《一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103239447 A (43)申请公布日 2013.08.14 CN 103239447 A *CN103239447A* (21)申请号 201310118912.4 (22)申请日 2013.04.08 A61K 31/4439(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 上海秀新臣邦医药科技有限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区祖冲之路 1500 号 8 幢 105-106 室 (72)发明人 沈。
2、莹 徐磊 罗国军 杜狄峥 (74)专利代理机构 上海申新律师事务所 31272 代理人 竺路玲 (54) 发明名称 一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物 (57) 摘要 本发明提供了一种供注射用的兰索拉唑组合 物， 按照重量配比， 组分包括 ： 兰索拉唑 31.5 重量 份 ； 甘露醇 60 重量份 ； 葡甲胺 10 重量份 ； 氢氧化 钠4-6重量份。 首先配置1.5mol/L氢氧化钠水溶 液， 将兰索拉唑浸润后加水制成混悬液， 加入葡甲 胺、 甘露醇， 然后用 1.5mol/L 氢氧化钠水溶液调 节 pH 值。相比于现有技术， 本发明出人意料的获 得了更好的稳定性， 因此具有更长的储存期。
3、， 并且 可以制成溶液储存， 便于使用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103239447 A CN 103239447 A *CN103239447A* 1/1 页 2 1. 一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物， 其特征在于， 按照重量配比， 组分包 括 ： 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 甘露醇 60 重量份 ； 葡甲胺 10 重量份 ； 氢氧化钠 4-6 重量份。 2.根据权利要求1所述的供注射液兰索拉唑组合物， 其特征在于， 氢氧化钠为4-。
4、5.3重 量份。 3. 根据权利要求 1 所述的供注射用的兰索拉唑组合物， 其特征在于， 所述供注射用的 兰索拉唑组合物为冻干粉剂， 并由如下重量配比的组分组成 ： 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 甘露醇 60 重量份 ； 葡甲胺 10 重量份 ； 氢氧化钠 4-6 重量份。 4. 根据权利要求 1 所述的供注射用的兰索拉唑组合物， 其特征在于， 所述供注射用的 兰索拉唑组合物为溶液剂型， 由如下重量配比的组分组成 ： 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 甘露醇 60 重量份 ； 葡甲胺 10 重量份 ； 氢氧化钠 4-6 重量份 ； 其余为溶剂。 5. 根据权利要求 4 所述的供注射用的兰索拉唑。
5、组合物， 其特征在于， 兰索拉唑的浓度 为 14.0-15.5mg/ml。 6. 一种制备如权利要求 1 所述供注射用的兰索拉唑组合物制剂的方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 步骤 1， 将氢氧化钠配制 1.5mol/L 浓度的水溶液 ； 步骤 2， 取 3/4 体积的氢氧化钠水溶液， 加入兰索拉唑， 浸润兰索拉唑 ； 加入水， 制成兰 索拉唑混悬液 ； 步骤 3， 向所述混悬液中加入葡甲胺、 甘露醇溶解， 得到澄清溶液 ； 步骤 4， 加入水至所预设的溶液体积， 1.5mol/L 浓度的氢氧化钠溶液调节溶液 pH 值至 11.5-12 ； 然后加入活性炭， 搅拌 ； 步骤 5， 过滤去除。
6、活性炭， 进行灌装得到溶液制剂、 或者进行冻干制成冻干粉剂。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 水的温度优选为 20-40。 8. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 葡甲胺与甘露醇按照先后顺序分别加入， 加料方法为 ： 先加入葡甲胺溶解， 然后再加入甘露醇溶解。 9.根据权利要求6所述的方法， 其特征在于， 步骤4中， pH值优选为调节至11.5-11.8。 10. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 加入活性炭之后， 搅拌时间为 20-30 分 钟。 权 利 要 求 书 CN 103239447 A 2 1/8 页 3 一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑。
