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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710181908.0 (22)申请日 2017.03.24 (71)申请人 武汉轻工大学 地址 430023 湖北省武汉市常青花园学府 南路68号 (72)发明人 王春蕾 闫俊涛 李建芬 宋光森 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 31。
2、/357(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/175(2006.01) (54)发明名称 一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的 载药蛋白质微胶囊及制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种壳层同时含有ZnO量子点和 磁性粒子的载药蛋白质微胶囊及制备方法。 该方 法首先一步制备牛血清白蛋白修饰的ZnO量子点 和磁性粒子； 然后向超声瓶中加入牛血清白蛋白 修饰的ZnO量子点和磁性粒子及牛血清白蛋白水 溶液， 再加入溶解有油溶性药物的油相， 经超声 探头在一定超声功率下辐射几分钟， 经磁分离和 水洗， 即得到壳层同时。
3、含有ZnO量子点和磁性粒 子的载药蛋白质微胶囊。 该方法操作便捷、 快速、 高效， 制备的微胶囊载药简单、 载药量大， 且同时 具有荧光示踪和磁靶向性能， 可以实现药物的靶 向精确传输的可控性； 壳层蛋白质的硫硫键在还 原触发剂作用下可以实现蛋白质微胶囊中药物 的释放。 权利要求书2页 说明书5页 CN 107019681 A 2017.08.08 CN 107019681 A 1.一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊及制备方法， 其特征 在于， 包括以下步骤： 1） 一步制备牛血清白蛋白修饰的ZnO量子点和磁性粒子 在三口瓶中加入ZnO量子点、 磁性纳米粒子， 磷酸盐缓冲。
4、溶液， 超声分散一段时间使ZnO 量子点和磁性纳米粒子分散均匀， 然后， 加入一定量的牛血清白蛋白和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐， 机械搅拌水浴加热反应， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血 清蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物， 并将其分散于去离子水中用于下一步反 应； 2） 超声探头辐射法制备壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊 量取步骤1） 中牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物水分散液， 加入 到超声瓶中， 并向超声瓶中加入一定量牛血清蛋白， 组成水相； 将油溶性药物分散在油性介 质中组成油相， 然后， 将超声探头插入超。
5、声瓶中， 探头端置于油相和水相的界面处， 在一定 超声功率下， 采用脉冲超声模式超声辐射一定时间， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有 ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊。 2.根据权利要求1所述的一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶 囊及制备方法， 其特征在于， 步骤1） 中： 所述的ZnO量子点的直径为5-20nm； 所述的磁性粒子的直径为5-30nm； 所述的磁性纳米粒子为Fe3O4和ZnFe2O4中的任意一种。 3.根据权利要求1所述的一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶 囊及制备方法， 其特征在于， 步骤2） 中： 所述的油性介质为植物油、。
6、 动物油、 羟基硅油和鱼油中的任意一种； 所述的油溶性药物为布洛芬、 紫杉醇、 洛莫司汀、 人参皂苷、 喜树碱或水飞蓟素中的任 一种或几种； 所述的载药蛋白质微胶囊的直径为0.2-10 um。 4.一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊及制备方法， 其特征 在于， 包括以下步骤： 1） 一步制备牛血清白蛋白修饰的ZnO量子点和磁性粒子 在三口瓶中加入ZnO量子点5-100mg、 磁性纳米粒子5-100 mg， pH=3.0-9.0磷酸盐缓冲 溶液10-150ml， 超声分散5-30min使ZnO量子点和磁性纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓 度为5-20mg/ml的牛血清。
7、白蛋白1-15ml和质量浓度为5-20mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐1-10ml， 机械搅拌为300-800转/分， 30-35水浴加热反应2-12h， 反 应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物， 并将 其分散于去离子水中用于下一步反应； 2） 超声探头辐射法制备壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊 量取步骤1） 中牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合水分散液， 其质量 浓度为1-20mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中加入质量浓度为5-20mg/ml牛血清白蛋 白， 两者组成。
