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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610979421.2 (22)申请日 2016.11.08 (71)申请人 河南益华动物药业有限公司 地址 476200 河南省商丘市柘城县高新技 术开发区大连路与苏州路口 (72)发明人 姬星宇 李自波 李国辉 焦金英 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 31/65(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 31/04(2006.。
2、01) (54)发明名称 兽用盐酸土霉素凝胶植入剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种兽用盐酸土霉素凝胶植入 剂， 包括以下重量份数的原料组成： 盐酸土霉素5 10份、 PLGA 1015份、 聚乳酸2025份、 2-吡咯烷 酮5575份、 乙醇胺0.012份， 苯甲醇0.013份、 亚硫酸氢钠0.55份、 EDTA-2 0.52份、 氯化镁1 7份、 甘油甲缩醛0.30.5份； 本发明可以改善药 物的有效性和安全性、 减小普通制剂给药后的血 药浓度峰谷比， 从而减少副作用的发生率和强 度， 调节释药速率、 减少服药次数节约成本， 减少 了工人劳动强度， 也保证了动物福利。 权利要求书1。
3、页 说明书8页 附图2页 CN 106309357 A 2017.01.11 CN 106309357 A 1.一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原料组成： 盐酸 土霉素510份、 PLGA 1015份、 聚乳酸2025份、 2-吡咯烷酮 5575份、 乙醇胺0.012份， 苯 甲醇0.013份、 亚硫酸氢钠0.55份、 EDTA-2 0.52份、 氯化镁17份、 甘油甲缩醛0.30.5 份。 2.一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原料组成： 盐酸 土霉素79份、 PLGA 1214份、 聚乳酸2224份、 2-吡咯烷酮 6065份、。
4、 乙醇胺0.51.5份， 苯 甲醇12份、 亚硫酸氢钠13份、 EDTA-2 0.81.2份、 氯化镁46份、 甘油甲缩醛0.350.45份。 3.一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原料组成： 盐酸 土霉素8份、 PLGA 13份、 聚乳酸23份、 2-吡咯烷酮 63份、 乙醇胺1份， 苯甲醇1.5份、 亚硫酸氢 钠2份、 EDTA-2 1份、 氯化镁5份、 甘油甲缩醛0.4份。 4.一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的制备方法， 其特征在于： 具有以下步骤： 步骤1） 、 取70%80%所述份量的2-吡咯烷酮放入浓配罐中， 加热至3060摄氏度， 边搅拌 边加入所述份。
5、量的聚乳酸和PLGA， 加入聚乳酸和PLGA以后在3060摄氏度的环境下保温10 14小时， 保温的同时， 进行搅拌， 获得混合液1； 步骤2） 、 取10%15%所述份量的2-吡咯烷酮放入洁净的容器中， 取所述份量的盐酸土霉 素加入到2-吡咯烷酮中， 搅拌2040分钟， 使2-吡咯烷酮完全溶解， 获得混合液2； 步骤3） 、 将混合液2加入到步骤1） 中获得的混合液1） 中， 获得混合液3， 将混合液3定温 至3565摄氏度， 并在3565摄氏度的状态下搅拌13个小时， 使混合液3混合均匀； 步骤4） 、 将混合液3使用过滤器进行粗滤， 粗滤后的混合液3放入稀配罐中， 取剩余10% 15%份。
6、量的2-吡咯烷酮将步骤1） 中的浓配罐、 步骤2） 中的容器和过滤器中残留的混合液1、 混合液2和混合液3冲入到稀配罐中， 然后循环搅拌510分钟； 获得药液1； 步骤5） 、 将药液1放在震荡器上震荡15分钟， 然后将EDTA-2和氯化镁加入到药液1中， 加入的同时进行搅拌， 获得药液2； 步骤6） 、 将药液2放在震荡器上震荡15分钟， 然后将乙醇胺加入到药液2中， 加入的同 时进行搅拌， 将药液1的pH值定在3.24.3； 获得药液3； 步骤7） 、 将所述份量的苯甲醇、 亚硫酸氢钠、 甘油甲缩醛加入到药液2中， 边加入的同时 进行搅拌， 充分溶解后在室温下放置2030小时， 然后使用微。
