技术领域
本发明涉及可用于治疗中枢神经系统疾病的固体药物组合物。
背景技术
以下式I化合物：
其中R1为溴，R2和R3为甲基，
由于含有上述特定的的结构，WO00/69836中报道该化合物(说明书60页实施例Ic-8)是 短效中枢神经系统(CNS)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它 们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途； 在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同 时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，据CN101501019A(PAION，申 请号CN200780028964.5)中报道，该化合物的游离碱不是很稳定，只适于低温5℃保存，在 40℃/75%相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初 始含量显示含量显著的降低。因此人们合成式(I)化合物的盐，希望能增加其化学稳定性，以 便用于药物的制备。
已有CN101501019A和US20100075955A1(TILBROOK)分别报道了式I化合物的苯磺 酸盐、乙磺酸盐。CN102964349A(恒瑞，申请号201110456864.0)报道了式I化合物的对甲苯 磺酸盐。
已有报道式I化合物或其盐存在稳定性方面的担忧，这对于该类化合物用于临床治疗相 关疾病是不利的。
发明内容
本发明目的在于一种有益的药物组合物特别是固体药物组合物，期待其具有良好的药学 性质例如稳定性。已经出人意料地发现，将式I化合物或其盐与药用辅料一起配制成固体药 物组合物时，其中包含脂肪酸或其盐是有利的，特别是对于其化学稳定性是有利的。
因此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含：
(a)以下式I化合物或其药学可接受的盐：
其中R1为溴，R2和R3为甲基；
(b)脂肪酸或其药学可接受的盐；以及任选的
(c)药用辅料。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲 苯磺酸盐、苯磺酸盐或乙磺酸盐。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲 苯磺酸盐或苯磺酸盐。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐选自以 下式Ia化合物或式Ib化合物：
在本发明中，上述式Ia化合物为式I化合物的对甲苯磺酸盐，式Ib化合物为式I化合 物的苯磺酸盐。在本发明中，提及式I化合物时，如其语境中未特别指明，是指式I所示游 离碱以及它的药学可接受的盐例如上述对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸是硬脂酸。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸的药学可接受的盐是脂肪酸的 镁盐、钠盐、钙盐、锌盐。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自：硬 脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌及其组合。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自：硬 脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及其组合。
本发明人已经出人意料地发现，在将式I化合物特别是式Ia化合物或式Ib化合物与脂 肪酸或其药学可接受的盐一起配制时出现了出人意料的良好效果，特别是稳定性的效果，而 这种效果不会因为添加其它为制剂成型目的所用的其它药用辅料而消失。因此，本发明固体 药物组合物可以是包含本发明式I化合物或其药学可接受的盐以及本发明脂肪酸或其药学可 接受的盐的固体药物组合物，还可以是进一步地包含其它任选的药剂学常用的常规药用辅 料。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料包括但不限于稀释剂或填充 剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述稀释剂或填充剂包括但不限于：淀粉 例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、 D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等。更优选的包括甘露醇和乳糖。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：低取代羟丙基 纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉等等。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述粘合剂例如但不限于：羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更优选的包括羟丙基纤维素，羟丙 基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种 联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的0.5至10wt％，优选l至 5wt％。采用本发明药物组合物形式的口服制剂是指配制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒的药 物制剂。所述制剂可以通过使用本发明配方等经传统方法制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒。
