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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810574457.1 (22)申请日 2018.06.06 (71)申请人 浙江大学 地址 310013 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 程翼宇 王毅 杨继鸿 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (51)Int.Cl. A61K 31/603(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称 二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中 的应用 (57)摘要 本发明的目的在于提供一种二氟尼。
2、柳在制 备预防和治疗糖尿病药物中的应用。 预防和治疗 糖尿病药物中的有效成分为二氟尼柳， 预防和治 疗糖尿病药物中氟尼柳的浓度为40M-80M。 二氟尼柳能很好地应用于预防和治疗糖尿病药 物， 尤其是II型糖尿病； 二氟尼柳可显著改善胰 岛素抵抗， 增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的 吸收， 效果显著， 达到预防和改善糖尿病病情的 目的。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 108478583 A 2018.09.04 CN 108478583 A 1.二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用， 其特征在 于， 在制。
3、备预防和治疗II型糖尿病药物中的应用。 3.一种预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述预防和治疗糖尿病药物包括二氟尼 柳和药用载体。 4.根据权利要求3所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述预防和治疗糖尿病 药物中二氟尼柳的浓度为40 M-80 M。 5.根据权利要求3所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述预防和治疗糖尿病 药物为口服给药和注射给药的剂型。 6.根据权利要求5所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述口服给药的剂型选 自水剂、 片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 7.根据权利要求6所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述片剂包括二氟尼 柳、 微晶纤维。
4、素、 低取代甲基纤维素和硬脂酸镁， 四者的质量比为25-100： 290： 6： 4。 8.根据权利要求7所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述片剂包括二氟尼 柳、 微晶纤维素、 低取代甲基纤维素和硬脂酸镁， 四者的质量比为100： 290： 6： 4。 9.根据权利要求6所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述胶囊剂包括二氟尼 柳、 微晶纤维素和辅料， 三者的质量比为25-100： 280： 80。 10.根据权利要求9所述的预防和治疗糖尿病药物， 其特征在于， 所述胶囊剂包括二氟 尼柳、 微晶纤维素和辅料， 三者的质量比为100： 280： 80。 权 利 要 求 书 1。
5、/1 页 2 CN 108478583 A 2 二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 特别涉及一种二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物 中的应用. 背景技术 0002 根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation， IDF)统计， 2017年 全球的糖尿病患者已经超过4亿， 估计到2045年， 全球糖尿病人数会达到约7亿。 数据显示， 2013年， 我国成人糖尿病患病率为10.9， 糖尿病前期流行率为35.7， 我国糖尿病防控形 势依然严峻(Wang L,et al.Jama,2017,317(24):。
