发明领域
本发明涉及一种用作药物的组合物，其包含聚合双胍聚合物和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐的混合物，其特别是用于治疗、预防或改善诸如曲霉病的真菌疾病。本发明提供治疗、预防和/或改善医学状况的方法，其包括将本发明的组合物施用于有需要的人或动物。还提供了包含所述组合物的机械装置。
发明背景
曲霉病(Aspergillosis)是由在室内和室外发现的真菌—曲霉菌(Aspergillus)引起的感染。大多数人每天吸入曲霉菌孢子而不会生病。然而，患有免疫系统减弱或肺部疾病的人由于曲霉菌而发生健康问题的风险较高。大多数病例发生在患有诸如结核病或慢性阻塞性肺病(COPD)的潜在性疾病但除此之外具有健康的免疫系统的人中。当免疫系统无法阻止曲霉菌孢子通过肺进入血流时，发生急性侵袭性曲霉病。如果没有有效的免疫应答，则真菌细胞可以自由散布到整个身体，并可以感染诸如心脏和肾脏的主要器官。由曲霉菌引起的健康问题的类型包括过敏反应、肺部感染和其他器官感染。
近年来，曲霉菌属(Aspergillus spp.)和曲霉病一直是临床真菌学的主要焦点，因为患有这种疾病的患者的数目急剧增加，并且该疾病难以诊断和治疗。曲霉菌感染的数量增加了，因为更多的患者有暴露于这种机会性病原体的风险，并且很难预防该疾病及其原因。成功的治疗不仅取决于难以建立的早期诊断，还取决于潜在的宿主免疫缺陷的逆转以及抗真菌剂的及时和有效使用。
目前用于治疗曲霉病的药物包括多烯、棘白菌素和三唑。优选的选择是包括伏立康唑在内的三唑。三唑疗法已成为侵袭性曲霉病的既定治疗方法，并被广泛用于治疗过敏性曲霉病和慢性肺曲霉病。过敏性曲霉病和慢性肺曲霉病的治疗可能需要持续数年甚至患者的一生。(欧洲疾病预防与控制中心。三唑的环境使用对曲霉菌物种中对药物三唑的耐药性的发展和传播的影响的风险评估(Risk assessment on the impact of environmental usage of triazoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species)。斯德哥尔摩：ECDC；2013)。
然而，近年来，人类曲霉菌疾病中的三唑耐药性似乎在增加。三唑耐药性可能严重限制治疗选择，因为仅以静脉内形式可用的替代药物已被证明与更多的副作用和更差的效果有关。唑类杀真菌剂被广泛用于作物保护和材料保存。它们保护作物免受疾病侵害，确保产量并防止产品受到真菌污染。已经提出，三唑耐药性已经在环境中逐渐形成并且可以由唑类杀真菌剂的选择性压力驱动。由于多唑耐药性而无法用三唑来治疗患者会对患者管理和相关的健康成本产生重大影响。因此，迫切需要开发用于治疗曲霉菌疾病的新药物，特别是可以用于治疗由耐三唑的曲霉菌属真菌引起的疾病的药物。
发明概述
本发明的发明人现在已经成功地确定了一种组合物，其包含杀生物剂聚合双胍聚合物和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，其代表用于治疗曲霉病的新的和改进的治疗工具。已知这些杀生物剂对致病性真菌起协同作用(WO 2011/116775)，但是没有现有技术公开这些杀生物剂的医疗用途。
一方面，本发明涉及一种用作药物的组合物，其包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在一个优选的实施方案中，提供本发明的组合物用于治疗、预防或改善真菌疾病或感染。优选地，提供本发明的组合物用于治疗、预防或改善曲霉病。特别地，所述曲霉病可以是侵袭性肺曲霉病。在一个具体实施方案中，侵袭性肺曲霉病是急性侵袭性曲霉病、播散性侵袭性曲霉病或慢性坏死性曲霉病。
曲霉病也可以是非侵袭性肺曲霉病。在一个实施方案中，所述非侵袭性肺曲霉病是曲霉肿和/或过敏性支气管肺曲霉病。
优选地，所述聚合双胍聚合物是聚(六亚甲基胍氯化物)。进一步优选地，所述二烷基氧亚乙基甲基铵盐是N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。因此，在一个具体的实施方式中，根据本发明的用途的组合物包含聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。在一个更具体的实施方案中，所述用途的组合物包含比例为约1:1的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。
所述用途的组合物可以包含至少一种其他活性剂。在一个优选的实施方案中，所述其他活性剂适用于治疗、预防或改善曲霉病。
在本发明的一个实施方案中，所述用途的组合物被配制成用于肠内、局部、口服或肠胃外给药或被配制为持续释放植入物的一部分。例如，肠胃外给药是静脉内、皮下、肌肉内、颅内或腹膜内。局部给药可以例如是真皮、表皮、阴道、膀胱内、肺、鼻内、气管内或作为滴眼剂。
在另一个实施方案中，所述用途的组合物被配制成用于鼻、肺和/或支气管给药。在一个优选的实施方案中，所述用途的组合物被配制成用于吸入。在一个特别优选的实施方案中，组合物以气溶胶形式给药。
剂量要求将随着所用的具体药物组合物、给药途径和被治疗的具体受试者而变化。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物是以1μg/kg至10,000μg/kg体重，例如1μg/kg至7,500μg/kg，例如1μg/kg至5,000μg/kg，例如1μg/kg至2,000μg/kg，例如1μg/kg至1,000μg/kg，例如1μg/kg至700μg/kg，例如5μg/kg至500μg/kg，例如10μg/kg至100μg/kg体重的剂量给药。
在一个实施方案中，所述给药每日重复。在另一个实施方案中，所述给药每周重复至少1至3次，例如每周2至5次，例如每周3至6次。在又一个实施方案中，所述给药每日重复1至8次，例如每日2至5次。