在本发明中，润滑剂和助流剂可以起统称为润滑剂。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、 硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、 滑石粉、氢化植物油等或其组合。尽管本发明上述脂肪酸或其药学可接受的盐具有润滑剂的 作用，然而本发明人出人意料地发现在将式I化合物与脂肪酸或其药学可接受的盐一起配制 时出现了出人意料的良好效果。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物或其药学可接受的盐与所 述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.01～100，例如式I化合物或其药学可接受的盐 与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.05～50，例如式I化合物或其药学可接受 的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.1～20，例如式I化合物或其药学可接 受的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.2～20，例如式I化合物或其药学可 接受的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.5～10。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料占该组合物重量的0～99.5%， 例如所述药用辅料占该组合物重量的10～99%，例如所述药用辅料占该组合物重量的 25～99%，例如所述药用辅料占该组合物重量的50～98%，例如所述药用辅料占该组合物重量 的75～95%。所述药用辅料的用量可以根据本领域技术人员根据经验容易确定。例如，作为 崩解剂，其在组合物中的总重量通常可以在3～30%范围内，例如通常可以在5～20%范围内。 又例如，作为粘合剂，其在组合物中的总重量通常可以在2～20%范围内，例如通常可以在 5～10%范围内。又例如，作为稀释剂或填充剂，其通常为了使药剂能够成型，因此其量是可 以不作特别确定的，例如其在组合物中的总重量通常可以在1～95%范围内，例如通常可以在 10～90%范围内。再例如，作为润滑剂，其在组合物中的总重量通常可以在1～20%范围内， 例如通常可以在1～10%范围内，例如通常可以在1～8%范围内；然而，由于本发明组合物中 所用的脂肪酸或其药学可接受的盐可能产生足够的润滑作用，因此在本发明中可以不另外添 加润滑剂。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的制剂 形式。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂的制剂形式。在 一个实施方案中，所述固体药物组合物是呈片剂或胶囊剂的制剂形式。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的单位 剂量制剂形式。术语“单位剂量制剂形式”是指例如一粒片剂、一粒胶囊剂等的制剂形式。在 一个实施方案中，所述每个“单位剂量制剂形式”中包含式I化合物或其药学可接受的盐的量 折合成其以式I表示的游离碱计为0.1～100mg，例如为0.1～50mg，例如为0.1～25mg，例如 为0.5～20mg，例如约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、 约50mg、约100mg。例如每粒片剂中包含式I化合物或其药学可接受的盐的量折合成其以 式I表示的游离碱计为0.1～100mg，例如为0.1～50mg，例如为0.1～25mg，例如为0.5～20mg， 例如约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料中还包括有机酸例如枸橼酸 或酒石酸或其组合。已经发现，在本发明固体药物组合物中添加适量上述有机酸是有利的。 尽管本领域技术人员通常认为这类有机酸具有与酸碱性有关的性质例如缓冲性质，然而本发 明人出人意料地发现此类酸的存在有助于改善产品中活性成分的稳定性。在本发明第一方面 的固体药物组合物的一个实施方案中，所述式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的 重量比为1：0.01～100，例如式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1： 0.05～50，例如式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.1～20，例如式I 化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20，例如式I化合物或其药学可 接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.5～10。
进一步地，本发明第二方面提供了一种固体药物组合物，其中包含
(a)以下式I化合物或其药学可接受的盐：
其中R1为溴，R2和R3为甲基；
(b)有机酸；以及任选的