7、孔滤膜进行过滤， 过滤后即可 获得所述的兽用盐酸土霉素凝胶植入剂。 5.根据权利要求1所述的兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 所述的苯甲醇可以 使用羟苯酯类、 三氯叔丁醇、 苯甲醇、 苯乙醇、 醋酸洗必泰、 苯扎溴铵、 苯扎氯铵、 山梨酸钾、 苯甲酸钠、 山梨酸钾、 硫柳汞中的一种或多种进行替代。 6.根据权利要求4所述的兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的制备方法， 其特征在于： 步骤2） 中所述的容器为不锈钢桶； 步骤5） 中所述的震荡器为涡旋振荡器。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106309357 A 2 兽用盐酸土霉素凝胶植入剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽。
8、药制剂技术领域， 尤其涉及一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂及其制 备方法。 背景技术 0002 盐酸土霉素为类抗生素。 别名： 地霉素、 氧四环素。 为黄色结晶性粉末， 无臭， 味苦； 有引湿性； 遇光色渐变深， 为广谱抑菌剂， 支原体属、 衣原体属、 螺旋体、 阿米巴原虫和某些 疟原虫也对本品敏感。 肠球菌属对其耐药。 其他如放线菌属、 炭疽杆菌、 单核细胞增多性李 斯特菌、 梭状芽孢杆菌、 奴卡菌属、 弧菌、 布鲁菌属、 弯曲杆菌、 耶尔森菌等对本品敏感。 普通 的盐酸土霉素制剂通常需要一日多次给药， 且盐酸盐水溶液属强酸性， 对机体的刺激性大； 内服由于剂量过大或疗程过长， 易引起肠道菌群紊。
9、乱导致消化机能失常， 造成肠炎和腹泻 从而形成二重感染。 发明内容 0003 本发明目的在于克服现有技术中存在的不足而提供的一种兽用盐酸土霉素凝胶 植入剂及其制备方法。 0004 本发明的目的是这样实现的： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括 以下重量份数的原料组成： 盐酸土霉素510份、 PLGA 1015份、 聚乳酸2025份、 2-吡咯烷酮 5575份、 乙醇胺0.012份， 苯甲醇0.013份、 亚硫酸氢钠0.55份、 EDTA-2 0.52份、 氯化镁 17份、 甘油甲缩醛0.30.5份。 0005 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原料。
10、组成： 盐 酸土霉素79份、 PLGA 1214份、 聚乳酸2224份、 2-吡咯烷酮 6065份、 乙醇胺0.51.5份， 苯甲醇12份、 亚硫酸氢钠13份、 EDTA-2 0.81.2份、 氯化镁46份、 甘油甲缩醛0.350.45 份。 0006 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原料组成： 盐 酸土霉素8份、 PLGA 13份、 聚乳酸23份、 2-吡咯烷酮 63份、 乙醇胺1份， 苯甲醇1.5份、 亚硫酸 氢钠2份、 EDTA-2 1份、 氯化镁5份、 甘油甲缩醛0.4份。 0007 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的制备方法， 其特征在于： 具有以下步骤：。
11、 步骤1） 、 取70%80%所述份量的2-吡咯烷酮放入浓配罐中， 加热至3060摄氏度， 边搅拌 边加入所述份量的2-吡咯烷酮， 加入聚乳酸和PLGA以后在3060摄氏度的环境下保温1014 小时， 保温的同时， 进行搅拌， 获得混合液1； 步骤2） 、 取10%15%所述份量的2-吡咯烷酮放入洁净的容器中， 取所述份量的盐酸土霉 素加入到2-吡咯烷酮中， 搅拌2040分钟， 使2-吡咯烷酮完全溶解， 获得混合液2； 步骤3） 、 将混合液2加入到步骤1） 中获得的混合液1） 中， 获得混合液3， 将混合液3定温 至3565摄氏度， 并在3565摄氏度的状态下搅拌13个小时， 使混合液3混合。
12、均匀； 步骤4） 、 将混合液3使用过滤器进行粗滤， 粗滤后的混合液3放入稀配罐中， 取剩余10% 说 明 书 1/8 页 3 CN 106309357 A 3 15%份量的2-吡咯烷酮将步骤1） 中的浓配罐、 步骤2） 中的容器和过滤器中残留的混合液1、 混合液2和混合液3冲入到稀配罐中， 然后循环搅拌510分钟； 获得药液1； 步骤5） 、 将药液1放在震荡器上震荡15分钟， 然后将EDTA-2和氯化镁加入到药液1中， 加入的同时进行搅拌， 获得药液2； 步骤6） 、 将药液2放在震荡器上震荡15分钟， 然后将乙醇胺加入到药液2中， 加入的同 时进行搅拌， 将药液1的pH值定在3.24.3。
