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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810810012.9 (22)申请日 2018.07.23 (71)申请人 聊城大学 地址 252000 山东省聊城市东昌府区湖南 路1号 (72)发明人 丁壮 邢杨杨 赵燕娜 高岩 韩军 (74)专利代理机构 青岛致嘉知识产权代理事务 所(普通合伙) 37236 代理人 李浩成 (51)Int.Cl. A61K 9/14(2006.01) A61K 31/635(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 。
2、47/32(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (54)发明名称 一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种塞来昔布的纳米晶体制 剂的制备方法， 属于药物制剂领域。 本发明所述 制剂含有60wt%85wt%赛来昔布、 10wt%30wt% 空间型稳定剂、 1wt%10wt%离子型稳定剂。 依照 上述处方， 采用湿法介质研磨法制备塞来昔布纳 米晶体混悬剂， 得到的混悬剂通过冷冻干燥或喷 雾干燥技术制备固体粉末。 本发明处方工艺制备 的塞来昔布纳米晶体制剂具有制备过程简单、。
3、 安 全性高、 载药量高、 稳定性好的特点。 通过体外溶 出度及大鼠体内药动学实验评价， 证明该纳米晶 体制剂中塞来昔布的溶出度和生物利用度均得 到显著提高。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 108542886 A 2018.09.18 CN 108542886 A 1.一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于： 采用以水为分散剂的湿法介 质研磨法。 2.如权利要求1所述塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (1) 将离子型稳定剂溶解于水溶液中形成溶液A； (2) 将空间型稳定剂溶解于溶液A中， 形成溶液B； (3) 将塞来昔布分散于溶液B中， 形。
4、成混悬液C； (4) 将混悬液C在置于介质研磨设备中， 经高速研磨作用后， 形成纳米混悬液D； (5) 向纳米混悬液D中加入干燥保护剂， 经过喷雾干燥或冷冻干燥得到纳米晶体干粉。 3.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1) 中离子型稳定剂为十二烷基硫酸钠、 十二烷基磺酸钠、 磺基琥珀酸钠二辛酯、 苄索氯铵中 的一种或多种； 离子型稳定剂含量为0.05wt%1wt%。 4.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2) 中空间型稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 羟丙基纤维素、 羟甲基纤维素、 聚乙烯基己 内酰胺-聚乙酸。
5、乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯 基吡咯烷酮中的一种或多种； 空间型稳定剂含量为0.5wt%3wt%。 5.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述高分子型 稳定剂为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种； 优选为 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。 6.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3) 中塞来昔布含量为2wt%5wt%； 优选为4%。 7.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(4) 中研磨介质规格为直径0.21。
6、mm， 研磨介质填充量为3070%， 研磨转速为20005000rpm， 研 磨体系温度控制在35 C以下， 作用时间为30100分钟。 8.如权利要求2所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5) 中干燥保护剂为乳糖、 果糖、 葡萄糖、 蔗糖、 麦芽糖、 海藻糖、 山梨醇、 木糖醇、 甘露醇、 聚葡萄 糖、 低聚果糖、 低聚麦芽糖、 低聚半乳糖、 糊精或阿拉伯胶的一种或多种； 干燥保护剂含量为 0.5wt%5wt%。 9.如权利要求18任一所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述塞 来昔布纳米晶体制剂固体粉末含有： (a) 50wt%85wt% 塞来。
7、昔布 (b) 10wt%30wt% 空间型稳定剂 (c) 1wt%10wt% 离子型稳定剂 (d) 10wt%50wt% 干燥保护剂。 10.如权利要求9所述的塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 其特征在于， 所述塞来昔 布纳米晶体制剂中塞来昔布纳米颗粒的晶型与原料药保持一致。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108542886 A 2 一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种塞来昔布的纳米晶体粉末制剂的制备方法， 属于药物技术领域。 背景技术 0002 塞来昔布(celecoxib， CXB)是临床上常用的特异选择性非甾体抗炎镇痛药， 由美 国GD Se。