(c)药用辅料。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲 苯磺酸盐、苯磺酸盐或乙磺酸盐。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是对甲 苯磺酸盐或苯磺酸盐。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐选自以 下式Ia化合物或式Ib化合物：
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述有机酸选自枸橼酸或酒石酸或其组 合。已经发现，在本发明固体药物组合物中添加适量上述有机酸是有利的。尽管本领域技术 人员通常认为这类有机酸具有与酸碱性有关的性质例如缓冲性质，然而本发明人出人意料地 发现此类酸的存在有助于改善产品中活性成分的稳定性。在本发明第二方面的固体药物组合 物的一个实施方案中，所述式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1： 0.01～100，例如式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.05～50，例如 式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.1～20，例如式I化合物或其药 学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20，例如式I化合物或其药学可接受的盐与所 述有机酸的重量比为1：0.5～10。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料包括但不限于稀释剂或填充 剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述稀释剂或填充剂包括但不限于：淀粉 例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、 D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等。更优选的包括甘露醇和乳糖。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：低取代羟丙基 纤维素、交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉等等。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述粘合剂例如但不限于：羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更优选的包括羟丙基纤维素，羟丙 基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种 联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的0.5至10wt％，优选l至 5wt％。采用本发明药物组合物形式的口服制剂是指配制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒的药 物制剂。所述制剂可以通过使用本发明配方等经传统方法制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒。
在本发明中，润滑剂和助流剂可以起统称为润滑剂。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、 硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、 滑石粉、氢化植物油等或其组合。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料占该组合物重量的0～99.5%， 例如所述药用辅料占该组合物重量的10～99%，例如所述药用辅料占该组合物重量的 25～99%，例如所述药用辅料占该组合物重量的50～98%，例如所述药用辅料占该组合物重量 的75～95%。所述药用辅料的用量可以根据本领域技术人员根据经验容易确定。例如，作为 崩解剂，其在组合物中的总重量通常可以在3～30%范围内，例如通常可以在5～20%范围内。 又例如，作为粘合剂，其在组合物中的总重量通常可以在2～20%范围内，例如通常可以在 5～10%范围内。又例如，作为稀释剂或填充剂，其通常为了使药剂能够成型，因此其量是可 以不作特别确定的，例如其在组合物中的总重量通常可以在1～95%范围内，例如通常可以在 10～90%范围内。再例如，作为润滑剂，其在组合物中的总重量通常可以在1～20%范围内， 例如通常可以在1～10%范围内，例如通常可以在1～8%范围内。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的制剂 形式。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂的制剂形式。在 一个实施方案中，所述固体药物组合物是呈片剂或胶囊剂的制剂形式。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸等的单位 剂量制剂形式。术语“单位剂量制剂形式”是指例如一粒片剂、一粒胶囊剂等的制剂形式。在 一个实施方案中，所述每个“单位剂量制剂形式”中包含式I化合物或其药学可接受的盐的量 折合成其以式I表示的游离碱计为0.1～100mg，例如为0.1～50mg，例如为0.1～25mg，例如 为0.5～20mg，例如约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、 约50mg、约100mg。