本发明的另一方面涉及一种治疗、预防和/或改善医学状况的方法，其包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含以下物质的混合物：
iii.聚合双胍聚合物，和
iv.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
可以理解，组合物是本文所述的。
优选地，所述医学状况是曲霉病。在一个实施方案中，所述曲霉病是侵袭性肺曲霉病。例如，所述侵袭性肺曲霉病是急性侵袭性曲霉病、播散性侵袭性曲霉病或慢性坏死性曲霉病。
所述曲霉病也可以是非侵袭性肺曲霉病，例如曲霉肿和/或过敏性支气管肺曲霉病。
在一个优选的实施方案中，所述人或动物具有免疫缺陷。
本发明的另一方面涉及一种组合物，其包含以下物质的混合物：
v.聚合双胍聚合物，和
vi.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体，以及至少一种另外的组分。
优选地，所述组合物是用于鼻、肺和/或支气管给药的制剂。例如，该组合物包含气溶胶或支持气溶胶的形成。在一个具体的实施方案中，所述组合物是洗发剂。
在一个优选实施方案中，所述聚合双胍聚合物是聚(六亚甲基胍氯化物)和/或其中所述二烷基氧亚乙基甲基铵盐是N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。
本发明的另一方面涉及一种包含组合物的机械装置，所述组合物包含以下物质的混合物：
vii.聚合双胍聚合物，和
viii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
优选地，所述装置是吸入器或喷雾瓶。在一个实施方案中，所述医学装置能够形成气溶胶。在一个优选的实施方案中，所述气溶胶可以包含平均直径小于1μm的气溶胶颗粒。
发明详述
术语和定义
为了便于理解下面的描述，在下面的段落中给出了一些定义。
本文中任何地方使用的术语“治疗”包括任何类型的疗法，其旨在终止、预防、改善和/或减少对本文所述的临床状况的易感性。在一个优选的实施方案中，术语治疗涉及预防性治疗(即降低本文定义的临床状况、病症或状况的易感性的疗法)。
因此，本文所用的“治疗”(“treatment”、“treating”等)是指获得期望的药理学和/或生理学效果，覆盖对哺乳动物(包括人)的病理学和/或临床状况或病症的任何治疗。就完全或部分预防病症或其症状而言，该效果可以是预防性的；和/或就部分或完全治愈病症和/或可归因于该病症的不良作用而言，该效果可以是治疗性的。也就是说，“治疗”包括(1)预防病症或临床状况在受试者中发生或复发，(2)抑制病症或临床状况，例如阻止其发展，(3)阻止、终止或缓解病症或临床状况或至少与其相关的症状，从而使宿主不再受病症或临床状况或其症状的痛苦，例如通过恢复或修复损失的、缺失的或有缺陷的功能或刺激无效的过程而引起病症或临床状况或其症状的消退，或(4)缓解、减轻或改善病症或临床状况或与其相关的症状，其中改善在广义上用于指至少减少诸如炎症、疼痛和/或免疫缺陷的参数的大小。
本文所用的术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指减少病症或临床状况的症状或特征的发生。预防可以是完全的。预防也可以是部分的，使得例如受试者中病症的症状或特征的发生低于未经本发明而发生的情况。预防也指减少对临床状况的易感性。
术语“改善”(“ameliorate”、“ameliorating”和“amelioration”)也在本文中单独使用以指降低病症或临床状况的症状或特征发生的严重程度。
所述用途的组合物
在本发明的范围内提供一种用作药物的组合物，例如用于治疗、改善和/或预防曲霉病的组合物。发明人已经表明，聚合双胍聚合物和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐的组合使用令人惊奇地导致针对曲霉病增加的和协同的杀生物效果，因此使获得期望的治疗效果所需的浓度最小化。二组分杀生物组合物的使用还可以降低待靶向的微生物对杀生物剂组合物产生耐药性的风险。此外，当组合两种杀生物剂时获得的协同效应减少了获得治疗效果所需的杀生物剂的量，从而降低了副作用的风险。
一方面，本发明涉及一种用作药物的组合物，其包含以下物质的混合物：
ix.聚合双胍聚合物，和
x.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
如本文所述的组合物不限于特定的医疗用途。然而，某些实施方案可以针对特定的治疗或治疗方案。
该组合物可以例如用于治疗、预防或改善病毒性疾病或感染。引起疾病的病毒的实例包括具有二十面体衣壳的病毒。具有二十面体衣壳的病毒可以例如包括腺病毒、杯状病毒、肝脱氧核糖核酸病毒、乳多空病毒、细小病毒、微小核糖核酸病毒和呼肠孤病毒。病毒还可以包括具有病毒包膜的病毒，如黄病毒、疱疹病毒和番茄斑萎病毒。在另一个实施方案中，病毒具有螺旋衣壳。具有螺旋衣壳的病毒包括烟草花叶病病毒。其他病毒包括布尼亚病毒、冠状病毒、丝状病毒、正粘病毒、副粘病毒、棒状病毒、沙粒病毒、痘病毒和逆转录病毒。
然而，在一个优选的实施方案中，提供本发明的组合物用于治疗、预防或改善真菌疾病或感染。真菌疾病或感染可以选自例如隐球菌病(cryptococcosis)、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、念珠菌病(candidiasis)、地丝菌病(Geotrichosis)、组织胞浆菌病(Histoplasmosis)、足分支菌病(mycetomas)、北美芽生菌病(North American blastomycosis)、暗色丝孢霉病(phaeohyphomycosis)、腐皮病(pythiosis)、lagenidiosis、鼻孢子菌病(rhinosporidiosis)、孢子丝菌病(Sporotrichosis)、毛霉菌病(mucormycosis)和副球孢子菌病(paracoccidioidomycosis)。