6、2515.)。 0003 糖尿病是一种慢性复杂性疾病。 随着疾病进展， 患者出现微血管和大血管病变， 损 害眼、 心脏、 肾脏等多种器官， 甚至导致失明、 心衰、 肾功能衰竭等， 是糖尿病致残致死的主 要原因。 糖尿病不仅损害个人健康， 还给社会和国家带来沉重的经济负担。 防止患者从糖尿 病前期向糖尿病期转化以及对确诊患者进行及时治疗是糖尿病防治指南中重要的策略。 0004 90以上糖尿病为II型糖尿病， 其主要是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起 的。 胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性降低而对正常浓度的胰岛素反 应不足的病理生理状态。 在这种状态下， 胰岛 细胞代偿性地分泌过。
7、多胰岛素， 导致高胰岛 素血症。 当胰岛素需求量超过胰岛 细胞负荷能力时， 胰岛 细胞功能衰竭甚至死亡。 0005 二氟尼柳(Diflunisal)是指在乙酰水杨酸的5位上引入含氟取代基， 能明显增强 消炎镇痛作用， 且胃肠道刺激小， 二氟尼柳为已上市药物， 被批准用于治疗各种轻、 中度疼 痛、 骨关节炎和类风湿性关节炎等。 目前， 二氟尼柳的单体成分抗糖尿病作用未见任何报 道。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。 二 氟尼柳能很好地应用于预防和治疗糖尿病药物， 尤其是II型糖尿病； 并且很好地应用于预 防和治疗糖尿病相关疾病、 糖尿病并发。
8、症药物， 二氟尼柳可显著改善胰岛素抵抗， 增加胰岛 素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收， 效果显著， 达到改善糖尿病病情的目的。 0007 本发明采用如下技术方案： 0008 二氟尼柳在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用， 尤其是在制备预防和治疗II型 糖尿病药物中的应用。 0009 所述预防和治疗糖尿病药物中的有效成分为二氟尼柳。 0010 所述预防和治疗糖尿病药物包括二氟尼柳和药用载体。 0011 药物载体可以有效控制药物有效成分的释放速度并将药物输送到靶器官。 0012 所述预防和治疗糖尿病药物中二氟尼柳的浓度为40 M-80 M。 上述浓度可以显著 增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。 00。
9、13 优选的， 所述预防和治疗糖尿病药物中二氟尼柳的浓度为60-80 M。 说 明 书 1/4 页 3 CN 108478583 A 3 0014 所述预防和治疗糖尿病药物为口服给药和注射给药的剂型。 0015 作为优选， 所述药物为口服给药的剂型。 口服给药方式简便， 不直接损伤皮肤或黏 膜， 减少感染风险。 由于糖尿病患者需要长期用药， 故口服给药是一种经济安全的方式。 0016 所述口服给药的剂型选自水剂、 片剂、 胶囊剂或颗粒剂。 0017 所述片剂包括二氟尼柳、 微晶纤维素、 低取代甲基纤维素和硬脂酸镁， 四者的质量 比为25-100： 290： 6： 4。 上述范围制得的片剂中二氟。
10、尼柳为治疗糖尿病的有效浓度。 0018 优选的， 所述片剂包括二氟尼柳、 微晶纤维素、 低取代甲基纤维素和硬脂酸镁， 四 者的质量比为100： 290： 6： 4。 更显著增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。 0019 所述片剂还包括适量的2羟丙甲基纤维素溶液。 0020 所述片剂还包括20g的2羟丙甲基纤维素溶液。 0021 所述胶囊剂包括二氟尼柳、 微晶纤维素和辅料， 三者的质量比为25-100： 280： 80。 上述范围制得的胶囊剂中二氟尼柳为治疗糖尿病的有效浓度。 0022 优选的， 所述胶囊剂包括二氟尼柳、 微晶纤维素和辅料， 三者的质量比为100： 280： 80。 更显著增加。
11、胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收。 0023 所述胶囊剂还包括适量的5聚乙烯吡咯烷酮水溶液， 所述辅料包括交联羧甲基 纤维素钠、 微粉硅胶和硬脂酸镁， 三者的质量比为16： 60： 4。 0024 所述胶囊剂还包括40g的5聚乙烯吡咯烷酮水溶液。 0025 本发明的有效效果体现在二氟尼柳在制备糖尿病、 糖尿病并发症、 与糖尿病相关 疾病药物的应用， 二氟尼柳可显著改善， 增加胰岛素抵抗下肝细胞对葡萄糖的吸收， 效果显 著， 达到改善糖尿病病情的目的； 且可用于控制患有糖尿病的类风湿关节炎患者的血糖。 附图说明 0026 图1为浓度为40和80 M二氟尼柳促胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞葡萄糖。