例如每粒片剂中包含式I化合物或其药学可接受的盐的量折合成其以 式I表示的游离碱计为0.1～100mg，例如为0.1～50mg，例如为0.1～25mg，例如为0.5～20mg， 例如约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料中还包括脂肪酸或其药学可 接受的盐。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸是硬脂酸。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸的药学可接受的盐是脂肪酸的 镁盐、钠盐、钙盐、锌盐。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自：硬 脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌及其组合。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述脂肪酸或其药学可接受的盐选自：硬 脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及其组合。
尽管本发明上述脂肪酸或其药学可接受的盐具有润滑剂的作用，然而本发明人出人意料 地发现在将式I化合物与脂肪酸或其药学可接受的盐一起配制时出现了出人意料的良好效 果。本发明人已经出人意料地发现，在将式I化合物特别是式Ia化合物或式Ib化合物与脂 肪酸或其药学可接受的盐一起配制时出现了出人意料的良好效果，特别是稳定性的效果，而 这种效果不会因为添加其它为制剂成型目的所用的其它药用辅料而消失。因此，本发明固体 药物组合物可以是包含本发明式I化合物或其药学可接受的盐以及本发明脂肪酸或其药学可 接受的盐的固体药物组合物，还可以是进一步地包含其它任选的药剂学常用的常规药用辅 料。
根据本发明第二方面的固体药物组合物，其中所述式I化合物或其药学可接受的盐与所 述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.01～100，例如式I化合物或其药学可接受的盐 与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.05～50，例如式I化合物或其药学可接受 的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.1～20，例如式I化合物或其药学可接 受的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.2～20，例如式I化合物或其药学可 接受的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：0.5～10。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任意固体药物组合物的方法，其包含以下步 骤：
(i)提供式I化合物或其药学可接受的盐、脂肪酸或其药学可接受的盐、以及任选的药用 辅料；
(ii)使式I化合物或其药学可接受的盐与脂肪酸或其药学可接受的盐以及任选的药用辅料 以任意顺序混合，得到混合物；
(iii)将步骤(ii)的混合物按照制备单位剂量制剂形式的方式制成药物制剂。
例如对于制备片剂，已经发现，式I化合物或其药学可接受的盐与脂肪酸或其药学可接 受的盐的混合方式对实现本发明目的未见有影响；例如式I化合物或其药学可接受的盐与脂 肪酸或其药学可接受的盐预先混合然后再与其它药用辅料混合，最后再压制成片剂，与将式 I化合物或其药学可接受的盐先与其它药用辅料混合最后再与脂肪酸或其药学可接受的盐混 合，最后再压制成片剂，两种方式所得片剂均显示良好的性质。
本发明第四方面提供了制备本发明第二方面任意固体药物组合物的方法，其包含以下步 骤：
(i)提供式I化合物或其药学可接受的盐、有机酸、以及任选的药用辅料；
(ii)使式I化合物或其药学可接受的盐与有机酸以及任选的药用辅料以任意顺序混合，得 到混合物；
(iii)将步骤(ii)的混合物按照制备单位剂量制剂形式的方式制成药物制剂。
例如对于制备片剂，已经发现，式I化合物或其药学可接受的盐与有机酸的混合方式对 实现本发明目的未见有影响；例如式I化合物或其药学可接受的盐与有机酸预先混合然后再 与其它药用辅料混合，最后再压制成片剂，与将式I化合物或其药学可接受的盐先与其它药 用辅料混合最后再与有机酸混合，最后再压制成片剂，两种方式所得片剂均显示良好的性质。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任 一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用 时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明涉及以下式I化合物或其药学可接受的盐：
式中R1为溴，R2和R3为甲基；
式1化合物的化学名为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮 杂-4-基]丙酸甲酯，
在本发明中，优选的式I化合物为其苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
在本发明中，优选的式I化合物为选自下列的式Ia化合物或式Ib化合物：