8、arle&Pfizer公司研发成功， 并于1999年在美国上市销售。 2000年， 我国批准Pfizer 公司的塞来昔布制剂产品进口， 商品名为西乐葆(CELEBREX)。 与传统非甾体抗炎镇痛药相 比， CXB通过特异性抑制环氧化酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛 作用， 抗炎镇痛疗效确切， 并有效减少胃肠道副作用。 临床适用于治疗成人急性疼痛， 以及 缓解骨关节炎、 类风湿性关节炎、 强直性脊柱炎等症状和体征。 0003 CXB属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system， BCS) 中的型药物。 这类药物具。
9、有较好的肠道渗透性， 但在水中较低的溶解度将直接导致该类 药物常表现较低的口服生物利用度。 因此， 改善药物的溶解度和体外溶出度成为提高该类 药物生物利用度的关键。 0004 纳米化制剂是将药物颗粒减小至纳米级水平， 并采用少量稳定剂保持纳米级药物 颗粒处于稳定状态的这种新型药物制剂形式。 根据Ostwald-Freundlich方程， 药物粒径降 至微米尤其降至纳米级别时， 会显著提高其饱和溶解度； 根据Noyes-Whitney方程， 药物的 溶出速率会随着饱和溶解度的增加而增加。 纳米级药物颗粒的粒径一般在101000nm， 具 有更大的比表面积， 能显著提高药物的饱和溶解度， 增加药物。
10、的溶出速率， 从而提高难溶性 药物的口服生物利用度。 中国专利CN103263385B公开了一种塞来昔布长效纳米注射剂及其 制备方法； 中国专利CN105147607A中公开了一种塞来昔布纳米混悬剂及其制备方法； 中国 专利CN105534947A中公开了一种塞来昔布纳米混悬剂胶囊的制备方法。 然而上述纳米制剂 的制备方法均为高压均质法， 此方法所需设备昂贵、 能耗高， 制备过程中明显的产热现象不 利于纳米制剂的稳定性。 0005 介质研磨法仅需将分散有药物的液体与研磨介质一起置于封闭的研磨室中， 靠机 器的运转带动药物粒子之间以及药物粒子与研磨介质、 器壁间的撞击， 而达到纳米级别。 虽 然。
11、介质研磨法被认为具有制备时间长、 容易污染等不足， 但该方法操作简单、 生产效率高、 可控性强、 重现性好， 适合工业化大生产， 这也使得介质研磨法成为了个别药物纳米制剂制 备必需考察的重要方法。 发明内容 0006 本发明提供一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法， 用以改善塞来昔布的水难溶 性并提高其生物利用度。 0007 本发明所述塞来昔布纳米晶体制剂固体粉末含有： 50wt85wt塞来昔布、 10wt30wt空间型稳定剂、 1wt10wt离子型稳定剂、 10wt50wt干燥保护 剂。 说 明 书 1/5 页 3 CN 108542886 A 3 0008 本发明采用的制备技术方案为： 采用。
12、以水为分散剂的湿法介质研磨法制备塞来昔 布纳米晶体制剂， 其步骤如下： 0009 (1)将离子型稳定剂溶解于水溶液中形成溶液A； 0010 (2)将空间型稳定剂溶解于溶液A中， 形成溶液B； 0011 (3)将CBX晶体原料药分散于溶液B中， 形成混悬液C； 0012 (4)将混悬液C在置于介质研磨设备中， 并加入一定量的氧化锆研磨介质； 0013 (5)在一定工艺条件下， 经高速研磨作用后， 形成纳米混悬液D； 0014 (6)向纳米混悬液D中加入干燥保护剂， 经过喷雾干燥或冷冻干燥得到纳米晶体干 粉。 0015 所述步骤(1)中所选择的离子型稳定剂为十二烷基硫酸钠、 十二烷基磺酸钠、 磺基。
13、 琥珀酸钠二辛酯、 苄索氯铵中的一种或多种； 所选择的离子型稳定剂主要通过电位效应达 到体系内颗粒间稳定效果。 同时， 离子型稳定剂对CXB具有较强的增溶效果。 因此， 添加过多 的离子型稳定剂会使得药物分子溶出增加， 这样反而容易在研磨过程中破坏药物原有晶型 而形成无定形状态， 而不利于最终制剂在贮藏过程中的晶型稳定性； 而过少的离子型稳定 剂不足以形成理想的颗粒间电位效应， 不利于最终制剂的物理稳定性。 本发明推荐： 所述步 骤(1)中离子型稳定剂含量为0.05wt1wt， 优选0.1wt0.5wt。 0016 所述步骤(2)中空间型稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 羟丙基纤维素、 羟甲。
14、 基纤维素、 聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、 乙烯基吡咯烷酮-乙酸 乙烯酯共聚物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种； 作为优选， 所述高分子型稳定剂为乙烯 基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种； 最优选为乙烯基吡咯 烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。 所选择的空间型稳定剂主要通过提供空间位阻效应达到体系内 颗粒间稳定效果。 过多的空间型稳定剂会导致研磨体系黏度增大， 不利于短时间内获得纳 米级颗粒； 而过少的空间型稳定剂不足以形成理想的颗粒间空间位阻效应， 同样不利于最 终制剂的物理稳定性。 本发明推荐： 空间型稳定剂含量为0.5wt3wt， 优选0.75。