8、水相； 将油溶性药物溶解在油性介质中组成油相， 油相中油溶性药物的质量浓 度0.01-20mg/ml； 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107019681 A 2 在一定超声功率下， 采用脉冲超声模式超声辐射一定时间， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同 时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊。 5.根据权利要求4所述的一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶 囊及制备方法， 其特征在于， 步骤2） 中： 所述的油相与水相的体积比为1:1.051： 10。 6. 根据权利要求4所述的一种壳层同时含。
9、有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶 囊及制备方法， 其特征在于， 步骤2） 中： 所述超声功率为50-950W/cm2, 超声时间为0.5- 15min。 7.一种根据权利要求1至6任一所述的制备方法制备得到的壳层同时含有ZnO量子点和 磁性粒子的载药蛋白质微胶囊都具有荧光示踪性、 磁靶向性及还原触发药物释放性三种功 能。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107019681 A 3 一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶 囊及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种生物医用材料， 具体涉及一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒 子的载药蛋白质微胶囊及制备方法。。
10、 背景技术 0002 药物靶向缓释技术因其药物靶向传输、 靶点可控释放、 药效高及对人体毒副作用 小等优点而成为肿瘤化疗、 放疗以及基因治疗的研究热点。 天然蛋白质具有较好的生物相 容性和可降解性， 常用做微胶囊囊壁材料制备蛋白质微胶囊， 具有优越的药物装载能力、 控 释性能和生物相容， 在药物传输、 控释方面应用广泛。 常用的制备微胶囊的方法有层层自组 装法、 相分离法、 原位聚合法、 界面聚合法等， 这些方法的操作过程复杂、 费时并涉及有机溶 剂， 易引入杂质， 这些弊端限制其实际应用。 0003 美国科学家Suslick等人90年代发明利用超声辐射法制备蛋白质微胶囊， 该方法 操作便捷、。
11、 快速、 高效， 只需将超声探头辐射作用于油相液体和蛋白质水溶液的两相界面， 超声几分钟就可以制备以蛋白质交联物为囊壁， 油相为囊芯的蛋白质微胶囊， 在药物输送 和控释领域应用价值较高。 ZnO量子点作为一种新型的荧光标记物引入载药蛋白质微胶囊 可保障其药物传输过程中的荧光示踪性， 磁性纳米粒子作为靶向因子可赋予载药蛋白质微 胶囊磁靶向性， 两者有效结合可以实现药物的靶向精确传输的可控性。 目前， 还没有利用声 化学法制备壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊的报道。 发明内容 0004 为解决现有技术的不足， 本发明提供了一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子 的载药蛋白质微胶。
12、囊及制备方法。 0005 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊及制备方法， 包括以下 步骤： 1） 一步制备牛血清白蛋白修饰的ZnO量子点和磁性粒子 在三口瓶中加入ZnO量子点、 磁性纳米粒子， 磷酸盐缓冲溶液， 超声分散一段时间使ZnO 量子点和磁性纳米粒子分散均匀， 然后， 加入一定量的牛血清白蛋白和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐， 机械搅拌水浴加热反应， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血 清蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物， 并将其分散于去离子水中用于下一步反 应； 具体的， 该步骤中： 所。
13、述的ZnO量子点的直径为5-20nm； 所述的磁性粒子的直径为5-30nm； 所述的磁性纳米粒子为Fe3O4和ZnFe2O4中的任意一种。 说 明 书 1/5 页 4 CN 107019681 A 4 0006 2） 超声探头辐射法制备壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊 量取步骤1） 中牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物水分散液， 加入 到超声瓶中， 并向超声瓶中加入一定量牛血清蛋白， 组成水相； 将油溶性药物分散在油性介 质中组成油相， 然后， 将超声探头插入超声瓶中， 探头端置于油相和水相的界面处， 在一定 超声功率下， 采用脉冲超声模式超声辐射一定时间，。
14、 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有 ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊； 具体的， 该步骤中： 所述的油性介质为植物油、 动物油、 羟基硅油和鱼油中的任意一种； 所述的油溶性药物为布洛芬、 紫杉醇、 洛莫司汀、 人参皂苷、 喜树碱或水飞蓟素中的任 一种或几种； 所述的载药蛋白质微胶囊的直径为0.2-10 um。 0007 一种壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊及制备方法， 包括 以下步骤： 1） 一步制备牛血清白蛋白修饰的ZnO量子点和磁性粒子 在三口瓶中加入ZnO量子点5-100mg、 磁性纳米粒子5-100 mg， pH=3.0-9.0磷酸盐缓冲 溶液10-15。
15、0ml， 超声分散5-30min使ZnO量子点和磁性纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓 度为5-20mg/ml的牛血清白蛋白1-15ml和质量浓度为5-20mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐1-10ml， 机械搅拌为300-800转/分， 30-35水浴加热反应2-12h， 反 应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物， 并将 其分散于去离子水中用于下一步反应； 2） 超声探头辐射法制备壳层同时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊 量取步骤1） 中牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合水分散液， 其。