本发明还提供在受试者中产生镇静或催眠状态的方法，该方法包括对该受试者施用包含 镇静或催眠有效量的本发明式I化合物或其药学可接受的盐的本发明第一方面或第二方面所 述固体药物组合物。
根据本发明还提供在受试者中引起抗焦虑的方法，该方法包括对该受试者施用包含抗焦 虑有效量的本发明式I化合物或其药学可接受的盐的本发明第一方面或第二方面所述固体药 物组合物。
根据本发明进一步提供在受试者中引起肌肉松弛的方法，该方法包括对该受试者施用包 含肌肉松弛有效量的本发明式I化合物或其药学可接受的盐的本发明第一方面或第二方面所 述固体药物组合物。
根据本发明进一步提供在受试者中治疗惊厥状态的方法，该方法包括对该受试者施用包 含抗惊厥的有效量的本发明式I化合物或其药学可接受的盐的本发明第一方面或第二方面所 述固体药物组合物。
在本发明中，所述受试者适合地是哺乳动物，优选人类。
用于上述疾病的本发明第一方面或第二方面所述固体药物组合物，其给予哺乳动物例如 人的剂量通常可以是0.001-5.0mg/kg体重/天，优选是0.001-2.0mg/kg体重/天。
本发明第一方面或第二方面所述固体药物组合物可以作为短效CNS抑制剂，它们可用 于按以下临床设定口服给药：围手术期事件中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊 断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂或止痛剂之前和/或同时，作为 用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静。此外，本发明第一方面或第二方面所述固体 药物组合物可用于镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥等精神疾病。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述 实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发 明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体 的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明 仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面制 备组合物时所列的组方中，式I化合物计算量均以其游离碱的形式计算，所列配方均为每一 单位剂量制剂(例如每粒片剂、每粒胶囊剂)中所含式I化合物游离碱的量，下面制备组合物 时每批次制备量均为10000个单位剂量制剂的量，例如以1万片或者1万粒胶囊剂的量投料。
本发明各种色谱分析中，酸根显示的色谱峰在计算时均忽略不计。
分析测试方法
以下【HPLC法A】可用于测定本发明组合物中的有关物质及其变化情况。
【HPLC法A】：
在HP1100Agilent色谱仪上进行纯度分析：
色谱柱：Phenomenex Gemini C185μm(2.0×50mm)(保护柱Phenomenex Gemini C18，2 x4mm)，美国菲罗门公司
柱温：40℃
进样量：10μl
流速：0.8ml/分钟
检测：紫外检测，波长：254nm；
流动相A：2mmol的NH4HCO3(用NH3溶液调节至pHl0)
流动相B：乙腈
梯度洗脱程序：
洗脱时间/分钟 流动相A(%) 流动相B(%) 0 90 10 25 10 90 28.8 10 90 29 90 10 34 90 10
样品配制：取各种试样(原料药或组合物)适量，加乙腈-水混合液(乙腈：水=50：50，其 中含有1mmol的NH4HCO3，并且用NH3溶液调节至pHl0)适量溶解并制成浓度约1mg/ml 的溶液，必要时过滤。
计算方法：以式I化合物色谱峰为主峰，其相对保留时间为1，读取相对保留时间在 0.60～2.00之间的全部色谱峰的峰面积(峰面积小于主峰面积的0.01%的杂质峰忽略不计)，以 面积归一化法计算各杂质峰的含量以及主峰的含量(亦称为色谱纯度)，并计算最大单一杂质 含量以及总杂质含量。
本发明药物组合物中的活性成分其七元环4位为S-异构体，药物中可能混杂有少量的 R-异构体。以下【HPLC法B】可用于测定本发明组合物中的R-异构体(即以下式Ix表示的 化合物)及其变化情况。
式中R1为溴，R2和R3为甲基；
【HPLC法B】：
在HP1100 Agilent色谱仪上进行纯度分析：
运行时间：至主峰保留时间的2.5倍以上
色谱柱：Daicel Chrialcel OJ-H(5μm)4.6×250mm(保护柱Daicel Chrialcel OJ-H分析保护 柱5μm4.0×10mm)，日本大赛璐(Daicel)
柱温：40℃
进样量：10μl
流速：1.0ml/分钟
检测：紫外检测，波长：225nm(单波长检测器)；
流动相：己烷：乙醇=93：7
样品配制：取各种试样(原料药或组合物)适量，加流动相适量超声处理使溶解并稀释浓 度约1mg/ml的溶液，必要时过滤。
计算方法：以式I化合物色谱峰为主峰，其相对保留时间为1，读取主峰的峰面积以及 相对保留时间在1.10～1.25之间的杂质峰(其为R异构体即式Ix化合物)的峰面积，R异构体 含量(%)=[R异构体峰面积÷(R异构体峰面积+S异构体峰面积)]×100%。
在以上各种HPLC法中，不论式I化合物是以其游离碱形式配液还是以其药用盐的形式 配液，因苯磺酸或者对甲苯磺酸或其它酸根的解离，它们在色谱系统中均显示与式I游离碱 具有相同的保留时间，这是色谱分析领域公知的。
试验用原料样品：
