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1、10申请公布号CN104127410A43申请公布日20141105CN104127410A21申请号201410261673222申请日20140612A61K31/4164200601A61K9/08200601A61P31/0420060171申请人北京京科泰来科技有限公司地址100176北京市大兴区亦庄经济技术开发区科创十四街嘉捷科技园二期20号院15号楼72发明人李中丽梅运红李娇74专利代理机构北京英创嘉友知识产权代理事务所普通合伙11447代理人周建秋王浩然54发明名称奥硝唑注射液57摘要本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇。
2、和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整PH值为36；然后将调整PH值后的物料进行至少两次加热冷却循环。本发明还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。通过上述技术方案，本发明显著地提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下10至20下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104127410ACN104127410A1/1页21一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于该制备方法包括将。
3、奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整PH值为36；然后将调整PH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括先从1030的温度加热至7585的温度，然后从7585的温度冷却至1030的温度。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为0945G，注射用水的用量为822ML。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为1214G，注射用水的用量为1020ML。4。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为0545G，乙醇的使用量为135G，注射用水的用量为822ML。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为1214G，乙醇的使用量为183G，注射用水的用量为1020ML。6根据权利要求15中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述加热冷却循环中，在7585的温度下保持1801800S。7根据权利要求15中任意一项所述的制备方法，其特征在于一次加热冷却循环中，从1030的温度加热至7585的温度所经历的时间为1530分钟，从7585的温。
5、度冷却至1030的温度所经历的时间为3045分钟。8根据权利要求15中任意一项所述的制备方法，其特征在于将所得混合物用乙酸调整PH值至45。9根据权利要求15中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述方法还包括将进行了至少两次加热冷却循环后的物料与活性炭混合，然后过滤除去活性炭。10一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液是根据权利要求19中任意一项所述的方法制备得到的。权利要求书CN104127410A1/9页3奥硝唑注射液技术领域0001本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑注射液的制备方法以及该制备方法制备得到的奥硝唑注射液。背景技术0002奥硝唑注射液为抗菌药物，作用机理是通过其。
6、分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡，因此对厌氧菌、滴虫、阿米巴虫等引起的疾病具有较强的治疗作用。0003奥硝唑注射液在临床应用广泛，是治疗厌氧菌感染的首选药物，可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗，还可治疗消化系统严重的阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿。但是奥硝唑水溶性不好，现有工艺调节PH值至1823，使奥硝唑注射液在制备和储存过程中基本稳定，且有关物质不超质量标准限度单杂不超05，总杂不超10，但制得的奥硝唑注射液对血管刺激性较强，超出了人体的耐受限度，同时增加了输注疼痛及静脉炎的发生率，据统计显示，奥硝唑注射液引。
7、起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59汪波，中国医疗前沿，2009，42469。0004已有文献CN2013100007082公开了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液的PH值达到4070，并且在温度402且湿度755的条件下能够保持6个月的良好储藏稳定性。0005但是，研究发现，上述奥硝唑注射液在较低的温度条件下10至20下的储藏稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷。发明内容0006为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下10至20下的储藏稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法。本发明的发明人出乎意料地发现，通过至少两次加热冷却循环，能够显著地提。
8、高奥硝唑注射液的储藏稳定性，由此得到了本发明。0007本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整PH值为36；然后将调整PH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括先从1030的温度加热至7585的温度，然后从7585的温度冷却至1030的温度。0008本发明还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。0009通过上述技术方案，本发明显著地提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下10至20下的。
9、储藏稳定性，并且由于可以提高奥硝唑的PH值并减少有机溶剂的用量，注射后刺激性较小。说明书CN104127410A2/9页40010本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式0011以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。0012本文中，在未做相反说明的情况下，使用的气体和液体体积数值均为20，101千帕下的数值。本发明中，所用的乙醇为无水乙醇。0013本发明提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶。
10、剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整PH值为36；然后将调整PH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括先从1030的温度加热至7585的温度，然后从7585的温度冷却至1030的温度。0014其中，奥硝唑是指化学名为13氯2羟丙基2甲基5硝基咪唑的物质。0015其中，在所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物的情况下，奥硝唑、丙二醇和注射用水的用量可以为奥硝唑注射液制备领域中常规的用量，例如相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量可以为0945G，注射用水的用量可以为822ML；优选地，对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为1214G，注射用水的。
11、用量为1020ML。0016其中，在所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物的情况下，奥硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水的用量可以为奥硝唑注射液制备领域中常规的用量，例如相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量可以为0545G，乙醇的使用量可以为135G，注射用水的用量可以为822ML；优选地，相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为0915G，乙醇使用量为183G，注射用水的用量为1121ML；更优选地，相对于1G的奥硝唑，丙二醇的使用量为1214G，乙醇的使用量为2429G，注射用水的用量为1020ML。0017其中，将调整PH值后的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将调整PH值后的物料进行两次。
