所述的渗透压 调节剂是氯化钠和氯化钾。 0045 作为本发明的优选方式，。

21、 所述的壳聚糖复合物、 玻璃酸钠、 增溶剂、 pH 调节剂和渗 透压调节剂被配制于注射用水中。 0046 本发明还提供了制备所述的复方人工泪液的方法， 包括将有效量的壳聚糖复合 物和玻璃酸钠溶解于包含有增溶剂、 pH 调节剂和渗透压调节剂的注射用水中， 制成无菌溶 液。一般情况下， 可先将所述的 pH 调节剂、 渗透压调节剂、 增溶剂溶于蒸馏水， 混合均匀， 经 0.22um 滤膜过滤除菌， 获得滤液 ； 然后将玻璃酸钠和壳聚糖复合物与所述滤液混合均匀， 说 明 书 CN 106265720 A 5 4/7 页 6 经 0.22um 滤膜过滤除菌， 获得无菌溶液。 0047 所述的壳聚糖复合物。

22、可采用以下方法制备 ： 用硫氰酸铵溶于 02溶解于无水 乙腈中， 按摩尔比 1 ： 0.6-1.2 滴加苯甲酰基氯， 保持 05搅拌 1-3 小时， 得到淡黄白色溶 液， 过滤， 滤液中加入几丁糖(脱乙酰度85)搅拌244小时， 过滤， 用乙腈、 二乙基醚洗 涤， 在 605真空干燥， 获得壳聚糖复合物。 0048 本发明的复方人工泪液， 可用于缓解或治疗 ： 干燥综合症， 斯约二氏综合征， 干 眼综合征等内因性疾患 ； 手术后、 药物性、 外伤、 佩戴隐形眼镜等外因性疾患。 0049 本发明的复方人工泪液， 经动物实验表明， 对兔眼无刺激性， 对泪液缺乏型干眼 症， 有明显的缓解、 治疗作用。

23、。 0050 本发明的人工泪液， 常温下储存有较好的稳定性， 例如， 在 40， 相对湿度 (RH)20条件下他们是稳定的期限为1， 2， 3、 6个月或以上， 在40， RH20条件下放置6个 月以上， 玻璃酸钠 (HA) 的含量在 95.0至 105.0之间 ； 酸碱度、 渗透压保持不变， 黏度略 有下降， 仍符合药用要求。 0051 本发明还提供了一种用于保护眼睛或缓解眼睛不适或治疗干眼症的滴眼液瓶， 包 括 ： 瓶子， 该瓶子的瓶口有过滤除菌滤膜(如0.22um滤膜) ； 和装于瓶子中的本发明所述的 复方人工泪液。 0052 本发明的复方人工泪液可按照单位使用量(即每次或每天使用量)制。

24、成单元剂型 的形式。鉴于其保存时间长， 也可按照一个疗程或多疗程的使用量制成多剂型 ( 多剂量 ) 的形式 ； 例如， 可将其装于塑酯滴眼液瓶中， 瓶口有 0.22um 滤菌滤膜， 滤菌滤膜的使用可保 证药液使用过程中无菌。 0053 所述的滴眼液瓶通常还可被置于适当的药盒中。此外， 所述的药盒中通常还包括 有使用说明书， 以指导人们使用。 0054 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 0055 实施例 1、 人工泪液 1 0056 称取氯化钠 8g， 氯化钾 0.2g， 磷酸二氢钠 1.2g， 磷酸氢二钠 1.5g， 丙。

25、二醇 3.0g， 溶 于 1000ml 注射用水中， 完全溶解后用 0.15um 滤膜过滤除菌， 除菌后溶液待用 ； 称取壳聚糖 复合物 0.4g， 玻璃酸钠 0.5g， 置另一容器中， 加入上述缓冲溶液至 1000ml， 容器密封振荡摇 匀， 经 0.22um 滤膜过滤后分装， 后即得人工泪液制剂。 0057 壳聚糖复合物是用硫氰酸铵于 02溶解于乙腈中， 滴加等量 ( 摩尔比 ) 的苯甲 酰基氯， 保持 05搅拌 10.2 个小时， 得到淡黄白色溶液， 过滤， 滤液中加入几丁糖搅拌 244 小时， 过滤， 用乙腈、 二乙基醚洗涤， 在 605真空干燥即得纯品。 0058 实施例 2、 人工。

26、泪液 2 0059 称取氯化钠 8.1g， 氯化钾 0.1g， 磷酸二氢钠 1.5g， 磷酸氢二钠 1.7g， 丙二醇 2.0g， 溶于1000ml注射用水中， 完全溶解后用0.2um滤膜过滤除菌， 除菌后溶液待用 ； 称取壳聚糖 复合物0.2g， 玻璃酸钠1.0g， 加入上述缓冲溶液至1000ml， 容器密封振荡摇匀， 经0.22um滤 膜过滤后分装， 后即得人工泪液制剂。同样具有实施例 1 产品的功效。 0060 实施例 3、 人工泪液的长期稳定性 0061 1、 人工泪液 1 的长期稳定性 说 明 书 CN 106265720 A 6 5/7 页 7 0062 本实施例是对由实施例 1 。

27、制备的人工泪液 1 的长期稳定性进行说明。 0063 人工泪液制剂在影响因素稳定性条件下储存 (40， RH20 )， 检测加速条件下制 剂的性状， 有效成分的含量、 黏度、 酸碱度、 渗透压有无变化， 经六个月考察， 制剂黏度略有 下降， 其他指标无明显变化， 因此也可推测在室温下制剂 24 个月稳定。稳定性数据见表 1。 0064 表 1、 实施例 1 稳定性考察表 ( 渗透压单位 ： mOsmol/Kg) 0065 0066 2、 人工泪液 2 的长期稳定性 0067 本实施例是对由实施例 2 制备的人工泪液 2 的长期稳定性进行说明。 0068 人工泪液 2 制剂在影响因素稳定性条件下。