在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物用于治疗、预防或改善曲霉病。
术语曲霉病是指由曲霉菌感染引起的一组疾病。因此，本文提供的组合物也适用于治疗与曲霉菌感染有关的或由其引起的病症。曲霉菌是由几百种真菌物种组成的一个属。在一个优选的实施方案中，曲霉菌是致病性曲霉菌。最常见的致病物种是烟曲霉菌(A.fumigatus)和黄曲霉(A.flavus)，黄曲霉菌产生黄曲霉毒素，它是一种毒素和致癌物质。引起过敏性疾病的最常见物种是烟曲霉菌和棒曲霉菌(A.clavatus)。烟曲霉菌目前是人类曲霉菌感染中最常见的物种，在大多数系列中构成超过80-90％的分离株(Lass-Florl C et al.,Br J Haematol.2005；131(2):201-7)。在一个实施方案中，致病性曲霉菌选自烟曲霉菌、黄曲霉菌、lentulus曲霉菌(A.lentulus)和棒曲霉菌。
侵袭性肺曲霉病是一种严重的疾病，主要见于严重免疫功能受损的患者和患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。当免疫系统无法阻止曲霉菌孢子通过肺进入血流时，就会出现急性侵袭性曲霉病或播散性侵袭性曲霉病。然后，真菌细胞自由播散到整个身体，并可能感染主要器官。慢性坏死性曲霉病是局部侵袭性的，且主要见于患有轻度免疫缺陷或具有慢性肺病的患者中。
因此，在一个优选的实施方案中，曲霉病是肺曲霉病或更优选侵袭性肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病例如可以包括急性侵袭性曲霉病、播散性侵袭性曲霉病或慢性坏死性曲霉病。
在另一个实施方案中，曲霉病是非侵袭性肺曲霉病。非侵袭性肺曲霉病例如可以包括曲霉肿和过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。曲霉肿是一种真菌球，其在肺实质内的预先存在的腔中发展，而ABPA是肺中的超敏反应表现，其几乎总是影响患有哮喘或囊性纤维化的患者。哮喘非常严重的哮喘患者也可能对曲霉菌敏感，这是一种被称为伴随真菌致敏的严重哮喘(SAFS)的状况。
在本发明的一个优选实施方案中，聚合双胍聚合物是聚(六亚甲基胍氯化物)。
在另一个优选的实施方案中，二烷基氧亚乙基甲基铵盐是N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。
优选的是，根据本发明的组合物包含聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是重量比为0.5-1.5:1-5的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。在本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是重量比为0.8-1.2:2-4的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。在本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是重量比为约1:2的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是重量比为约1:1的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。在本发明的另一个优选实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是重量比为约1:3的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述一种或多种杀生物剂是例如比例为约1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:3、1:4、1:5、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1或4:1的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的混合物；更优选为比例为约1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1:3、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1或3:1的混合物；甚至更优选为比例为约1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:2、1.25:1、1.5:1、1.75:1或2:1的混合物；还更优选为基本上是聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的一比一混合物。意外地发现，这种特定的杀生物剂组合在减少曲霉菌方面提供协同效应。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种其他活性剂。所述其他活性剂可适用于治疗、预防或改善曲霉病。在一个实施方案中，所述活性剂是二癸基二甲基氯化铵。
药物制剂
