技术领域
本发明涉及一种含胸腺法新的药物组合物。
背景技术
胸腺法新，又称胸腺肽-α1(Thymosin-α1)，是人体内重要的免疫调节物质，可用于治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统,同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等功效，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究。胸腺法新作为一种免疫调节剂，作用机制清楚，已为广大医患认知并接受。
已上市的胸腺法新均为冻干粉针剂，如进口的日达仙，国产的基泰、麦普新、和日等，通过添加稳定剂将胸腺法新制备成冻干粉针剂，虽然使其稳定性得到一定程度的提高，但是仍需2-8℃贮藏，并且冷冻干燥是一个伴随有热质转换发生的非常复杂的物理化学变化过程，多种因素均可能影响成品的稳定性：如溶液配制过程可能会出现质量不稳定，发生降解反应；冻干过程中冷冻浓集引起的高盐浓度、pH值变化和干燥失水引起的表面作用；制剂水分含量、辅料结晶等。且已上市的冻干粉针剂给药方式单一，间隔短，持续时间长，如其在治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量是每针1.6mg皮下注射，每周二次，连续给药6个月(共52针)，期间不可间断，这样的给药方式病人的顺应性很差。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种稳定性好，可应用于制备不同给药方式制剂的含胸腺法新的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种含胸腺法新的药物组合物，所述组合物包含重量比为1：1-3的胸腺法新及药学上可接受的高分子材料，通过将所含成分溶于水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂，超临界流体结晶析出制备而成。
本发明研究人员发现，通过将所含重量比为1：1-3的胸腺法新及药学上可接受的高分子材料溶于水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂，超临界流体结晶析出制备而成的含胸腺法新的药物组合物具有良好的稳定性，可室温下长期存放。
当所包含的高分子材料为聚乙二醇6000或普朗尼克F-127时，所得的含胸腺法新的药物组合物具有良好的溶解性，添加适量的羟丙甲纤维素可使药物组合物的分散性更好，胸腺法新及聚乙二醇6000或普朗尼克F-127羟丙甲纤维素的重量比优选为1：1.5：2。
当所包含的高分子材料为聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物时，所得的含胸腺法新的药物组合物可缓控释放，延长作用时间，减少给药频次，胸腺法新及聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比优选为1：2.5。
本发明所公开的含胸腺法新的药物组合物的制备方法包括如下步骤：a)混合溶液的配制：在所含成分的混合物中加入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂，完全溶解；b)CO2进料：液化CO2由高压泵经CO2通道连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度和压力，使釜内CO2达到超临界状态；c)溶液进样：通过溶液通道先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂，体系达到平衡后，将混合溶剂更换为步骤a)配置的溶液连续进样，溶剂快速与超临界CO2充分混合并经釜底流出回收，形成的溶质颗粒沉降于结晶釜底部；d)干燥：进样结束后，继续通入CO2以除去残留的溶剂，随后泄压，收集高压釜内样品。
优选混合溶剂水/三氟醋酸/二氯甲烷的体积比为4：2：4，混合溶液的质量浓度为30-50mg/mL，CO2流率为60mL/min，压力为160bar，温度30℃，所述溶液流速为1.5mL/min，溶液通道下方预制喷嘴直径为100μm。
本发明所公开的含胸腺法新的药物组合物,具有良好的稳定性，可室温下长期存放。并且所公开的含胸腺法新的药物组合物采用超临界流体结晶析出制备而成，通过选择恰当的组成成分、溶剂及超临界流体结晶条件，能得到具有特定释放速度、粒径的胸腺法新的药物组合物，可满足不同的用药需求，有较大的应用价值。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 聚乙二醇6000 1.0
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入50mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比3:3:4)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速30mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为140bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为40℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经150μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比3:3:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.3mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例2
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 普朗尼克F-127 3.0
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入150mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:3:3)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速40mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为150bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为35℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经80μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:3:3)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.4mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO215min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例3
处方：
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 普朗尼克F-127 1.5 羟丙甲纤维素 2.0
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入140mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例4
处方：
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 聚乙二醇6000 2.5 羟丙甲纤维素 2.0
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入150mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经80μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例5
处方：
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入140mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解，加入L-抗坏血酸/L-抗坏血酸钠调节至pH值6.5；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例6
处方：
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 聚乳酸 1.0
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入45mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经10μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例7
处方：
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 2.5
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入50mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经10μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
实施例8
处方：
物料组成 处方配比(g) 胸腺法新 1.0 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 2.5 L-抗坏血酸/L-抗坏血酸钠 适量
制备方法：
1)混合溶液的配制：准确称取各物料，加入50mL水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使完全溶解，加入L-抗坏血酸/L-抗坏血酸钠调节至pH值6.5；
2)液化CO2经高压泵连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，控制流速60mL/min；
3)调控温度和压力：控制高压结晶釜内压力为160bar，并通过预热器和恒温箱控制釜内温度为30℃，使釜内CO2达到超临界状态；
4)溶液进样：将步骤1配置的溶液由釜头的中间通道经100μm的喷嘴喷入结晶釜内。通入溶液前，先通入水/三氟醋酸/二氯甲烷的混合溶剂(体积比4:2:4)，使体系达到平衡。进样流率控制为1.5mL/min；
5)干燥：进样结束后，继续通入CO220min以除去残留的溶剂；
6)泄压，收集高压釜内样品。
本发明以上实施例所制备的含胸腺法新的药物组合物的试验测试结果如下：
1)电子显微镜扫描结果显示：本发明实施例所制备的样品均为蓬松的白色粉末，样品分散均匀，基元为直径为微纳米级的微球，大小均一，无块状晶体，加水易溶解或混匀。具体结果见下表1：
表1
性状 溶液澄清度与颜色 粒径(μm) 实施例1 蓬松的白色粉末 澄清无色 1.3 实施例2 蓬松的白色粉末 澄清无色 0.8 实施例3 蓬松的白色粉末 澄清无色 0.9 实施例4 蓬松的白色粉末 澄清无色 0.8 实施例5 蓬松的白色粉末 澄清无色 1.0 实施例6 蓬松的白色粉末 澄清无色 0.07 实施例7 蓬松的白色粉末 澄清无色 0.06 实施例8 蓬松的白色粉末 澄清无色 1.0
2)评价本发明实施例样品(或其制备的制剂)的药物代谢动力学，结果显示本发明实施例样品(或其制备的制剂)有临床优势：或使用方便，或生物利用度高，或具有明显的缓释作用，作用时间更长，具体结果见下表2。评价方法：分别给予大鼠已上市的胸腺法新制剂(日达仙，参比制剂)和本发明实施例样品(或其制备的制剂)，评价相对生物利用度，及血药浓度低于定量限的时间。
表2
3)实施例所制备的含胸腺法新的药物组合物,于25℃60％RH条件下放置考察其稳定性，实施例1～8的稳定性皆较好。具体结果见下表3：
表3