16、质量 浓度为1-20mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中加入质量浓度为5-20mg/ml牛血清白蛋 白， 两者组成水相； 将油溶性药物溶解在油性介质中组成油相， 油相中油溶性药物的质量浓 度0.01-20mg/ml； 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在一定超声功率下， 采用脉冲超声模式超声辐射一定时间， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同 时含有ZnO量子点和磁性粒子的载药蛋白质微胶囊； 所述的油相与水相的体积比为1:1.051:10； 所述超声功率为50-950W/cm2, 超声时间为0.5-15min。 0008 有益效果： 表面含有羟基或羧基的Z。
17、nO量子点和磁性纳米粒子经过牛血清白蛋白 （BSA） 修饰改性后， 一方面ZnO量子点经BSA修饰后可以避免团聚而导致荧光淬灭的发生， 磁 性纳米粒子经BSA后可以避免磁性粒子的团聚且减少磁性粒子与囊芯中的药物接触， 另一 方面ZnO量子点和磁性纳米粒子被BSA修饰后， 表面含有巯基基团， 在超声探头辐射法制备 蛋白质微胶囊的过程中， 被BSA修饰过的ZnO量子点和磁性纳米粒子表面的巯基基团， 易与 水相中BSA分子中的巯基发生交联， 最终形成以含有ZnO量子点和磁性纳米粒子的交联膜为 囊壁， 以载有油溶性药物的油相为芯材的载药微胶囊。 ZnO量子点作为一种新型的荧光标记 物引入载药蛋白质微胶。
18、囊可保障其药物传输过程中的荧光示踪性， 磁性纳米粒子作为靶向 因子可赋予载药蛋白质微胶囊磁靶向性， 两者有效结合可以实现药物靶向精确传输的可控 性， 壳层蛋白质的硫硫键在还原触发剂作用下可以实现蛋白质微胶囊中药物的释放， 因此 说 明 书 2/5 页 5 CN 107019681 A 5 制备的载药蛋白质微胶囊具有荧光示踪性、 磁靶向性及还原触发药物释放三种功能。 具体实施方式 0009 以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述， 所举实施例只用于解释本发明， 并 非用于限定本发明的范围。 0010 实施例1 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 Fe3O4纳米粒子60 mg， pH=5磷酸。
19、盐缓冲溶液50ml， 超 声分散20min使ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为10mg/ml的牛血 清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清蛋白 修饰后的ZnO量子点和Fe3O4的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和Fe3O4纳米 粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为8mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中加入质量 浓度为5.5mg/ml牛血清白蛋白5ml， 两者组成水相； 将1mg布。
20、洛芬溶解于1ml大豆油中， 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功率300W下， 采用 脉冲超声模式超声辐射6min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和Fe3O4纳米 粒子的载药蛋白质微胶囊。 0011 实施例2 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 ZnFe2O4纳米粒子60 mg， pH=6磷酸盐缓冲溶液50ml， 超声分散20min使ZnO量子点和ZnFe2O4粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为10mg/ml的牛血 清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌。
21、为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清蛋白 修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和ZnFe2O4 纳米粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为10mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中加入 质量浓度为8mg/ml牛血清白蛋白5ml， 两者组成水相； 将3mg喜树碱溶解于2ml玉米胚油中， 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功率250W 下， 采用脉冲超声模式超声辐射7min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和 ZnFe2O4纳米粒子的载药蛋。
22、白质微胶囊。 0012 实施例3 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 Fe3O4纳米粒子60 mg， pH=7磷酸盐缓冲溶液50ml， 超 声分散20min使ZnO量子点和磁性纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为10mg/ml的牛血 清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清蛋白 修饰后的ZnO量子点和磁性粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和Fe3O4纳 米粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为5mg/ml， 加。
