一种丹参破壁制剂.pdf

本发明涉及中药制剂技术领域，具体地，涉及一种丹参破壁制剂。发明通过将丹参粉碎成为破壁粉，再进一步通过乙醇‑水湿法制粒，并在一定的转速下挤压成型，干燥，由此制得的丹参破壁制剂具有较高的生物利用率，并且制剂稳定性强、崩解性好。

1.一种丹参破壁制剂，其特征在于，其制备方法如下：取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90％的颗粒粒径小于等于45μm的粉体，加入乙醇-水溶液，湿法制软材，溶液与超细粉体加入的质量比为0.6:1，混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.3MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整体筛分后即得丹参破壁制剂；其中，所述乙醇-水溶液中乙醇的质量分数为90％。 2.一种丹参破壁制剂，其特征在于，其制备方法如下：取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90％的颗粒粒径小于等于45μm的粉体，加入乙醇-水溶液，湿法制软材，溶液与超细粉体加入的质量比为0.6:1，混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整体筛分后即得丹参破壁制剂；其中，所述乙醇-水溶液中乙醇的质量分数为94％。

技术领域

本发明属于中医药领域，具体地，涉及一种丹参破壁制剂。

背景技术

超微粉碎技术是近年来迅速发展的一项新技术。中药材中的有效成分大多分布在细胞内，常规饮片煎煮时只能使部分有效成分释放出来，有效成分利用率10~30%；而采用破壁粉碎技术，如将中药饮片粉碎至300目左右，细胞破壁率将达到86.7%，提高了药材中有效成分的溶出，大大增强其药效，有效成分利用率在90%以上，达到减少药材使用量及保护药材资源，同时还可提高药品的质量增加药效。但是，目前的主要超微粉碎技术仍停留在将中药材粉碎至超细制剂的阶段。由于超细制剂细胞破壁率增加，存在破壁制剂表面积增大，形状不规则，流动性、分散性差，易于吸湿，稳定性差等固有特点，将其制粒，提高产品的稳定性。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎，其有效成分包括水溶性成分和脂溶性成分，水溶性成分中含酚酸类化合物，主要有丹参素、丹酚酸A和原儿茶酸等；脂溶性成分主要包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，两者均为丹参的有效成分。其中脂溶性成分如丹参酮ⅡA等对温度相对敏感，热稳定性差。因此，如果采用传统的煎煮方法，容易破坏其有效成分或造成有效成分的流失。将丹参制备成丹参超微粉体，有利于提高有效成分的利用率，但同时由于粉体比表面积的增加，产生易于吸潮、氧化、变质等的缺点。因此，在制备成超细粉体的基础上，还需要对其进行进一步的加工改造，以有效克服这些不利因素，最大化的发挥药物的治疗效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中破壁粉体易于吸湿被氧化，稳定性不高，药效容易丧失的缺陷，提供一种丹参破壁制剂。

本发明的另一个目的是提供一种丹参破壁制剂的制备方法。

目前的破壁制剂尽管中药成分的利用率高，但破壁粉体易于被氧化，稳定性不高，药效容易丧失；已有的中药品种通过软材制粒获得的产品，很难同时保证收率、崩解性和稳定性；有些中药品种是不适宜采用破壁粉体-软材制粒法制成制剂的，如枸杞、怀牛膝之类；而本发明通过大量实验性的摸索，将适宜破壁粉体-软材制粒法的中药品种筛选出来，并且摸索出各步骤的条件。

本发明提供的丹参破壁制剂的制备过程中制粒过程简单且不需要粘合剂；另外，制备得到的丹参破壁制剂具有良好的崩解性和稳定性。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种丹参破壁制剂，包含丹参超细粉体，所述超细粉体中90%或以上的颗粒粒径小于等于45µm；所述丹参破壁制剂的堆密度为0.31～0.55g/ml。