尽管本发明的组合物可以作为杀生物剂的原始混合物而给药，但优选以药物制剂的形式来提供它们。因此，本发明进一步提供了一种药物制剂，其包含如本文所定义的本发明的组合物或其药学上可接受的盐或酯以及用于此的药学上可接受的载体。药物制剂可以通过常规技术制备，例如，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2005,Lippincott,Williams&Wilkins中所述。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种赋形剂，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、润湿剂、片剂崩解剂或包封材料。
还包括以下固体形式制剂，其预期在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的组合物可以被配制成用于肠胃外给药并且可以以在安瓿、预填充注射器、小容量输液器或多剂量容器中的单位剂量形式来提供，任选地添加有防腐剂。组合物可以采用诸如以下的形式：在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂的物质。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冷冻干燥而获得，用于在使用之前用合适的溶媒例如无菌无热原水进行重构。本文所用的术语“活性成分”是指聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。
本发明的组合物也可以被配制成用于局部递送。局部制剂可以包括适用于局部给药的药学上可接受的载体。因此，组合物可以采取例如混悬液、溶液、软膏、洗剂、性润滑剂、乳膏、泡沫、气溶胶、喷雾剂、栓剂、植入物、吸入剂、片剂、胶囊、干粉、糖浆、膏剂或锭剂的形式。
优选地，制剂将包含约0.5重量％至75重量％的活性成分，其余部分由如本文所述的合适的药物赋形剂组成。
本发明也旨在涵盖本发明化合物的可以被制备的药学上可接受的盐。这些盐将是它们在药物应用中可接受的盐。这意味着，该盐将保留母体化合物的生物学活性，并且该盐在其治疗疾病的应用和用途中不会具有不利的或有害的作用。
药学上可接受的盐以标准方式制备。如果母体化合物是碱，则在合适的溶剂中将其用过量的有机酸或无机酸处理。如果母体化合物是酸，则在合适的溶剂中将其用无机碱或有机碱处理。
本发明化合物可以以有效量以其碱金属或碱土金属盐的形式与药学上可接受的载体或稀释剂并行地、同时地或一起给药，尤其且优选以其药物组合物的形式给药，无论是通过口服、直肠或肠胃外(包括皮下)途径给药。
用于本发明药物组合物的药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、芳基磺酸和消泡剂产品(例如))的那些。
用于如本文所述用途的组合物可以例如被配制成用于肠内、局部、口服或肠胃外给药或被配制为持续释放的植入物的一部分。
用于口服给药的药物制剂
本发明的组合物可以被配制成很多种用于口服给药的制剂。固体形式制剂可以包括粉剂、片剂、滴剂、胶囊剂、扁囊剂、锭剂和可分散颗粒剂。适用于口服给药的其他形式可以包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液、水性混悬液、牙膏、凝胶洁牙剂、口香糖，或固体形式制剂，其意在使用前不久被转化成液体形式制剂，如溶液、混悬液和乳液。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合能力的载体以适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
根据本发明的滴剂可以包含无菌或非无菌水或油溶液或混悬液，并且可以通过将活性成分溶解在合适的水溶液中来制备，该合适的水溶液任选地包括杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂，并且任选地包括表面活性剂。用于制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
乳剂可以在丙二醇水溶液中的溶液中制备或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的助悬剂。
一方面，提供了一种可从粉末吸入器、喷雾器和/或定量吸入器递送的药物组合物，其中所述组合物包含混悬介质，所述混悬介质包含：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
iii.药学上可接受的推进剂，和
iv.可呼吸的混悬颗粒，
其中聚合双胍聚合物(i.)和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐(ii.)与混悬颗粒(iv.)缔合以形成共混悬液。
聚合双胍聚合物优选为聚(六亚甲基胍氯化物)，且二烷基氧亚乙基甲基铵盐优选为N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。这些活性化合物优选以等摩尔量或基本等摩尔量存在。
用于肠胃外给药的药物制剂
本发明的组合物可以被配制成多种不同的用于肠胃外给药的制剂。例如，肠胃外给药可以是静脉内、皮下、肌肉内、颅内或腹膜内。
注射和输注
对于注射和输注，制剂可以采用诸如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冷冻干燥而获得，用于在使用之前用合适的溶媒例如无菌无热原水进行重构。制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿、小瓶、预填充注射器、输液袋)提供，或者可以在冻干(冷冻干燥)条件下储存，仅需要在即将使用之前添加用于注射的无菌液体赋形剂，例如水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射有机酯，并且可以含有配制剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于注射的制剂通常会在溶液中含有约0.5至约25重量％的活性成分。局部递送