以下各类试验中所使用的式Ia化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型分别是照 CN102964349A中的说明书第[0049]段(即实施例2)、第[0053]段(即实施例4)、第[0057]段(即 实施例6)、第[0061]段(即实施例8)所记载的方法获得。还通过以下方法制备了未确定具体晶 型式Ia化合物：照CN102964349A中的说明书第[0047]段所记载的方法得到的式Ia化合物 溶解于50%乙醇水溶液中，喷雾干燥得干粉，经测定其与上述四种晶型的X-射线衍射特征 均不同，显示无典型衍射峰(在本发明中记为式Ia化合物的V晶型)。
以下各类试验中所使用的式Ib化合物，涉及其1晶型、2晶型、3晶型、4晶型，它们 均参照CN101501019A(PAION，申请号CN200780028964.5)中记载的方法制备得到，并且其 XRPD图和DSC测试结果均与CN101501019A记载的相同，具体是：
式Ib化合物的1晶型：在大约7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7或15.6度2θ处包 括特征峰的X射线粉末衍射图，并且在大约191-192℃的范围中具有差示扫描量热法开起始 熔融温度；
式Ib化合物的2晶型：在大约8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度2θ处包括特征峰 的XRPD图案，并且在大约180℃具有差示扫描量热法起始熔融温度；
式Ib化合物的3晶型：在大约7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4和17.7度2θ处包括 特征峰的XRPD图案，并且在大约200-201℃的范围中具有差示扫描量热法起始熔融温度；
式Ib化合物的4晶型：在大约7.6、10.8、15.2、15.9和22.0度2θ处包括特征峰的XRPD 图案，并且在大约182℃具有差示扫描量热法起始熔融温度；
还通过以下方法制备了未确定具体晶型式Ib化合物：使上述式Ib化合物的1晶型溶解 于30%乙醇水溶液中，喷雾干燥得干粉，经测定其与上述四种晶型的X-射线衍射特征均不 同，显示无典型衍射峰(在本发明中记为式Ib化合物的5晶型)。
以下各类试验中所使用的式I化合物的乙磺酸盐参照US20100075955A1说明书第[0101] 段记载的方法制备得到(以下可简称式I乙磺酸盐)。
以下各类试验中所使用的式I化合物(游离碱)参照WO00/69836中报道的该化合物(说明 书60页实施例Ic-8)的制备方法获得。
以上各试验用原料样品盐或游离碱的色谱纯度均>99.0%【HPLC法A】，R异构体含量 均<1.0%【HPLC法B】。
本发明涉及的R-异构体(即式Ix表示的化合物)可参考WO00/69836中记载的方法进行， 具体如下：
步骤1：参考WO00/69836说明书23-24页Int-1的制备方法，使用 Fmoc-D-Glu(OMe)-OH(购自吉尔生化)为原料得到以下式Int-1x中间体(其为Int-1的异构 体)：
步骤2：接着参考WO00/69836说明书34-35页Example I-1的制备方法，使用Int-1x 中间体和WO00/69836说明书24记载的中间体Int-2为原料，得到以下Ex I-10x化合物(其 为WO00/69836说明书38页记载的Example I-10化合物的异构体)：
步骤3：接着参考WO00/69836说明书60-61页Example Ic-8的制备方法，使用Ex I-10x 为原料，得到以下式Ix表示的化合物(其为WO00/69836说明书60页记载的Example Ic-8 化合物的R-异构体)
式中R1为溴，R2和R3为甲基，分子式C21H19BrN4O2，ESIMS 461(M+Na，碱)， 439(M+H)。色谱纯度>99.0%【HPLC法A】，S异构体含量<1.0%【HPLC法B】。在【HPLC 法B】法测试中相对于S异构体而言，该R异构体的相对保留时间约为1.17。该R异构体 在本发明中作为活性成分式I化合物或其盐的异构体杂质对待。
试验例1：式I化合物与脂肪酸组合试验
取可通过80目细粉状态的式Ia化合物的I晶型，另取可通过80目细粉状态的硬脂酸或 者硬脂酸镁，使式Ia化合物(每次混配至少使用10g的量)与如下表所示一定量的硬脂酸或盐 在研钵中研匀(充分研均，已经通过X-射线衍射测试，此处以及下文的研均过程不会改变式I 化合物的晶型)，密封包装在铝塑复合膜袋子内，然后将各样品置于50°C恒温箱中放置4个 月(在本发明中可简称为“50°C4月”处置)。对于每一试样，使用【HPLC法A】测定它们在0 月时的最大单一杂质含量以及总杂质含量，并测定它们在50°C4月时的最大单一杂质含量以 及总杂质含量，按下式分别计算最大单一杂质增加百分数以及总杂质增加百分数：
最大单一杂质增加百分数=[(50°C4月最大单一杂质含量—0月最大单一杂质含量)÷0月 最大单一杂质含量]×100%
总杂质增加百分数=[(50°C4月总杂质含量—0月总杂质含量)÷0月总杂质含量]×100%
结果见以下表1。
表1：
上表中第一栏“硬脂酸：I晶型”表示混合时硬脂酸：I晶型二者重量比，例如该值为0 时表示0份硬脂酸与1份I晶型混合，该值为0.01时表示0.01份硬脂酸与1份I晶型混合， 该值为200时表示200份硬脂酸与1份I晶型混合，等等；类似地第四栏亦具有类似含义。
根据上表结果可见，式Ia化合物的I晶型与硬脂酸或硬脂酯镁组合时能够更好地耐受高 温环境，特别是在式I化合物或其药学可接受的盐与所述脂肪酸或其药学可接受的盐的重量 比为1：0.2～20范围内，具有明显优异的结果，尽管式I化合物或其药学可接受的盐与所述 脂肪酸或其药学可接受的盐的重量比为1：50～200范围内杂质增加不显著，但是过量的脂肪 酸或其药学可接受的盐存在于配方中可能会影响到药物的其它性能例如压片性能，因为脂肪 酸或其药学可接受的盐具有片剂润滑剂的功能，通常用量为片剂重量的1～10%特别是1～5% 范围内。