15、wt 1.25wt。 0017 本发明所述制剂处方中CXB原料药浓度很大程度上决定了研磨体系中辅料含量以 及黏度等性质。 原料药浓度过低时研磨介质与药物颗粒之间相互作用减少， 不利于短时间 内达到较好的研磨效果； 原料药浓度过高时所需稳定剂用量增加， 导致体系黏度增大， 同样 影响研磨效果。 所述的步骤(3)中塞来昔布含量为2wt5wt， 优选为4。 0018 在介质研磨过程中， 越小规格的研磨介质可以获得更小的粒径效果。 实际操作中 应首先根据原料药初始粒径选择合适的研磨介质。 本发明中所用原料药初始粒径为50 100 m， 所述的步骤(4)中研磨介质规格为直径0.21mm， 优选0.2mm。
16、。 本发明中使用带有冷 水循环系统的介质研磨设备， 整个制备过程中研磨体系温度应控制在35以下， 有利于制 剂体系的物理稳定性以及药物的晶型稳定性。 所述的步骤(4)中研磨介质填充量为30 70， 优选4070。 此外， 研磨转速研磨转速为20005000rpm， 作用时间为30100分钟。 0019 所述步骤(5)中干燥保护剂为乳糖、 果糖、 葡萄糖、 蔗糖、 麦芽糖、 海藻糖、 山梨醇、 木糖醇、 甘露醇、 聚葡萄糖、 低聚果糖、 低聚麦芽糖、 低聚半乳糖、 糊精或阿拉伯胶的一种或 多种； 干燥保护剂含量为0.5wt5wt。 0020 本发明所涉及的塞来昔布纳米晶体制剂中塞来昔布纳米颗粒的。
17、晶型与原料药保 说 明 书 2/5 页 4 CN 108542886 A 4 持一致。 0021 本发明采用了介质研磨法制备CXB纳米药物晶体制剂， 通过喷雾干燥或冷冻干燥 工艺除去水分， 得到将微小的药物晶体高度分散在载体中的含药固体粉末。 这种混合物可 作为最终形态灌装成干混悬剂或胶囊； 或作为药物制剂的中间体， 与其他辅料混合造粒得 到含药颗粒， 从而制备颗粒剂、 灌装胶囊或压片。 整个制备工艺上避免有机溶剂的使用， 对 环境负担低， 设备要求和人员素质要求低， 耗能低， 易实现安全生产。 附图说明 0022 图1塞来昔布纳米晶体制剂粉末的粒径分布； 0023 图2塞来昔布纳米晶体制剂粉。
18、末的扫描电镜图像； 0024 图3塞来昔布纳米晶体制剂、 物料混合物及塞来昔布原料药的溶出曲线对比(n 6)； 0025 图4塞来昔布纳米晶体制剂、 物料混合物在大鼠体内药-时曲线对比(n6)。 具体实施方式 0026 下面结合实施例对本发明做进一步说明。 0027 实施例1 0028 称取4g羟丙基纤维素(HPC)及0.5g十二烷基硫酸钠(SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅 拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌下投入上述水溶液， 使原料药颗 粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL)中加入250mL研磨介质(规格d 0.3mm)， 经进料。
19、泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研磨100min， 得到纳米混悬液。 所得 纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体制剂。 0029 实施例2 0030 称取4g醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)及0.5g十二烷基硫酸钠(SDS)， 加入 500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌下投入上述 水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL)中加入250mL 研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研磨100min， 得 到纳米混悬液。 所得纳。
20、米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体制剂。 0031 实施例3 0032 称取4g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K30)及0.5g十二烷基硫酸钠(SDS)， 加入500mL纯 水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌下投入上述水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL)中加入250mL研磨介 质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研磨100min， 得到纳米 混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体制剂。 0033 实施例4 0034 称取4。
21、g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA64)及0.5g十二烷基硫酸钠 (SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌 下投入上述水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL) 中加入250mL研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研 说 明 书 3/5 页 5 CN 108542886 A 5 磨100min， 得到纳米混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体 制剂。 0035 实施例5 0036 称取4g聚乙烯基己内。