12、吸收图。 具体实施方式 0027 下列实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法。 0028 下列实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。 0029 实施例1 0030 1、 细胞培养 0031 BNL CL.2(小鼠胚胎肝)细胞培养于含10FBS、 1双抗的低糖DMEM培养液中， 并 置于细胞培养箱中培养， 待细胞生长至90融合时， 用0.25胰酶-EDTA溶液消化； 加入三 倍量培养液终止消化， 将细胞液900r/min离心5min， 弃去上清， 加入一定量培养液， 将细胞 吹散， 取10 L计数， BNL CL.2细胞接种于96孔板， 每孔1万细胞，。
13、 并设无细胞空白对照孔； 培 养36小时后， 弃去原培养基， 换上无血清无酚红的低糖DMEM培养液， 分组加受试药。 0032 2、 分组 0033 设空白对照组(加入正常细胞培养液100 L)， 模型组(加入含1 M的胰岛素的细胞 培养液100 L)， 二氟尼柳-20 M组(加入含1 M的胰岛素及20 M的二氟尼柳的细胞培养液100 L)， 二氟尼柳-40 M组(加入含1 M的胰岛素及40 M的二氟尼柳的细胞培养液100 L)， 二氟 尼柳-80 M组(加入含1 M的胰岛素及80 M的二氟尼柳的细胞培养液100 L)。 说 明 书 2/4 页 4 CN 108478583 A 4 0034 。
14、3、 葡萄糖消耗量测定 0035 作用24小时后， 用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量， 即每孔取10 L 培养液， 加入200 L葡萄糖氧化酶测试液， 37孵育30min， 于492nm波长下测定每孔吸光度。 其中， 每组设6个复孔， 相同实验重复3次。 0036 葡萄糖测定后， 原培养孔弃去原培养液， 每孔加入含有0.5mg/ml MTT溶液的培养 液， 于37、 5CO2的条件下孵育4h； 弃去上清液， 每孔加入100 L DMSO， 37， 振荡10min， 于580nm波长下测定每孔的吸光度值， 用于反映细胞的增殖状况， 以矫正细胞数目差异引起 的葡萄糖吸收差异； 最后计算各。
15、组葡萄糖消耗量与模型组比较的百分率。 0037 如图1所示， 40 M和80 M浓度的二氟尼柳作用于胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞24小 时后均可增加葡萄糖消耗量， 经t检验， *P0.01,*P0.001， 40和80 M浓度的二氟尼柳与 模型组比较具有统计学差异， 可改善胰岛素抵抗。 由于胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展 的重要始动因素之一， 因而40 M和80 M浓度的二氟尼柳具有预防和治疗2型糖尿病的作用。 0038 实施例2 0039 二氟尼柳片剂制备 0040 0041 制备工艺： 将处方中二氟尼柳、 微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛， 称量处 方量的二氟尼柳与微晶纤维素和。
16、、 低取代甲基纤维素混合均匀， 加入2羟丙甲基纤维素溶 液适量制粒， 干燥， 整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混匀， 压片， 即得400片。 0042 实施例3 0043 二氟尼柳片剂制备 0044 0045 制备工艺： 将处方中二氟尼柳、 微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛， 称量处 方量的二氟尼柳与微晶纤维素和低取代甲基纤维素混合均匀， 加入2羟丙甲基纤维素溶 液适量制粒， 干燥， 整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混匀， 压片， 即得400片。 说 明 书 3/4 页 5 CN 108478583 A 5 0046 实施例4 0047 二氟尼柳胶囊剂制备 0048 0049 制备工艺： 交联羧。
17、甲基纤维素钠、 微粉硅胶和硬脂酸镁组成辅料， 将处方中二氟尼 柳、 微晶纤维素和辅料分别过80目筛， 称量处方量的二氟尼柳与各辅料混合均匀后， 加入 5聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材， 制粒， 干燥， 整粒、 加入滑石粉， 混匀， 填装胶囊即得400 粒。 0050 实施例5 0051 二氟尼柳胶囊剂制备 0052 0053 制备工艺： 交联羧甲基纤维素钠、 微粉硅胶和硬脂酸镁组成辅料， 将处方中二氟尼 柳、 微晶纤维素和辅料分别过80目筛， 称量处方量的二氟尼柳与各辅料混合均匀后， 加入 5聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材， 制粒， 干燥， 整粒、 加入滑石粉， 混匀， 填装胶囊即得400 粒。 说 明 书 4/4 页 6 CN 108478583 A 6 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 108478583 A 7 。