一种丹参破壁制剂的制备方法，包括如下步骤：

S1.将丹参进行超微粉碎获得超细粉体；

S2.向S1超细粉体中加入乙醇质量分数为40～99﹪的乙醇-水溶液制软材；超粉体与乙醇-水溶液的质量比为1：0.3～0.8；

S3.将S2中软材挤压获得湿粒，湿粒干燥获得丹参破壁制剂。

所述的超细粉体的破壁率为80~95%。

在优选实施方式中，可以将丹参先粉碎至100目，再进一步进行超微粉碎，使得超细粉体中90%或以上（比如可以是90%、91%、92%、93%、94%或95%）的颗粒粒径小于等于45µm。但在本发明方案中采用的超细粉体，90%的颗粒粒径12~45µm为多（比如可以为12%、14%、15%、18%、20%、23%、25%、27%、30%、33%、35%、37%、40%、42%、44%或45%），但本领域人员可以清楚认识的是这些不能作为本发明的限制，只要粒径小于等于45µm均可实现本发明。

本发明采用乙醇-水溶液进行湿法制粒，其突出的优点在于不需要任何其他添加剂，即可使得本发明的超细粉体通过后续的制粒、干燥，成为丹参破壁制剂。但在该过程中，应该采用何种浓度的乙醇-水溶液，以及该溶液与超细粉体之间的配比，都是需要严格控制的参数，以使得软材的湿度、固含量、粘度等可适用于丹参破壁制剂的特性，使制剂之间可有效粘结；进一步通过特定的挤压参数的设定，将软材挤压成为密度、大小合适的丹参颗粒制剂，使其密度/蓬松度适当，由此在干燥成为成品之后，即使放置于室温空气中，也可以防止空气的氧化作用。并且，所获得的成品，在用温开水冲服时，超细制剂可以较为迅速地散开，使得有效成分迅速而充分地溶解和扩散，提高有效成分利用率。

湿法制粒时，所采用的乙醇-水溶液中乙醇的质量分数为40~99％；优选的，乙醇的质量分数为86～96﹪，更优选的为90～95﹪。超细粉体与乙醇-水溶液比按重量计为1：0.3～0.8，优选为1：0.5～0.6。

在将软材挤压成为湿粒时，优选控制在以下条件：采用预装10目～30目筛网， 挤压力度0.05～1Mpa，转速50～100r/min；优选的，挤压力度0.05～0.5Mpa，转速60～80r/min。

挤压所得的湿粒粒径为10~30目，干燥时干燥温度为45~85℃，干燥时间为0.5~2.5h。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）通过本发明的方法获得的丹参制剂，其有效成分利用率大大提高，利用率接近于100%；经生物等效试验证实，采用1/8份的丹参破壁制剂即可相当于1份传统丹参的药效。

（2）本发明通过摸索获得合适的湿法制粒工艺，使得制粒过程除了乙醇-水的加入之外，没有引入其他任何添加剂，即可获得固含量、粘度适中的软材，以顺利地进行挤压成粒工艺，所形成的中药颗粒稳定性强，贮存及运输过程中不易崩烂。

（3）本发明的挤压条件摸索了合适的转速和挤压力，由此制成黏性、密度适中的丹参颗粒制剂，在获得成品稳定性强的同时，服用过程中又使其容易崩解分散，便于温开水冲服。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为40％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.3：1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例2

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为60％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.3：1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45℃，干燥0.75h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例3

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.3MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例4

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为85％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60r/min，挤压力度0.5MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例5

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙质量分数为99％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.8：1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例6

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.4：1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度0.2MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥1.0h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例7

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙质量分数为94％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例8

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙质量分数为96％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例9

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为60％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.5：1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45℃，干燥0.75h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例10

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为85％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.9：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60r/min，挤压力度0.5MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例11

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.9：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.3MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例12

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙质量分数为94％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.5：1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例13

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为94％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.9：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60r/min，挤压力度0.5MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例14

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.5：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.3MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例15

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速110r/min，挤压力度1.1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例16

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速40r/min，挤压力度0.03MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例17

取丹参净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒径小于等于45µm的粉体，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比0.6：1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.7MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得丹参破壁制剂。

备注：满分以10计。

取实施例1~8项下成品按成品质量标准检验，结果均符合中国药典相关剂型项下规定要求，结果如表1所示。

表1. 各实施例的质量标准检验结果

进一步将实施例1~8项下丹参破壁制剂与丹参超细粉体、丹参常规饮片，以性状、水分和有效成分丹参酮ⅡA含量（%）作为评价指标，三者均采用密封塑料袋封装后放置在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月后评价各个制剂稳定性。结果如表2：