7、组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种注射用兰索拉唑组合物、 及其制备方法， 尤其涉及一种具有长时 间储存稳定性的注射用兰索拉唑组合物、 及其制备方法。 背景技术 0002 兰索拉唑 （2-(3- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2- 吡啶基 ) 甲基 ) 亚磺酰 基 )-1H- 苯并咪唑） 是一种抑制胃酸分泌的药物， 其作用于胃壁细胞的 H+/K+-ATP 酶而发挥 作用， 临床上常用于十二指肠溃疡、 胃溃疡、 反流性食管炎、 胃泌素瘤等疾病的治疗， 效果显 著。 0003 兰索拉唑传统剂型为片剂、 胶囊等， 由于兰索拉唑在酸性条件下不稳定， 在胃酸环 境下容易被破坏， 因此。
8、， 片剂、 胶囊等口服剂型生物利用度低。注射制剂能够避免口服兰索 拉唑在胃酸中被破坏， 并且兰索拉唑能够迅速被人体利用， 但是兰索拉唑水溶液性质不稳 定， 经常出现析晶、 变色现象， 静脉注射液中不溶物会对人体造成危害， 甚至引起血栓。 0004 专利 CN101313895B 公开了一种制备兰索拉唑冻干粉剂的方法， 析晶过滤后， 加碱 定容， 然后微孔膜过滤， 之后冻干， 提高了兰索拉唑在制备过程中的稳定性， 但是该方法会 导致大量的兰索拉唑由于在生产过程中析晶而被除去。 0005 加入稳定剂能够制备较为稳定的冻干粉剂。如专利 CN1709248A、 CN101559230A 公 开的兰索拉。
9、唑冻干粉剂， 以乙二胺四乙酸 （或钠盐） 为稳定剂， 其制成的冻干粉剂在氯化钠 或葡萄糖注射液中溶解后， 8 小时内没有出现变色现象， 并且冻干粉剂可以保存 9 个月。专 利 CN1279909C 公开的兰索拉唑冻干组合物， 以氨基酸为稳定剂， 尤其是精氨酸， 缓冲能力 大， 能够增加兰索拉唑在药剂中的稳定性， 药业能够放置 10-20 小时， 但是精氨酸在碱性条 件不稳定。 0006 CN1279909C 认为葡甲胺缓冲力不强， 以葡甲胺为稳定剂的兰索拉唑药液在室温下 放置不超过 4 个小时即出现沉淀， 导致葡甲胺生产批量少、 生产成本高， 但是申请人在之前 专利申请 （申请号 200610。
10、025754.8） 使用葡甲胺制得了一种稳定的兰索拉唑制剂， 同样， 欧 洲专利 EP1310252A1 也公开了一种兰索拉唑注射组合物溶液和冻干粉剂， 其中， 兰索拉唑、 甘露醇， 葡甲胺重量比均为 3 6 1， 可在 40条件下放置 6 个月。 发明内容 0007 申请人意外的发现， 当拉索拉唑稍过量、 以及改变加料方式的情况下， 使得注射用 的兰索拉唑组合物以及所制备制剂的储存稳定性取得了更为明显的提高。 0008 因此， 本发明的第一个方面是提供一种储存稳定的供注射用的兰索拉唑组合物， 按照重量配比， 组分包括 ： 0009 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 0010 甘露醇 60 重量。
11、份 ； 0011 葡甲胺 10 重量份 ； 说 明 书 CN 103239447 A 3 2/8 页 4 0012 氢氧化钠 4-6 重量份。 0013 其中， 氢氧化钠优选为 4-5.3 重量份。 0014 本发明所述的注射用的兰索拉唑组合物可以是冻干粉剂或溶液剂型。 0015 当所述注射用的兰索拉唑组合物为冻干粉剂的情况下， 所述储存稳定的供注射用 的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成 ： 0016 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 0017 甘露醇 60 重量份 ； 0018 葡甲胺 10 重量份 ； 0019 氢氧化钠 4-6 重量份。 0020 其中， 氢氧化钠优选为 4-5。
12、.3 重量份。 0021 当所述注射用的兰索拉唑组合物为溶液剂型的情况下， 所述储存稳定的供注射用 的兰索拉唑组合物优选为由如下重量配比的组分组成 ： 0022 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 0023 甘露醇 60 重量份 ； 0024 葡甲胺 10 重量份 ； 0025 氢氧化钠 4-6 重量份 ； 0026 其余为溶剂。 0027 其中， 氢氧化钠优选为 4-5.3 重量份。 0028 其中， 所述溶剂可以是水、 葡萄糖水溶液、 氯化钠水溶液、 氯化钾水溶液中的任意 一种或几种的混合物。 0029 本领域技术人员能够理解的是， 所述兰索拉唑溶液中， 兰索拉唑的浓度应当等于 或大于具有治疗。