13、； 获得药液3； 步骤7） 、 将所述份量的苯甲醇、 亚硫酸氢钠、 甘油甲缩醛加入到药液2中， 边加入的同时 进行搅拌， 充分溶解后在室温下放置2030小时， 然后使用微孔滤膜进行过滤， 过滤后即可 获得所述的兽用盐酸土霉素凝胶植入剂。 0008 所述的苯甲醇可以使用羟苯酯类、 三氯叔丁醇、 苯甲醇、 苯乙醇、 醋酸洗必泰、 苯扎 溴铵、 苯扎氯铵、 山梨酸钾、 苯甲酸钠、 山梨酸钾、 硫柳汞中的一种或多种进行替代。 0009 所述的步骤2） 中所述的容器为不锈钢桶； 步骤5） 中所述的震荡器为涡旋振荡器。 0010 普通的盐酸土霉素制剂通常需要一日多次给药， 且盐酸盐水溶液属强酸性， 对机 。
14、体的刺激性大； 内服由于剂量过大或疗程过长， 易引起肠道菌群紊乱导致消化机能失常， 造 成肠炎和腹泻从而形成二重感染， 本发明可以改善药物的有效性和安全性、 减小普通制剂 给药后的血药浓度峰谷比， 从而减少副作用的发生率和强度， 调节释药速率、 减少服药次数 节约成本， 减少了工人劳动强度， 也保证了动物福利。 附图说明 0011 图1为盐酸土霉素标准曲线。 0012 图2为不同载体对盐酸土霉素体外释放率的影响。 0013 图3为不同载体对盐酸土霉素累积释放率的影响。 具体实施方式 0014 实施例1： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素8。
15、克、 PLGA 13克、 聚乳酸23克、 2-吡咯烷酮 63克、 乙醇胺1克， 苯甲醇1.5 克、 亚硫酸氢钠2克、 EDTA-2 1克、 氯化镁5克、 甘油甲缩醛0.4克。 0015 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的制备方法， 其特征在于： 具有以下步骤： 步骤1） 、 取80%所述份量的2-吡咯烷酮放入浓配罐中， 加热至40摄氏度， 边搅拌边加入 所述份量的聚乳酸和PLGA， 加入聚乳酸和PLGA以后在40摄氏度的环境下保温12小时， 保温 的同时， 进行搅拌， 获得混合液1； 步骤2） 、 取10%所述份量的2-吡咯烷酮放入洁净的容器中， 取所述份量的盐酸土霉素加 入到2-吡咯烷酮中， 搅。
16、拌30分钟， 使2-吡咯烷酮完全溶解， 获得混合液2； 步骤3） 、 将混合液2加入到步骤1） 中获得的混合液1） 中， 获得混合液3， 将混合液3定温 至40摄氏度， 并在40摄氏度的状态下搅拌2个小时， 使混合液3混合均匀； 步骤4） 、 将混合液3使用过滤器进行粗滤， 粗滤后的混合液3放入稀配罐中， 取剩余10% 份量的2-吡咯烷酮将步骤1） 中的浓配罐、 步骤2） 中的容器和过滤器中残留的混合液1、 混合 液2和混合液3冲入到稀配罐中， 然后循环搅拌8分钟； 获得药液1； 步骤5） 、 将药液1放在震荡器上震荡3分钟， 然后将EDTA-2和氯化镁加入到药液1中， 加 说 明 书 2/8。
17、 页 4 CN 106309357 A 4 入的同时进行搅拌， 获得药液2； 步骤6） 、 将药液2放在震荡器上震荡3分钟， 然后将乙醇胺加入到药液2中， 加入的同时 进行搅拌， 将药液1的pH值定在3.5； 获得药液3； 步骤7） 、 将所述份量的苯甲醇、 亚硫酸氢钠、 甘油甲缩醛加入到药液2中， 边加入的同时 进行搅拌， 充分溶解后在室温下放置24小时， 然后使用微孔滤膜进行过滤， 先经0.45 m微孔 滤膜过滤器粗滤， 再经0.22 m微孔滤膜过滤后， 即可获得所述的兽用盐酸土霉素凝胶植入 剂。 0016 本发明显著减少注射次数， 减少动物注射应激， 增强药物使用的顺从性。 用药次数 的。
18、减少， 保障了用药时间， 避免了耐药菌株的迅速发展， 继而可以延长新兽药的使用寿命。 提高药物血药浓度， 减少药物总使用剂量； 能够长期处于有效血药浓度， 可提高药效。 血药 浓度曲线无明显的波峰波谷， 能减少药物的毒副作用， 降低动物使用上的风险。 可将药物传 递到作用部位， 消除和减少了副作用。 0017 实验1： 兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的质量稳定性。 0018 盐酸土霉素标准曲线的制备 精密称取盐酸土霉素标准品0.0104g， 置于100mL容量瓶中， 加流动相定容到100ml， 配 置成浓度为100 g/mL的储存液， 摇匀后， 分别从中取出1、 2、 4、 6、 8、 10mL置于。
19、100mL容量瓶 中， 加蒸馏水定容到100mL， 摇匀后分别在高效液相色谱仪上测峰面积， 每次进样10 L， 每一 浓度测定3次， 取峰面积平均值， 绘制标准曲线； 结果如图1。 0019 处方的筛选 盐酸土霉素凝胶植入剂的制备与评价 将聚乳酸和PLGA聚合物按需要配制成12%的水溶液， 待聚合物溶解完全后加入盐酸土 霉素水溶性粉配制成10%盐酸土霉素水凝胶， 充分震荡至溶解， 置4冰箱保存。 0020 体外释放度测定 取盐酸土霉素凝胶制剂2 mL缓慢加入10mL释放介质的玻璃离心管中， 旋紧盖子， 将玻 璃离心管放置到37的恒温振荡培养箱中， 设置振荡速度为30 rpm。 在凝胶形成之后，。