表2丹参破壁制剂与丹参超细粉体、丹参常规饮片稳定性比较结果

从表2中可以看出：丹参超细粉体从恒温加速放置30天后至恒温加速放置90天后，其水分含量从7.7997%变成了10.5324，而本发明实施例1~8项下丹参破壁制剂的水分含量在恒温加速放置30~90天之间的变化不大，只是从5.6612~6.8712%变成了6.2765~7.2221，由此可见，本发明制备的丹参破壁制剂与丹参超细粉体相比，不容易吸湿，稳定性较好，能放置较长时间，且能保持良好的药效。

以下再一步通过药效对比实验说明本发明的先进性，取实施例3制得的丹参制剂与传统饮片比较。

大鼠56只，雌雄各半，随机分为7组，每组8只。分为正常组、模型组、丹参饮片组（750mg/kg）、丹参破壁制剂等剂量组（750mg/kg）、丹参破壁制剂低剂量组（94mg/kg）、丹参破壁制剂中剂量组（188mg/kg）、丹参破壁制剂高剂量组（376mg/kg），模型组是对大鼠灌胃给予等剂量的生理盐水；丹参饮片组（750mg/kg）是对大鼠灌胃给予等剂量的丹参饮片水煎液；丹参破壁制剂等剂量组（750mg/kg）、丹参破壁制剂低剂量组（94mg/kg）、丹参破壁制剂中剂量组（188mg/kg）和丹参破壁制剂高剂量组（376mg/kg）所采用的丹参破壁制剂是实施例3制得的丹参制剂在放置了60天后, 用约60℃的温开水冲调, 所得上清液对大鼠进行灌胃。

表3、表4结果表明丹参破壁制剂的药效作用优于丹参饮片，相当于1/8量。

表3 丹参破壁制剂与常规饮片对大鼠急性心肌缺血的T波（mV）变化(n=8，）

组别 剂量mg/kg 5秒 10秒 20秒 30秒 1分钟 3分钟 5分钟 10分钟 模型组 0.0544±0.06 0.0819±0.05 0.1158±0.06 0.1275±0.05 0.1334±0.06 0.1264±0.04 0.1187±0.04 0.0896±0.03 丹参破壁制剂低剂量 94 0.1593±0.02* 0.0421±0.03* 0.0414±0.04△ 0.0653±0.05△ 0.0558±0.06△ 0.0620±0.04△ 0.0386±0.01△ 0.0254±0.02△ 丹参破壁制剂中剂量 188 0.0455±0.04 0.0783±0.05 0.0789±0.02 0.0917±0.04 0.0977±0.03 0.0602±0.04△ 0.0341±0.04△ 0.0314±0.03△ 丹参破壁制剂高剂量 376 0.0410±0.02 0.0611±0.01 0.0762±0.02* 0.0623±0.02 0.0579±0.03△ 0.0505±0.02△ 0.0321±0.02△ 0.0234±0.02△ 丹参破壁制剂等剂量 750 0.05799±0.03 0.087±0.03 0.1067±0.03 0.0909±0.03 0.0718±0.03△ 0.0622±0.03△ 0.0497±0.02△ 0.0303±0.03△ 丹参片 750 0.0188±0.02* 0.0459±0.01* 0.0639±0.01△ 0.0916±0.02 0.0814±0.01△ 0.0597±0.01△ 0.0371±0.01△ 0.0206±0.02△

注：与模型组比较：△P＜0.01 *P＜0.05。

表4 丹参破壁制剂与常规饮片对大鼠急性心肌缺血的影响(n=8， )

组别 剂量（mg/kg） 缺血区质重（g） 正常组 0.0002±0.0002△ 模型组 0.1647±0.06 丹参破壁制剂低剂量 94 0.0198±0.02△ 丹参破壁制剂中剂量 188 0.0525±0.03△ 丹参破壁制剂高剂量 376 0.0193±0.01△ 丹参破壁制剂等剂量 750 0.0168±0.02△ 丹参片组 750 0.0111±0.01△

注：与模型组比较：△P＜0.01。