12、、三次、四次、五次或六次加热冷却循环；优选将调整PH值后的物料进行两次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度可以相同或不同。0018其中，将奥硝唑、丙二醇和注射用水混合均匀的条件没有特别的要求，例如可以在1085下搅拌混合均匀。可以同时将奥硝唑、丙二醇和注射用水加入容器中在1030下混合至均匀。为了加快生产速率，缩短混合均匀所需时间，优选地，先将丙二醇加热至7585，搅拌下加入奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与注射用水混合均匀。0019其中，将奥硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水混合均匀的条件没有特别的要求，例如可以在1085下搅拌混合均匀。可以同时将奥硝唑、丙二醇、乙醇和注射用水加入容器中。
13、在1030下混合至均匀。为了加快生产速率，缩短混合均匀所需时间，优选地，先将丙二醇和乙醇混合均匀，而后加热至7585，搅拌下加入奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与注射用水混合均匀。0020其中，调整PH值后的物料在进行加热冷却循环之前的温度可以为1030。0021其中，优选地，一次加热冷却循环中，从1030的温度加热至7585的温度所经历的时间为1530分钟。0022其中，优选地，一次加热冷却循环中，从7585的温度冷却至1030的温度所说明书CN104127410A3/9页5经历的时间为3045分钟。0023其中，所述加热冷却循环中，可以在加热至7585后立即降温，也可以在加热至7585后在7。
14、585下保持12000S，优选地，所述加热冷却循环中，在7585的温度下保持1801800S。0024其中，所述注射用水可以是经过二氧化碳饱和处理的注射用水。0025其中，所述方法还可以包括可以将进行了至少两次加热冷却循环后的物料与活性炭混合，然后过滤除去活性炭。相对于100ML的进行了至少两次加热冷却循环后的物料，活性炭的用量可以为0105G；混合的时间可以为3001200S。0026其中，将奥硝唑、丙二醇、乙醇和至少部分注射用水混合均匀的操作包括将奥硝唑、丙二醇、乙醇和全部注射用水混合均匀的实施方式以及将奥硝唑、丙二醇、乙醇和部分注射用水混合均匀的实施方式。为了更精确地调整奥硝唑注射液的浓。
15、度，优选地，将奥硝唑、丙二醇、乙醇和部分注射用水混合均匀，所述方法还包括向过滤除去活性炭后的物料中补入剩余部分的注射用水。补入的注射用水的量没有特别的要求，可以根据所需的浓度进行调整。其中，为了满足注射液的卫生要求，可以进行过滤除菌或高压除菌。过滤除菌所用的滤膜可以为022M以下。高压除菌的温度可以为120122。0027其中，将奥硝唑、丙二醇和至少部分注射用水混合均匀的操作包括将奥硝唑、丙二醇和全部注射用水混合均匀的实施方式以及将奥硝唑、丙二醇和部分注射用水混合均匀的实施方式。为了更精确地调整奥硝唑注射液的浓度，优选地，将奥硝唑、丙二醇和部分注射用水混合均匀，所述方法还包括向过滤除去活性炭后。
16、的物料中补入剩余部分的注射用水。补入的注射用水的量没有特别的要求，可以根据所需的浓度进行调整。其中，为了满足注射液的卫生要求，可以进行过滤除菌或高压除菌。过滤除菌所用的滤膜可以为022M以下。高压除菌的温度可以为120122。0028本发明还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。0029以下通过实施例进一步详细说明本发明。以下实施例中，注射用水均是通过充入二氧化碳直至饱和处理过的。0030实施例10031将13G丙二醇加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调。
17、整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0032将进行了两次加热冷却循环后的物料与006G活性炭，混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0033实施例20034将12G丙二醇加热至76，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与195ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至49，调整了PH值的物料的温度为1。
18、5。将调整了PH值的物料经15分钟加热至76，在76下维持600S，然后经30分钟降温至说明书CN104127410A4/9页611，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至83，在83下维持600S，然后经30分钟降温至28，完成第二次加热冷却循环。0035将进行了两次加热冷却循环后的物料与003G活性炭混合600S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为25ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的004G/ML的奥硝唑注射液。0036实施例30037将14G丙二醇加热至84，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与105ML注射用水混合均匀，并用乙酸。
19、调整PH值至41，调整了PH值的物料的温度为25。将调整了PH值的物料加热至84，在84下维持300S，然后降温至28，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料加热至79，在79下维持1200S，然后降温至13，完成第二次加热冷却循环。0038将进行了两次加热冷却循环后的物料与0015G活性炭混合660S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0039实施例40040将09G丙二醇加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与21ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的。
20、物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0041将进行了两次加热冷却循环后的物料与006G活性炭，混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为25ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的004G/ML的奥硝唑注射液。0042实施例50043将43G丙二醇加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与18ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了P。
21、H值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持300S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0044将进行了两次加热冷却循环后的物料与006G活性炭，混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为25ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的004G/ML的奥硝唑注射液。0045实施例60046将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并。
22、用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料在20分钟内加热至80，在80下维持290S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料在18分钟内加热至80，在80下维持280S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。说明书CN104127410A5/9页70047将进行了两次加热冷却循环后的物料与006G活性炭混合850S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0048实施例70049将12G丙二醇和285G乙醇混合均匀，而后加热至76。