20、 将 5mL释放介质 （磷酸盐缓冲溶液pH 7.4加0.5%的吐温80加5%的甲醇） 缓慢注入到离心管内， 在0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7d各取样一次， 每个样品测定3次， 液相色谱仪测定其体外释放率及累 积释放率。 0021 外观 （性状、 澄清度测定） 及通针性 （粘度测定） 将制备的原位凝胶植入剂放置于光照度为2000 LX的日光灯下， 目测观察， 溶液呈现澄 明状态， 无异物。 用1 mL注射器吸取溶液， 缓慢抽出， 观察凝胶的通针性。 0022 凝胶形成时间情况 取盐酸土霉素凝胶制剂2 mL缓慢加入10mL释放介质的玻璃离心管中， 旋紧盖子， 将玻 璃离心管放置到。
21、37的恒温振荡培养箱中， 设置振荡速度为30 rpm。 计时器计时凝胶形成 时间。 0023 处方的筛选 采用正交表进行正交试验， 见表1、 2。 根据结果筛选出最优处方。 0024 表1 因素和水平 水平A1溶剂B1浓度 说 明 书 3/8 页 5 CN 106309357 A 5 12-吡咯烷酮12% 2丙酮20% 表2 试验正交分组 试验号AB 111 212 321 422 结果见表3 表3 试验正交结果 试验号外观及通针性胶凝时间 1良好45s 2良好42s 3不良56s 4良好44s 上述结果表明， 制备盐酸土霉素原位凝胶植入剂， 选择浓度为12% 聚乳酸和PLGA两者 的混合液作。
22、为微载体最为合适。 2-吡咯烷酮作为溶剂效果最好， 因为丙酮的浓度越高， 凝胶 黏度越高， 胶凝温度越低， 会给注射等造成困难， 剌激性也相应会增加， 虽然20%丙酮外观及 通针性良好， 凝胶时间较短， 但其需要较低的胶凝温度， 不适于临床应用， 且以丙酮为溶剂 的药物体外释放量不均匀； 如图2和图3所示。 0025 实验2： 兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的形成情况及生产。 0026 盐酸土霉素凝胶植入剂的制备与方案设定 将适量的纯化水加入到配液灌内， 称量2000g 聚乳酸和2000g PLGA加入到盛有纯化水 的配液灌中搅拌至溶解， 然后在准确称量盐酸土霉素2000g加至已经溶解的2-吡咯烷酮。
23、溶 液中， 再添加纯化水至20L， 搅拌至药物充分溶解。 待药物充分混合与溶解， 再将此溶液放置 在4存放24 h， 取样检测。 0027 表4 因素和水平 水平混合时间温度 14h20 28h25 312h30 表5 试验正交结果 说 明 书 4/8 页 6 CN 106309357 A 6 评价指标与结果： 表6 试验正交结果 试验号混合情况释放时间外观及通针情况胶凝时间 1良好释放至7d良好40s 2良好释放至7d良好47s 3良好释放至7d良好53s 4良好释放至7d良好52s 5良好释放至6d良好57s 6良好释放至6d良好62s 7良好释放至94h不良64s 8良好释放至86h不良。
24、69s 9良好释放至82h不良69s 试验结果显示4 h-20、 4 h-25、 8 h-20 （混合时间-温度） 均能达到要求。 考虑到 混匀时间4h和8 h对结果无明显影响， 更好的节约成本及增加生产产率将混匀时间定为4 h 较为理想。 0028 产品使用报告1： 2015年10月在安阳东方牧业养殖有限公司发生了一起急性传染病， 在13日发现1头仔 猪突然死亡， 以后感染数量陆续扩大， 主要临床表现为体温升高 （4041） ， 咳嗽， 鼻流黏稠 液， 呼吸困难， 有的呈犬坐姿势。 可视黏膜先潮红后发绀， 全身皮肤瘀血和小出血点， 特别是 耳根、 四肢内侧皮肤出现严重红色小点， 病后期咽喉部。
25、皮肤出现红肿， 很快呈现蓝紫色。 曾 经按照猪丹毒用青霉素进行治疗， 但猪群病情加重， 死亡增多， 继而进行了剖检， 见咽喉部 及其周围结缔组织有胶冻样水肿、 出血。 纤维素性肺炎， 有肝变区。 气管、 支气管内含有多量 泡沫状粘液。 淋巴结水肿、 出血， 胃肠粘膜出血。 肾表面有白色坏死灶。 心包几页， 粘膜发炎。 取猪淋巴结做病理玻片， 以瑞特氏染色镜检， 见两级浓染的卵圆形小杆菌。 确诊为猪肺疫。 随即使用了本发明， 对感染的100多头仔猪每头注射3mL， 给药一次， 从用药第二天开始未出 现死亡， 第三天呼吸困难症状逐渐消失， 病猪逐渐出现好转， 4天后基本痊愈。 证明本发明具 有很好。
26、的临床使用疗效。 0029 产品使用报告2： 2016年3月河南谊发养殖有限公司发生黄白痢， 猪存栏1400， 其中繁殖母猪150头， 于 说 明 书 5/8 页 7 CN 106309357 A 7 2016年2月中旬产仔18窝， 产后10d， 仔猪出现腹泻症状， 大多为整窝感染， 有个别窝零星发 病， 患病仔猪精神不振， 被毛粗乱， 口舌微红， 舌苔厚黄， 临床主要表现病猪粪便呈水样， 排 出黄色、 黄白色或灰白色浆糊状恶臭稀便， 体温一般变化不大， 多数保持常温状态， 排便失 禁， 沾污尾部及肛门， 病仔猪迅速消瘦， 肋骨显现， 脱水， 昏迷甚至死亡。 根据临床表现， 在场 兽医诊断为仔。