试验例2：式I化合物与脂肪酸组合试验
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的II晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。例如，硬脂酸：II晶型=5配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为26% 和36%；又例如，硬脂酸镁：II晶型=5配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分 别为25%和35%。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的III晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的IV晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的V晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
试验例3：式I化合物与脂肪酸组合试验
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的1晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。例如，硬脂酸：II晶型=5配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为23% 和39%；又例如，硬脂酸镁：II晶型=5配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分 别为26%和42%。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的2晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的3晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的4晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的5晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应配比所得结果相 差均不超过5个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0.2～20范围内) 或者均不超过15个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～0.15范围 内)或者均不超过10个百分点(式I化合物的盐与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：50～200范 围内)。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I乙磺酸盐。结果令人遗憾 地显示，在式I化合物与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～200范围内，最大单一杂质增加 (%)和总杂质增加(%)均在200～400%范围内。例如，硬脂酸：乙磺酸盐=20配比中，最大单 一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为242%和343%；又例如，硬脂酸镁：乙磺酸盐=20 配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为234%和325%。可见，即使同样是 式I化合物的酸加成盐，式I化合物的乙磺酸盐却显示难以实现如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐 所显示的稳定性明显改善的效果。
参照以上试验例1的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I化合物(即游离碱)。结果 令人遗憾地显示，在式I化合物与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～200范围内，最大单一 杂质增加(%)和总杂质增加(%)均在200～400%范围内。例如，硬脂酸：游离碱=20配比中， 最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为223%和319%；又例如，硬脂酸镁：游离碱 =20配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为211%和345%。
试验例4：式I化合物、脂肪酸及药用辅料组合的试验