13、效果的浓度， 本发明第一个方面中， 兰索拉唑的浓度优选为 14.0-15.5mg/ ml 范围内。 0030 本发明第二个方面是提供一种制备上述供注射液兰索拉唑组合物制剂的方法， 尤 其是一种制备供注射用兰索拉唑溶液制剂的方法， 所述供注射液兰索拉唑组合物的原料组 成包括 ： 0031 兰索拉唑 31.5 重量份 ； 0032 甘露醇 60 重量份 ； 0033 葡甲胺 10 重量份 ； 0034 氢氧化钠 4-6 重量份。 0035 所述制备供注射液兰索拉唑组合物的方法包括如下步骤 ： 0036 步骤 1， 将氢氧化钠配制 1.5mol/L 浓度的水溶液 ； 0037 步骤 2， 取 3/4。
14、 体积的氢氧化钠水溶液， 加入兰索拉唑， 浸润兰索拉唑 ； 加入水， 制 成兰索拉唑混悬液 ； 0038 步骤 3， 向所述混悬液中加入葡甲胺、 甘露醇溶解， 得到澄清溶液 ； 0039 步骤 4， 加入水至所预设的溶液体积， 1.5mol/L 浓度的氢氧化钠溶液调节溶液 pH 值至 11.5-12 ； 然后加入活性炭， 搅拌 ； 0040 步骤 5， 过滤去除活性炭， 进行灌装得到溶液制剂、 或者进行冻干制成冻干粉剂。 0041 本发明第二个方面中， 水的温度优选为 20-40、 优选为 20-35、 优选为 说 明 书 CN 103239447 A 4 3/8 页 5 25-35、 最优选。
15、为 25-30。 0042 本发明第二个方面中， 葡甲胺与甘露醇优选为按照先后顺序分别加入， 加料方法 为 ： 先加入葡甲胺溶解， 然后再加入甘露醇溶解。 0043 步骤 4 中， pH 值优选为调节至 11.5-11.8。 0044 步骤 4 中， 加入活性炭之后， 搅拌时间优选为 20-30 分钟。 0045 本发明提供的供注射液兰索拉唑组合物， 相比于现有技术， 出人意料的获得了更 好的稳定性， 因此具有更长的储存期， 并且可以制成溶液储存， 便于使用。 具体实施方式 0046 实施例 1 0047 每次操作前先对 200L 的配料罐、 工艺管线、 钛棒过滤器、 0.45m 预过滤器， 。
16、0.22m 折叠式过滤器， 用注射用水进行清洗后， 用纯蒸汽进行消毒， 灭菌温度 121， 灭菌 时间30分钟。 对0.22m折叠式过滤器进行气泡点测试 （标准0.30MPa （在注射用水中） ） 。 用 0.2MPa 的压缩空气， 将过滤器、 管道中残留的水吹净。 0048 步骤 1， 配制 1.5mol/L 氢氧化钠水溶液 0049 将 125g 氢氧化钠放入一不锈钢小桶中， 加入 25-30注射用水， 用不锈钢小棒搅 拌至氢氧化钠完全溶解后， 定容至刻度。注射用水体积计算公式如下 ： 0050 体积数 （L） = 氢氧化钠称量 （g） /（401.5mol/L） 0051 步骤 2 00。
17、52 在已清洗灭菌的200L配料罐中加入约总体积80%左右的注射用水， 注射用水温度 控制在 25-30范围内。 0053 在不锈钢小桶中加入约 75% 的配制 1.5mol/L 氢氧化钠溶液， 投入 945g 兰索拉唑， 用不锈钢小棒搅拌， 使其充分混匀， 静置5分钟， 至药物完全浸润。 加入25-30注射用水少 量 （每次约 200-300ml） 多次， 直至将此兰索拉唑混悬液全部转移入配料罐中。 0054 步骤 3 0055 加入 300g 葡甲胺， 搅拌溶解 ； 再加入 1800g 甘露醇， 搅拌， 使溶液完全溶解澄清。 0056 步骤 4 0057 补加注射用水至预定溶液体积， 测定。
18、溶液 pH 值。用适量 1.5mol/L 氢氧化钠溶液 调节配料罐内料液 pH 值至 11.30-11.80 范围内。 0058 再加入称量的活性炭， 搅拌 20-30min。 0059 步骤 5 0060 用 0.2MPa 的压缩空气， 将料液先经 TL 钛棒过滤器脱炭， 然后经 0.45m 折叠 式过滤器压滤至 0.22m 折叠式除菌过滤器， 最终压滤至灌装区域已灭菌的玻璃瓶中， 使 用洁净灭菌玻璃小瓶取样少许， 送 QC 检验过滤后的料液中兰索拉唑的体积含量， 含量值在 14.0-15.5mg/ml之间。 压滤完毕， 关闭压缩空气阀门， 开启放气阀门， 关闭进料阀门， 灌装制 备得到溶液。