27、猪黄白痢， 使用本发明进行治疗， 每头仔猪肌注2mL， 给药一次， 用药2d后， 仔 猪基本恢复正常5d后随访临床症状全部消失， 没有新病例出现。 0030 以下实施例中兽用盐酸土霉素凝胶植入剂的制备方法与实施例1相同， 不再赘述。 0031 实施例2： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 13克、 聚乳酸23克、 2-吡咯烷酮 63克、 乙醇胺1克， 苯甲醇 1.5克、 亚硫酸氢钠2克、 EDTA-2 1克、 氯化镁5克、 甘油甲缩醛0.4克。 0032 实施例3： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下。
28、重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0033 实施例4： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0034 实施例5： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原。
29、 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0035 实施例6： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 15克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0036 实施例7： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份。
30、数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0037 实施例8： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮75克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0038 实施例9： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重。
31、量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺2克， 苯甲醇0.01 克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0039 实施例10： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0040 实施例11： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份。
32、数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0041 实施例12： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 说 明 书 6/8 页 8 CN 106309357 A 8 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.3克。 0042 实施例13：。
33、 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.3克。 0043 实施例14： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 10克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮55克、 乙醇胺0.01克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.5克。 0044 实施。
34、例15： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素50克、 PLGA 100克、 聚乳酸200克、 2-吡咯烷酮550克、 乙醇胺0.1克， 苯甲 醇0.1克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 5克、 氯化镁10克、 甘油甲缩醛3克。 0045 实施例16： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素500克、 PLGA 1000克、 聚乳酸2000克、 2-吡咯烷酮5500克、 乙醇胺1克， 苯 甲醇1克、 亚硫酸氢钠50克、 EDTA-2 50克、 氯化镁100克、 甘油甲缩醛30克。 0046 。