该组合物也可以被局部给药。局部给药的区域包括皮肤表面以及阴道、直肠、鼻、口和喉的粘膜组织。例如，局部给药可以是真皮、表皮、阴道、膀胱内、肺、鼻内、气管内或作为滴眼剂。该组合物可以特别地施用于皮肤或头发。对于动物而言，可将组合物施用于毛皮。当施用于毛皮或皮肤时，优选将组合物配制成洗发剂或皮肤皂。
局部用组合物通常包括适应于局部给药的药学上可接受的载体。因此，组合物可以采取例如混悬液、溶液、软膏、洗剂、性润滑剂、乳膏、泡沫、气溶胶、喷雾剂、栓剂、植入物、吸入剂、片剂、胶囊、干粉、糖浆、膏剂或锭剂的形式。在一个优选的实施方案中，该组合物采用洗发剂的形式。制备这种组合物的方法在制药工业中是公知的。
本发明的组合物可以被配制成用于以软膏、乳膏或洗剂的形式或者作为透皮贴剂而局部给药至表皮。它们可以通过借助于合适的机器将单独的或在水性或非水性流体中的溶液或混悬液中的细碎的或粉末化的形式的活性成分与油脂性或非油脂性基质混合来制备。该基质可以包含烃，如硬质、软质或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然来源的油或脂肪酸。制剂可以掺入任何合适的表面活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以包括助悬剂如天然胶、纤维素衍生物或无机材料如硅质二氧化硅，以及其他成分如羊毛脂。
根据本发明的洗剂还包括适合应用于眼睛的那些。洗眼剂可以包含任选地含有杀菌剂的无菌水溶液。
鼻、肺和支气管给药
用于鼻、肺和/或支气管给药的制剂通常以气溶胶的形式给药，以确保气溶胶化的剂量实际上到达鼻道、支气管或肺的粘膜。术语“气溶胶颗粒”在本文中用于描述适用于鼻、支气管或肺部给药(即，将到达粘膜)的液体或固体颗粒。
在本发明的优选实施方案中，该用途的组合物被配制成用于鼻、肺和/或支气管给药。优选地，所述组合物被配制成用于吸入。进一步优选的是，该用途的组合物或者被配制成用于鼻、肺和/或支气管给药的该用途的组合物作为气溶胶给药。这种给药对于治疗呼吸系统感染如肺部感染特别有用。
通常，气溶胶通过使用设计用于肺和/或支气管递送的机械装置来给药，包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器。对于递送装置的构造，可以使用本领域已知的任何形式的气溶胶化，包括但不限于喷雾瓶、液体制剂的喷雾作用、雾化或泵气溶胶化，以及干粉制剂的气溶胶化。
液体气溶胶制剂通常含有在药学上可接受的稀释剂中的本发明的组合物。药学上可接受的稀释剂包括但不限于无菌水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液等。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂通常将包含含有本发明的药物组合物(或衍生物)的细碎干粉，并且还可以以促进粉末从装置分散的量包含增量剂，例如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露糖醇。用于吸入的干粉制剂也可以使用粉末填充的胶囊来配制，特别是其材料选自合成塑料的胶囊。
根据所使用的装置类型配制该制剂，并且除了可用于治疗和本领域技术人员已知的常用稀释剂、佐剂和/或载体之外，还可以涉及使用合适的推进剂材料。推进剂可以是本领域通常使用的任何推进剂。这种可用的推进剂的具体非限制性实例是氯氟烃、氢氟烃、氢氯氟烃或烃。
本实施方案的制剂还可以包括其他可用于pH维持、溶液稳定化或用于调节渗透压的物质。
本实施方案的制剂还可以包括其他可用于pH维持、溶液稳定化或用于调节渗透压的物质。
透皮递送
本文所述的药剂-化学修饰剂复合物可以被透皮给药。透皮给药通常涉及递送药剂用于使药物经皮传送到患者的体循环中。皮肤部位包括用于将药物透皮给药的解剖区域，并包括前臂、腹部、胸部、背部、臀部、乳突区域等。
透皮递送是通过将复合物的来源长时间暴露于患者的皮肤来完成的。透皮贴剂具有向身体提供药剂-化学修饰剂复合物的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将药剂-化学修饰剂复合物溶解、分散或以其他方式掺入到合适的介质如弹性体基质材料中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。例如，可以由背衬材料和丙烯酸酯胶黏剂制备简单的黏胶贴剂。
阴道给药
本发明的组合物可以被配制成用于阴道给药。除了活性成分外阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂还含有本领域已知是合适的这样的载体。
鼻腔给药
本发明的组合物可以被配制成用于鼻腔给药。通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过由患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
肠溶包衣
当需要时，制剂可以被制备为具有适应于活性成分的持续或控制释放给药的肠溶包衣。
剂量和给药方案
剂量要求将随着所用的具体药物组合物、给药途径和被治疗的特定受试者而变化。本领域技术人员还将认识到，活性成分或其药学上可接受的盐的个体剂量的最佳量和间隔将由所治疗的病况的性质和程度、给药的形式、途径和部位以及被治疗的特定患者来确定，并且可以通过常规技术来确定这种最佳值。本领域技术人员还将理解，可以使用常规技术来确定最佳治疗过程，即对于给定的天数，每天给予化合物或其药学上可接受的盐的剂量的次数。