28、储存 (40， RH20 )， 检测加速条件下 制剂的性状， 有效成分的含量、 黏度、 酸碱度、 渗透压有无变化， 经六个月考察， 制剂黏度略 有下降， 因此提示在室温下制剂 24 个月稳定。稳定性数据见表 2。 0069 表 2、 实施例 2 稳定性考察表 0070 0071 0072 实施例 4、 兔眼刺激性实验 0073 目的 ： 考察人工泪液对兔眼的刺激性。 0074 样品 ： 按照本实施例 1 制备的人工泪液 1 样品。 说 明 书 CN 106265720 A 7 6/7 页 8 0075 动物 ： 健康家兔 5 只。 0076 操作 ： 左眼滴入本品2滴， 右眼滴入生理盐水2滴做。

29、对照， 滴眼后每30、 45、 60分钟 及 24 小时观察一次， 连续用药 2 周 ； 0077 评价指标 ： 观察家兔眼结膜有无结膜充血、 红肿、 流泪、 分泌物增多、 浑浊等现象， 出现上述现象记录为一次 ； 0078 结果如表 3。 0079 表 3、 兔眼刺激性实验记录表 0080 家兔编号人工泪液组对照组 100 202 310 401 510 累计2(2)2(3) 0081 结论 ： 双眼无明显差异， 说明由实施例 1 制备的人工泪液 1 对眼睛无刺激作用。 0082 实施例 5、 人工泪液缓解干眼症的药效实验 0083 目的 ： 考察制剂对泪液缺乏型干眼症有无缓解作用。 008。

30、4 样品 ： 按照本实施例 1 制备的人工泪液样品。 0085 动物 ： 新西兰兔。 0086 操作 ： 通过泪腺摘除手术制作新西兰兔泪液缺乏型干眼症模型， 经 BUT 试验鉴定 模型成功建立。随后将新西兰兔分成样品组 5 只和阴性、 阳性对照组各 4 只， 阴性对照为生 理盐水， 阳性对照为爱丽 0.1玻璃酸钠滴眼液， 3 组新西兰兔每天滴药 3 次， 每次 2 滴， 连 续用药 30 天。 0087 评价 ： 用玻棒蘸荧光素滴于兔下睑结膜囊内， 于裂隙灯下用钴蓝光扫描照射， 检查 从最后一次瞬目开始， 记录泪膜上出现第一个破裂点的时间。每周观察 1 次。 0088 结果如表 4。 0089。

31、 表 4、 BUT 实验结果比较表 (sSD)( 单位 ： 秒 ) 0090 时间 ( 周 ) 阴性对照组样品组阳性对照组 111.35.2512.23.6116.33.11 213.25.0215.06.0517.82.56 说 明 书 CN 106265720 A 8 7/7 页 9 310.34.5621.56.1119.55.2 412.53.9423.68.2422.83.74 511.65.4123.75.7723.35.67 0091 结论 ： 样品组从第三周开始与阴性对照组有显著性差异， 能明显改善眼干涩。 由于 阳性对照药品含苯扎氯铵防腐剂， 长期使用可损坏角膜造成眼表损伤，。

32、 使眼部不适症状加 重， 还会降低人工泪液的疗效。 本发明的壳聚糖衍生物有良好的抑菌特性， 无需再添加抑菌 剂， 安全性高， 可长期使用。 0092 实施例 6、 抑菌性考察 0093 目的 ： 考察壳聚糖复合物对金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌、 奇异变形杆菌、 大肠 埃希氏菌、 立枯丝核菌的最小抑菌浓度。 0094 方法 ： 0095 菌液制备 ： 将上述 5 种菌的纯菌落加入到无菌生理盐水中， 配成含菌液浓度为 3108CFU/ml 的溶液。 0096 药品稀释 ： 取无菌试管 55 支， 每支试管中各加入肉膏汤 1ml。5 种菌每种培养 11 管。按倍比稀释法在第一管中加入 1壳聚糖复合。

33、物溶液， 混匀后， 从中取出 1ml 加入第 2 管， 混匀后， 从中取出 1ml 加入第 3 管， ， 至第 10 管。另 1 管为对照组， 只含肉膏汤， 不 加任何生物材料。 0097 抑菌实验 ： 在每种细菌的 11 管培养液中， 每管各加入该种菌液 0.1ml。充分混匀 后 37恒温下培养 18 小时。 0098 观察指标 ： 试管培养液浑浊为有菌生长， 澄清为无菌生长。 能够抑制菌生长的最大 稀释浓度即为最小抑菌浓度。 0099 结果 ： 壳聚糖复合物对各菌株的最小抑菌浓度分别为 ： 金黄色葡萄球菌 0.031、 铜 绿假单胞菌0.031、 奇异变形杆菌0.015、 大肠埃希氏菌0.。

34、031、 立枯丝核菌0.015.对照管均 有菌生长。 0100 结论 ： 壳聚糖复合物对细菌和真菌生长均有抑制作用， 具有广谱抑菌性。 0101 实施例 7、 无菌考察 0102 目的 ： 模仿多剂量人工泪液实际使用情况， 一次1滴， 一日5次， 连续启用20天， 检 测第 0、 5、 10、 20 天剩余人工泪液是否无菌。 0103 结果 ： 均无菌。 0104 结论 ： 本品在使用过程中能保持无菌。 0105 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。 说 明 书 CN 106265720 A 9 。