35、实施例17： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素5克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0047 实施例18： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 10克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0048 实施例19： 一种兽用盐酸。
36、土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸20克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0049 实施例20： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 55克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0050 实施例21： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特。
37、征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺0.01克， 苯甲 醇3克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0051 实施例22： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇 0.01克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0052 实施例23： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包。
38、括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠0.5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0053 实施例24： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 0.5克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.5克。 0054 实施例25： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的。
39、原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 说 明 书 7/8 页 9 CN 106309357 A 9 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁1克、 甘油甲缩醛0.5克。 0055 实施例26： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素10克、 PLGA 15克、 聚乳酸25克、 2-吡咯烷酮 75克、 乙醇胺2克， 苯甲醇3 克、 亚硫酸氢钠5克、 EDTA-2 2克、 氯化镁7克、 甘油甲缩醛0.3克。 0056 实施例27： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入。
40、剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素100克、 PLGA 150克、 聚乳酸250克、 2-吡咯烷酮 750克、 乙醇胺20克， 苯 甲醇30克、 亚硫酸氢钠50克、 EDTA-2 20克、 氯化镁70克、 甘油甲缩醛5克。 0057 实施例28： 一种兽用盐酸土霉素凝胶植入剂， 其特征在于： 包括以下重量份数的原 料组成： 盐酸土霉素1000克、 PLGA 1500克、 聚乳酸2500克、 2-吡咯烷酮 7500克、 乙醇胺200 克， 苯甲醇300克、 亚硫酸氢钠500克、 EDTA-2 200克、 氯化镁700克、 甘油甲缩醛50克。 说 明 书 8/8 页 10 CN 106309357 A 10 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 11 CN 106309357 A 11 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 12 CN 106309357 A 12 。