可以理解的是，本发明的组合物包含至少50％的活性成分，例如至少30wt.％的活性成分，例如至少25wt.％的活性成分，例如至少20wt.％的活性成分，至少15wt.％的活性成分，例如至少25wt.％的活性成分，例如至少20wt.％的活性成分，至少15wt.％的活性成分，例如至少10wt.％的活性成分，例如至少8wt.％的活性成分，至少5wt.％的活性成分，例如至少4wt.％的活性成分，例如至少3wt.％的活性成分，至少2wt.％的活性成分，例如至少1wt.％的活性成分，例如至少0.5wt.％的活性成分或至少0.5wt.％的有效成分。
wt.％是重量百分比的缩写。
活性成分是聚合双胍聚合物、烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，或其药学上可接受的盐或互变异构体。存在于组合物中的聚合双胍聚合物、烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐的优选实施方案如本文其他部分中所述。优选的是，活性成分是聚(六亚甲基胍氯化物)(例如，Akacid Forte)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵(例如，Bardap 26)的混合物。活性成分之间的优选比例如上文所述。
根据本发明的活性成分或组合物的每日口服剂量方案将优选为约0.01至约80mg/kg总体重。每日肠胃外剂量方案为约0.001至约80mg/kg总体重。每日局部用剂量方案将优选为0.1mg至150mg，每天施用一至四次，优选两次或三次。每日吸入剂量方案将优选为每天约0.01mg/kg至约1mg/kg。
在一个实施方案中，所述组合物或活性成分以1μg/kg至10,000μg/kg体重，例如1μg/kg至7,500μg/kg，例如1μg/kg至5,000μg/kg，例如1μg/kg至2,000μg/kg，例如1μg/kg至1,000μg/kg，例如1μg/kg至700μg/kg，例如5μg/kg至500μg/kg，例如10μg/kg至100μg/kg体重的剂量给药。
在另一个实施方案中，如本文所述的化合物以1μg/kg至1000μg/kg体重，例如1μg/kg至500μg/kg，例如1μg/kg至250μg/kg，例如1μg/kg至100μg/kg，例如1μg/kg至50μg/kg，例如1μg/kg至10μg/kg体重的剂量给药。
在又一个实施方案中，如本文所述的化合物以10μg/kg至30,000μg/kg体重，例如10μg/kg至7,500μg/kg，例如10μg/kg至5,000μg/kg，例如10μg/kg至2000μg/kg，例如10μg/kg至1,000μg/kg，例如10μg/kg至700μg/kg，例如10μg/kg至500μg/kg，例如10μg/kg至100μg/kg体重的剂量给药。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元含有以足以与药学上可接受的稀释剂、载体或介质联合产生所需效果的量计算的预定量的单独的或与其它药剂组合的化合物。本发明的单位剂型的规格取决于所用的具体一种或多种化合物和要达到的效果以及与在宿主中与每种化合物相关的药效学。施用的剂量应该是“有效量”或达到个体患者“有效水平”所必需的量。
当“有效水平”被用作给药的优选终点时，实际剂量和时间表可以取决于药代动力学、药物分布和代谢的个体间差异而变化。例如，可以将“有效水平”定义为患者中期望的血液或组织水平，其对应于一种或多种根据本发明的化合物的浓度。
在一个实施方案中，如本文所述的组合物的给药每周重复至少1、2、3、4、5或6次。
在一个实施方案中，每天重复根据本发明的组合物的给药。在另一个实施方案中，所述给药每周重复至少1至3次，例如每周2至5次，例如每周3至6次。
在另一个实施方案中，每天重复给药。组合物的给药可以例如每日重复1、2、3、4、5、6、7或8次。在一个实施方案中，每日重复给药1至8次，例如每日2至5次。
方法
一方面，本发明涉及一种治疗、预防和/或改善医学状况的方法，其包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
该组合物如上文所定义，作为一般组合物或药物制剂。
还提供了用于治疗患者的医学状况或病症的方法，所述医学状况或病症例如曲霉病，如侵袭性肺曲霉病，所述方法包括：
i.提供包含药学上可接受的共混悬液的粉末吸入器、喷雾器或定量吸入器，所述共混悬液包含：
a.聚合双胍聚合物，和
b.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
c.药学上可接受的推进剂，和
d.可呼吸的混悬颗粒，
其中聚合双胍聚合物(a.)和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐(b.)与混悬颗粒(d.)联合以形成共混悬液，和
ii.通过致动粉末吸入器、喷雾器或定量吸入器向患者施用共混悬液，其中所述共混悬液组合物的施用包括向患者递送治疗有效量的双胍聚合物(a.)和烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐(b.)。
聚合双胍聚合物优选为聚(六亚甲基胍氯化物)，且二烷基氧亚乙基甲基铵盐优选为N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。这些活性化合物优选以等摩尔量或基本等摩尔量存在。
医学状况可以例如是如上文所述的病毒性疾病或感染。
在一个实施方案中，医学状况是真菌疾病或感染。真菌疾病或感染可以例如选自隐球菌病、球孢子菌病、念珠菌病、地丝菌病、组织胞浆菌病、足分支菌病、北美芽生菌病、暗色丝孢霉病、腐皮病、lagenidiosis、鼻孢子菌病、孢子丝菌病、毛霉菌病和副球孢子菌病。