22、酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)及 0.5g十二烷基硫酸钠(SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔 布原料药， 缓慢搅拌下投入上述水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂 磨机研磨腔(500mL)中加入250mL研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨 腔， 10m/s转速下研磨100min， 得到纳米混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得 塞来昔布纳米晶体制剂。 0037 实施例6 0038 称取3.75g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA64)及0.5g十二。
23、烷基硫酸钠 (SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌 下投入上述水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL) 中加入250mL研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研 磨95min， 得到纳米混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体 制剂。 0039 实施例7 0040 称取4.25g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA64)及0.3g十二烷基硫酸钠 (SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄。
24、清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌 下投入上述水溶液， 使原料药颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL) 中加入250mL研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研 磨55min， 得到纳米混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体 制剂。 0041 实施例8 0042 称取3.5g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA64)及0.7g十二烷基硫酸钠 (SDS)， 加入500mL纯水， 缓慢搅拌30min至溶液澄清。 称取20g的塞来昔布原料药， 缓慢搅拌 下投入上述水溶液， 使原料药。
25、颗粒分散于溶液中， 即得粗混悬液。 向砂磨机研磨腔(500mL) 中加入250mL研磨介质(规格d0.3mm)， 经进料泵将粗混悬液输入研磨腔， 10m/s转速下研 磨75min， 得到纳米混悬液。 所得纳米混悬液经-55冷冻干燥10h， 即得塞来昔布纳米晶体 制剂。 0043 表1实施例1-8的塞来昔布口服纳米晶体制剂的工艺参数及粉末表征 说 明 书 4/5 页 6 CN 108542886 A 6 0044 0045 试验例1 0046 体外溶出度实验： 采用中国药典2015年版四部通则0931第二法。 称取含塞来昔布 0.2g的原料药、 原辅料粗混物、 实施例1纳米晶体制剂各6份， 分别。
26、投入体积为900ml的pH 1.2、 4.5、 6.8及纯水介质中， 水浴温度37， 转速50r/min。 分别于5、 10、 15、 20、 30、 60、 90和 120min取溶出液3ml(同时补加同温等量新鲜介质)， 高速离心后， 取上清采用HPLC标准曲线 法检测塞来昔布含量， 计算溶出率并绘制溶出曲线。 HPLC色谱条件： 色谱柱为安捷伦 Eclipse XDB-C 18柱(4.6mm250mm,5 m)； 流动相为乙腈-水(60:40)； 流速1ml/min； 检测 波长252nm； 柱温30； 进样量20 l。 实验结果如图3所示。 结果显示， 四种不同溶出介质下， 实施例1塞。
27、来昔布纳米晶体制剂可在50min内实现溶出80。 0047 试验例2 0048 大鼠口服生物利用度实验： 取健康SD雄性大鼠12只(体重200-220g)， 随机分成2 组。 试验前禁食12h， 自由饮水。 分别灌胃给予含塞来昔布的原辅料粗混物及实施例1纳米晶 体制剂， 给药剂量为50mg/kg。 分别于0.25、 0.5、 1.0、 2.0、 4.0、 8.0、 12、 24h实施眼眶采血。 血 浆样品处理后， 采用HPLC标准曲线法检测塞来昔布含量， 测定血药浓度并计算口服生物利 用度。 实验结果如图4所示。 结果显示， 含药物理粗混物AUC(0-24h)为16.3mg/Lh， 实施例1塞 来昔布纳米晶体制剂AUC(0-24h)为53.4mg/Lh， 相对生物利用度为327.6。 以上试验说明 该制剂显著提高塞来昔布的溶出度及口服生物利用度。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108542886 A 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 108542886 A 8 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 108542886 A 9 。