23、，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与195ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至49，调整了PH值的物料的温度为15。将调整了PH值的物料经15分钟加热至76，在76下维持600S，然后经32分钟降温至11，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经28分钟加热至83，在83下维持600S，然后经40分钟降温至28，完成第二次加热冷却循环。0050将进行了两次加热冷却循环后的物料与003G活性炭混合600S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为25ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的004G/ML的奥硝唑注射液。0051实施例80052将14G丙二醇和2。
24、4G乙醇混合均匀，而后加热至84，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与105ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至41，调整了PH值的物料的温度为25。将调整了PH值的物料经12分钟加热至84，在84下维持300S，然后经42分钟降温至28，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至79，在79下维持1200S，然后经40分钟降温至13，完成第二次加热冷却循环。0053将进行了两次加热冷却循环后的物料与002G活性炭,混合660S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。005。
25、4实施例90055将095G丙二醇和295G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与21ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持1800S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持1800S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0056将进行了两次加热冷却循环后的物料与003G活性炭混合1200S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为25ML并过滤除菌，即制备得到本实施。
26、例的004G/ML的奥硝唑注射液。0057实施例100058将15G丙二醇和1G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与8ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持1200S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持1200S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热说明书CN104127410A6/9页8冷却循环。0059将进行了两次加热冷却循环后的物料与01G活性炭混合600S，而后过滤除。
27、去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0060实施例110061将13G丙二醇、27G乙醇、1G奥硝唑和15ML注射用水在25下混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，在80下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0062将进行了两次加热冷却循环后的物料与002G活性炭混合600S，而后过滤除去活性炭。然后补入。
28、注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0063实施例120064将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至80，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0065将进行了两次加热冷却循环后的物料与004G活性炭混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体。
29、积为20ML并过滤除菌，即制备得到本实施例的005G/ML的奥硝唑注射液。0066对比例10067将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至70，在70下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至70，在70下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0068将进行了两次加热冷却循环后的物料与002G活性炭混合900S，而后过滤除。
30、去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML，即制备得到本对比例的005G/ML的奥硝唑注射液。0069对比例20070将13G丙二醇加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至80，在80下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。0071将进行了一次加热冷却循环后的物料与002G活性炭混合600S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本对比例的005G/ML的说明书CN104127410A7/9页9奥。
31、硝唑注射液。0072对比例30073将13G丙二醇加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料与002G活性炭混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本对比例的005G/ML的奥硝唑注射液。0074对比例40075将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料经20分钟加热至7。
32、0，在70下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至70，在70下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第二次加热冷却循环。0076将进行了两次加热冷却循环后的物料与002G活性炭混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML，即制备得到本对比例的005G/ML的奥硝唑注射液。0077对比例50078将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物。
33、料经20分钟加热至80，在80下维持600S，然后经40分钟降温至20，完成第一次加热冷却循环。0079将进行了一次加热冷却循环后的物料与002G活性炭混合600S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，即制备得到本对比例的005G/ML的奥硝唑注射液。0080对比例60081将13G丙二醇和27G乙醇混合均匀，而后加热至80，搅拌下加入1G奥硝唑，使奥硝唑完全溶解，而后与15ML注射用水混合均匀，并用乙酸调整PH值至45，调整了PH值的物料的温度为20。将调整了PH值的物料与002G活性炭混合900S，而后过滤除去活性炭。然后补入注射用水至体积为20ML并过滤除菌，。
34、即制备得到本对比例的005G/ML的奥硝唑注射液。0082测试实施例10083按照文献中华人民共和国药典2010版中的规定的方法，对实施例112和对比例16的奥硝唑注射液的颜色、有关物质、细菌内毒素、无菌和渗透压进行检测，检测结果均符合中华人民共和国药典2010版的规定。0084按照文献中华人民共和国药典2010版中的规定的方法，对实施例112和对比例16的奥硝唑注射液的高温40储藏稳定性、室温20储藏稳定性、低温4储藏稳定性和冰温10储藏稳定性进行测定。具体方法包括将实施例112和对比例16的奥硝唑注射液，在755的湿度下，分别于40、20、4和10下储藏200天，然后进行不溶性微粒检査法参。
35、照中华人民共和国药典2010版附录IXR进行的检说明书CN104127410A8/9页10查，结果如表1所示。0085表100860087根据表1的数据可见，本发明的方法所制备的奥硝唑注射液能够在较低的温度条件下10至20下保持良好的储藏稳定性，显著减少了不溶性微粒的产生。其可能的原因在于，本发明的至少两次加热冷却循环能够有效地促进奥硝唑的溶剂化物的形成，提高了奥硝唑注射液的储藏稳定性。0088以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。0089另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可说明书CN104127410A109/9页11能的组合方式不再另行说明。0090此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。说明书CN104127410A11。