23、入到超声瓶中， 并向超声瓶中加入质 量浓度为10mg/ml牛血清白蛋白5ml； 将6mg紫杉醇溶解于3ml鱼油中， 然后， 油相加入到水相 中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功率250W下， 采用脉冲超声模式超 声辐射10min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子的载药蛋 白质微胶囊。 说 明 书 3/5 页 6 CN 107019681 A 6 0013 实施例4 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 ZnFe2O4纳米粒子60 mg， pH=6磷酸盐缓冲溶液50ml， 超声分散20min使ZnO量子点和ZnFe2O4纳米粒子分散均匀，。
24、 然后， 加入质量浓度为10mg/ml的 牛血清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清 蛋白修饰后的ZnO量子点和ZnFe2O4纳米粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子 点和ZnFe2O4的混合水分散液5ml， 其质量浓度为9mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中加 入质量浓度为11mg/ml牛血清白蛋白5ml； 将4mg人参皂苷溶解于2.5ml葵花籽油中， 然后， 油 相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水。
25、相的界面处， 在超声功率400W下， 采用脉 冲超声模式超声辐射5min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和ZnFe2O4纳米 粒子的载药蛋白质微胶囊。 0014 实施例5 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 Fe3O4纳米粒子60 mg， pH=7磷酸盐缓冲溶液50ml， 超 声分散20min使ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为10mg/ml的牛血 清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛。
26、血清蛋白 修饰后的ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和 Fe3O4纳米粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为12mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中 加入质量浓度为14mg/ml牛血清白蛋白5ml； 将10mg洛莫司汀溶解于2ml羟基硅油中， 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功率250W下， 采用 脉冲超声模式超声辐射12min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和Fe3O4纳 米粒子的载药蛋白质微胶囊。 0015 实施例6 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 ZnFe2O4纳。
27、米粒子纳米粒子60 mg， pH=7磷酸盐缓冲溶 液50ml， 超声分散20min使ZnO量子点和ZnFe2O4纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为 10mg/ml的牛血清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清蛋白修饰后的ZnO量子点和ZnFe2O4纳米粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰 后的ZnO量子点和ZnFe2O4纳米粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为15mg/ml， 加入到超声 瓶中， 并向超声瓶中加入质量浓度为1。
28、5mg/ml牛血清白蛋白5ml； 将16mg紫杉醇溶解于4ml橄 榄油中， 然后， 油相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功 率450W下， 采用脉冲超声模式超声辐射5min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量 子点和ZnFe2O4纳米粒子的载药蛋白质微胶囊。 0016 实施例7 在三口瓶中加入ZnO量子点60mg、 Fe3O4纳米粒子60 mg， pH=7磷酸盐缓冲溶液50ml， 超 声分散20min使ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子分散均匀， 然后， 加入质量浓度为5mg/ml的牛血 清白蛋白10ml和质量浓度为10mg/ml 的1-(3-二甲氨基。
29、丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5ml， 机械搅拌为400转/分， 30水浴加热反应10h， 反应停止后， 经离心、 水洗、 收集牛血清蛋白 修饰后的ZnO量子点和Fe3O4纳米粒子的混合物。 量取牛血清白蛋白修饰后的ZnO量子点和 说 明 书 4/5 页 7 CN 107019681 A 7 Fe3O4纳米粒子的混合水分散液5ml， 其质量浓度为16mg/ml， 加入到超声瓶中， 并向超声瓶中 加入质量浓度为10mg/ml牛血清白蛋白5ml； 将20mg水飞蓟素溶解于2ml大豆油中， 然后， 油 相加入到水相中， 并将超声探头下端置于油相和水相的界面处， 在超声功率500W下， 采用脉 冲超声模式超声辐射6min， 经磁分离和水洗， 即得到壳层同时含有ZnO量子点和Fe3O4纳米粒 子的载药蛋白质微胶囊。 说 明 书 5/5 页 8 CN 107019681 A 8 。