特别地，本发明涉及一种治疗、预防和/或改善曲霉病的方法，其包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
曲霉病如上文所述。因此，曲霉病优选为侵袭性肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病可以是例如急性侵袭性曲霉病、播散性侵袭性曲霉病或慢性坏死性曲霉病。
在另一个实施方案中，曲霉病是非侵袭性肺曲霉病。例如，非侵袭性肺曲霉病是曲霉肿和/或过敏性支气管肺曲霉病。
如上文所讨论的，肺曲霉病或侵袭性肺曲霉病是主要见于免疫功能受损患者中的严重疾病。因此，在一个优选的实施方案中，所述有需要的人或动物具有免疫缺陷。这种免疫缺陷可见于骨髓移植、器官移植后的人或患者中或进行化疗的患有白血病的患者中。免疫缺陷还发生在AIDS患者和慢性肉芽肿疾病的患者中。因此，在一个实施方案中，有需要的人已经进行了骨髓移植或器官移植。在另一个实施方案中，有需要的人正在进行化疗。在另一个实施方案中，有需要的人患有AIDS和/或慢性肉芽肿疾病。
在另一个实施方案中，有需要的人或动物患有肺病或慢性肺病。优选地，有需要的人患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一个实施方案中，有需要的人患有哮喘或囊性纤维化。哮喘非常严重的哮喘患者也可能对曲霉菌敏感，这是一种称为伴随真菌致敏的严重哮喘(SAFS)的状况。
有需要的动物可以是例如在皮肤或毛皮中具有真菌感染的动物。有需要的动物可以例如患有皮肤纤维化(dermatofilosis)。在一个实施方案中，动物是哺乳动物。哺乳动物可以是有蹄类动物，其选自牛科动物、ovids、鹿科动物、猪科动物、马科动物和骆驼科动物的家养或野生代表。在一个具体实施方案中，哺乳动物是母牛或公牛、野牛、水牛、绵羊、大角羊、马、矮种马、驴、骡、鹿、麋鹿、驯鹿、山羊、水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、猫或猪。在一个优选实施方案中，动物是马。特别地，马的蹄子可能有真菌感染，如“白线病”。在另一个优选实施方案中，动物是狗。具体而言，有需要的动物是患有皮炎或表皮发育不良的狗。
组合物
本发明的另一方面涉及一种组合物，其包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体和至少一种另外的组分。
优选地，所述聚合双胍聚合物是聚(六亚甲基胍氯化物)和/或其中所述二烷基氧亚乙基甲基铵盐是N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵。
在一个优选的实施方案中，所述组合物是用于鼻、肺和/或支气管给药的制剂。优选地，所述组合物被配制成用于吸入。
用于鼻、肺和/或支气管给药的制剂通常以气溶胶的形式给药，以确保气溶胶化的剂量实际上到达鼻道、支气管或肺的粘膜。术语“气溶胶颗粒”在本文中用于描述适用于鼻、支气管或肺部给药(即，将到达粘膜)的液体或固体颗粒。
因此，优选组合物包含气溶胶或支持气溶胶的形成。优选地，所述气溶胶包含平均直径小于1μm的气溶胶颗粒。
液体气溶胶制剂通常含有在药学上可接受的稀释剂中的本发明的组合物。药学上可接受的稀释剂包括但不限于无菌水、盐水、缓冲盐水、葡萄糖溶液等。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂通常将包含含有本发明的药物组合物(或衍生物)的细碎干粉，并且还可以以促进粉末从装置分散的量包含增量剂，例如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露糖醇。用于吸入的干粉制剂也可以使用粉末填充的胶囊来配制，特别是其材料选自合成塑料的胶囊。
根据所使用的装置类型配制该制剂，并且除了可用于治疗和本领域技术人员已知的常用稀释剂、佐剂和/或载体之外，还可以涉及使用合适的推进剂材料。推进剂可以是本领域通常使用的任何推进剂。这种可用的推进剂的具体非限制性实例是氯氟烃、氢氟烃、氢氯氟烃或烃。
如上文所讨论的，该组合物也可用于治疗皮肤或毛皮中的真菌感染。因此，在另一个实施方案中，组合物是洗发剂。
机械装置
通常，气溶胶通过使用被设计用于肺和/或支气管递送的机械装置(包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器)来给药。在呼吸递送的情况下，吸入器是公知的用于将活性剂施用至受试者的呼吸道的装置，并且目前市场上可买到几种不同的吸入器系统。干粉吸入器、喷雾器和定量吸入器(MDI)是常用的吸入器系统。MDI可用于递送溶解形式或混悬液形式的药物。通常，当MDI被激活时，MDI使用具有相对较高蒸气压的推进剂来将含有活性剂的气溶胶化的微滴排出进入呼吸道中。干粉吸入器通常依靠患者的吸气努力将干粉形式的药物引入呼吸道。另一方面，喷雾器通过向液体溶液或混悬液施加能量而形成待吸入的药物气溶胶。
关于递送装置的构造，可以使用本领域已知的任何气溶胶化形式，包括但不限于喷雾瓶、液体制剂的喷雾、雾化或泵气溶胶化，以及干粉制剂的气溶胶化。混悬介质应该包括一种或多种推进剂。通常，用作混悬介质的合适推进剂是可在室温下在压力下液化并且在吸入或局部使用时安全且毒理学无害的那些推进剂气体。另外，理想的是所选的推进剂与混悬颗粒和活性剂颗粒相对不反应。
因此，本发明的另一方面涉及一种包含组合物的机械装置，所述组合物包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
机械装置优选适合于呼吸递送，并且可以选自干粉吸入器、喷雾器和定量吸入器(MDI)。
在一个实施方案中，所述机械装置是吸入器或喷雾瓶。因此，在一个实施方案中，提供粉末吸入器、喷雾器和/或定量吸入器，其包含一种组合物，该组合物包含以下物质的混合物：