19、制剂。 0061 实施例 2 0062 每次操作前先对 200L 的配料罐、 工艺管线、 钛棒过滤器、 0.45m 预过滤器， 0.22m 折叠式过滤器， 用注射用水进行清洗后， 用纯蒸汽进行消毒， 灭菌温度 121， 灭菌 说 明 书 CN 103239447 A 5 4/8 页 6 时间30分钟。 对0.22m折叠式过滤器进行气泡点测试 （标准0.30MPa （在注射用水中） ） 。 用 0.2MPa 的压缩空气， 将过滤器、 管道中残留的水吹净。 0063 步骤 1， 配制 1.5mol/L 氢氧化钠水溶液 0064 将 150g 氢氧化钠放入一不锈钢小桶中， 加入 25-30注射用水，。
20、 用不锈钢小棒搅 拌至氢氧化钠完全溶解后， 定容至刻度。注射用水体积计算公式如下 ： 0065 体积数 （L） = 氢氧化钠称量 （g） /（401.5mol/L） 0066 步骤 2 0067 在已清洗灭菌的200L配料罐中加入约总体积80%左右的注射用水， 注射用水温度 控制在 25-30范围内。 0068 在不锈钢小桶中加入约 75% 的配制 1.5mol/L 氢氧化钠溶液， 投入 945g 兰索拉唑， 用不锈钢小棒搅拌， 使其充分混匀， 静置5分钟， 至药物完全浸润。 加入25-30注射用水少 量 （每次约 200-300ml） 多次， 直至将此兰索拉唑混悬液全部转移入配料罐中。 00。
21、69 步骤 3 0070 加入 300g 葡甲胺， 搅拌溶解 ； 再加入 1800g 甘露醇， 搅拌， 使溶液完全溶解澄清。 0071 步骤 4 0072 补加注射用水至预定溶液体积， 测定溶液 pH 值。用适量 1.5mol/L 氢氧化钠溶液 调节配料罐内料液 pH 值至 11.30-11.80 范围内。 0073 再加入称量的活性炭， 搅拌 20-30min。 0074 步骤 5 0075 用 0.2MPa 的压缩空气， 将料液先经 TL 钛棒过滤器脱炭， 然后经 0.45m 折叠 式过滤器压滤至 0.22m 折叠式除菌过滤器， 最终压滤至灌装区域已灭菌的玻璃瓶中， 使 用洁净灭菌玻璃小瓶。
22、取样少许， 送 QC 检验过滤后的料液中兰索拉唑的体积含量， 含量值在 14.0-15.5mg/ml 之间。 0076 冻干制成冻干粉剂。 0077 对比例 1 ： 按照 CN101057846A（申请号 200610025754.8） 中描述的最优选实施例， 30g 兰索拉唑、 60g 甘露醇、 10g 葡甲胺以及 3g 氢氧化钠， 制成冻干粉剂， 取部分冻干粉剂溶 解后制得溶液制剂。 0078 对 比 例 2 ：按 照 EP1310252A（申 请 号 01956934.2）中 表 5 中 的 剂 型 2 （formulation2） ， 30g 兰索拉唑、 60g 甘露醇、 10g 葡甲。
23、胺以及 1.73g 氢氧化钠， 制成冻干粉 剂， 取部分冻干粉剂溶解后制得溶液制剂。 0079 对比例3 ： 33g兰索拉唑、 60g甘露醇、 10g葡甲胺以及3g氢氧化钠， 制成冻干粉剂， 取部分冻干粉剂溶解后制得溶液制剂。 0080 表 1， 实施例 1 与对比例制备的兰索拉唑溶液稳定性对比 （环境温度和湿度） 说 明 书 CN 103239447 A 6 5/8 页 7 0081 0082 0083 表 2， 实施例 2 冻干粉剂 40储存稳定性测试结果 （RH75%） 说 明 书 CN 103239447 A 7 6/8 页 8 0084 0085 表 3， 实施例 2 冻干粉剂 25。
24、储存稳定性测试结果 （RH60%） 0086 0087 说 明 书 CN 103239447 A 8 7/8 页 9 0088 表 4， 实施例 2 与对比例 1 和 2 冻干粉剂 30 个月储存稳定性对比 （25， RH60%） 0089 说 明 书 CN 103239447 A 9 8/8 页 10 0090 0091 通过上述表 1-4 的比较可以看出， 本申请提供的供注射用的兰索拉唑组合物， 相 比于对比例， 在兰索拉唑稍过量的情况下， 获得了更好的稳定性， 但是兰索拉唑过量较多的 情况下， 稳定性下降。 0092 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述， 但其只是作为范例， 本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言， 任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。因此， 在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改， 都应涵盖在本发明的范围内。 说 明 书 CN 103239447 A 10 。