i.聚合双胍聚合物，和
ii.烷基和/或二烷基氧亚乙基甲基铵盐，
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
优选地，所述医疗装置能够形成气溶胶。优选地，所述气溶胶包含平均直径小于1μm的气溶胶颗粒。吸入器还可以包含被配制成粉末的根据本发明的组合物。
实施例
实施例1
对耐唑类的曲霉菌的可能的新治疗的体外敏感性试验
该实验的目的是研究具有可能的抗真菌活性(包括耐唑类的曲霉菌)的新化合物的可能的体外活性。在几个国家，由耐唑类的烟曲霉菌引起的人类感染似乎正在增加。某些类型的耐唑类的烟曲霉菌(TR34/L98H和TR46/Y121F/T289A)似乎会感染未事先暴露于唑类的患者的事实是一个值得关注的问题，并且强调了开发新型抗真菌药物的重要性。
材料和方法
测试了以约1:1的摩尔量比例包含聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的组合物对野生型烟曲霉菌(ATCC 204305)和耐唑类的菌株(TR34/L98H和TR46/Y121F/T289A)以及层生镰刀菌(Fusarium proliferatum)的一个临床样品和尖端赛多孢子菌(Scedosporium Apiospermum)的一个临床样品的抗真菌活性，通过EUCAST微量肉汤稀释液1进行评价。这种测试方法目前被认为是丝状真菌的体外敏感性试验的黄金标准。将测试药物在RPMI 1640中以1:30稀释以获得100PPM的最大测试浓度。对于每个测试菌株，测试进行三次。测试药物在1至100ppm的浓度范围内测试。
结果如表1所示。
表1
表1所示的结果表明，包含聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的组合物对所有测试的丝状真菌具有高的抗真菌活性。
参考文献
1.Rodriguez-Tudela JL,Arendrup MC,Arikan S,Barchiesi F,Bille J,Chryssanthou E,et al,EUCAST DEFINITIVE DOCUMENT E:DEF 9.1:Method for the determination of broth dilution minimum inhiitory concentrations of antifungal agents for conidia forming moulds.Def.2008；9:1-13.
2.Christen Rune Stensvold&Lise Nistrup&Maiken Cavling Arendrup Azole-Resistant Invasive Aspergillosis:Relationship to Agriculture Curr Fungal Infect Rep(2012)6:178–191.
3.Astvad KM,Jensen RH,Hassan TM,Mathiasen EG,Thomsen GM,Pedersen UG,Christensen M,Hilberg O,Arendrup MC.First detection of TR46/Y121F/T289A and TR34/L98H alterations in Aspergillus fumigatus isolates from azole-naive patients in Denmark despite negative findings in the environment.See comment in PubMed Commons below Antimicrob Agents Chemother.2014Sep；58(9):5096-101.
实施例2
对具有真菌性皮肤感染的狗(Westy Highland)给予如下处理：
配方含有：无天然香料的洗涤剂(洗发剂约60ml)，加入10ml六亚甲基胍氯化物(25％溶液)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵(70％溶液)的等量混合溶液。该配方在下文中称为生物医学洗发剂(SH)。
操作：首先用温水彻底冲洗狗的毛皮，然后将SH擦到狗的毛皮和皮肤中。整个狗被SH覆盖并擦有SH。SH被留在毛皮中5至10分钟(SH需要5至10分钟来起作用)。之后，将狗冲洗并用毛巾彻底擦干。相同的操作重复总共3次，间隔一周。
结果：在第二次洗涤后，真菌性皮肤感染被完全消除，然而，为了确保/防止再感染，强烈建议重复第3次洗涤。到目前为止，狗已经有一个半月的时间没有真菌感染了，且没有任何复发。
实施例3
对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)可能有效果的消毒剂的体外敏感性试验。
在与人类感染相关的国际克隆谱系(CC):CC8(USA300)代表的MRSA菌株上测试消毒剂。测试的消毒剂是包含等摩尔量的聚(六亚甲基胍氯化物)和N,N-二癸基-N-甲基-聚(氧乙基)丙酸铵的液体组合物。将消毒剂用MH肉汤稀释成51200ppm混悬液并且由其制备了从25600至25pmm范围内的两倍稀释液。通过在5％血琼脂板上直接铺板测试了CC8(USA300)。在35℃过夜生长后，在含有50ppm消毒剂的板上仅观察到略微的生长，其中观察到3个菌落，而在其余板上未观察到生长；参见表2。因此，可以看出，消毒剂似乎对金黄色葡萄球菌(MRSA-CC8-USA300)具有很强的效果。
表2：在血琼脂板上测试杀菌剂的系列稀释液对MRSA-CC8-USA300生长的效果。
杀菌剂浓度/ppm 菌落形成单位 25,600 0 12,800 0 6,400 0 3,200 0 1,600 0 800 0 400 0 200 0 100 0 50 0 25 3