取可通过80目细粉状态的式Ia化合物的I晶型，另取可通过80目细粉状态的硬脂酸或 者硬脂酸镁，以及可通过80目细粉状态的下面所述的药用辅料。按重量比式Ia化合物：硬 脂酸或盐：淀粉：微晶纤维素：乳糖=1：(0、0.2、2、20、或50)：50：50：50，在研钵中将 这些物料研匀，密封包装在铝塑复合膜袋子内，然后将各样品置于50°C恒温箱中放置4个 月。参照试验例1的方法测定各试样经50°C4月后的最大单一杂质增加百分数以及总杂质增 加百分数。结果与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应 式Ia化合物：硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐 =0.2、2或20)或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百 分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=50)。例如，硬脂酸：I晶型=2配比中，最大单一杂质增加(%) 和总杂质增加(%)分别为22%和34%；又例如，硬脂酸镁：I晶型=2配比中，最大单一杂质 增加(%)和总杂质增加(%)分别为22%和37%。
试验例5：式I化合物、脂肪酸及药用辅料组合的试验
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的II晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的III晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的IV晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的V晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的1晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的2晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的3晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的4晶型。结果 与表1中的基本相同，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)与表1中相应式Ia化合物： 硬脂酸或盐配比所得结果相差均不超过8个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0.2、2或20) 或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：硬脂酸或盐=0)或者均不超过15个百分点(式Ia化 合物：硬脂酸或盐=50)。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I乙磺酸盐。结果令人遗憾 地显示，在式I化合物与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～50范围内，最大单一杂质增加 (%)和总杂质增加(%)均在200～400%范围内。
参照以上试验例4的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I化合物(即游离碱)。结果 令人遗憾地显示，在式I化合物与所述脂肪酸或其盐的重量比为1：0～50范围内，最大单一 杂质增加(%)和总杂质增加(%)均在200～400%范围内。
以上结果显示，硬脂酸或其盐对活性成分稳定效果不会因加入药用辅料而改变。
试验例6：式I化合物与有机酸组合试验
取可通过80目细粉状态的式Ia化合物的I晶型，另取可通过80目细粉状态的枸橼酸或 者酒石酸，使式Ia化合物与如下表所示一定量的有机酸在研钵中研匀(充分研均，已经通过 X-射线衍射测试，此处以及下文的研均过程不会改变式I化合物的晶型)，密封包装在铝塑复 合膜袋子内，然后将各样品置于50°C恒温箱中放置4个月(在本发明中可简称为“50°C4月” 处置)。对于每一试样，使用【HPLC法B】测定它们在0月时的R异构体含量(%)，并测定 它们在50°C4月时的R异构体含量(%)，按下式计算R异构体增加百分数：
R异构体增加百分数=[(50°C4月R异构体含量—0月R异构体含量)÷0月R异构体含 量]×100%
结果见以下表2。
表2：
枸橼酸：I晶型 R异构体增加(%) 酒石酸：I晶型 R异构体增加(%)
0 285 0 285 0.01 247 0.01 256 0.05 204 0.05 211 0.1 143 0.1 155 0.15 63 0.15 70 0.2 34 0.2 37 0.25 37 0.25 38 0.5 28 0.5 33 1 27 1 29 2 31 2 28 5 34 5 35 10 28 10 27 15 35 15 34 20 33 20 32 50 37 50 31 100 38 100 38 200 43 200 38
上表中第一栏“枸橼酸：I晶型”表示混合时枸橼酸：I晶型二者重量比，例如该值为0 时表示0份枸橼酸与1份I晶型混合，该值为0.01时表示0.01份枸橼酸与1份I晶型混合， 该值为200时表示200份枸橼酸与1份I晶型混合，等等；类似地第三栏亦具有类似含义。
根据上表结果可见，式Ia化合物的I晶型与枸橼酸或酒石酸组合时能够更好地耐受高温 环境，特别是在式I化合物或其药学可接受的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内， 具有明显优异的结果，即R异构体含量增加不明显。尽管式I化合物或其药学可接受的盐与 所述枸橼酸的重量比为1：50、1：100、或1：200时，R异构体杂质增加不显著，但是经测 定发现，使用【HPLC法A】测定50°C4月时的最大单一杂质增加百分数分别为81%、141%、 186%，总杂质增加百分数分别为89%、153%、217%。I晶型与酒石酸在此三种重量比组 合时亦显示基本相同的最大单一杂质增加百分数和总杂质增加百分数，例如与使用相应配比 的枸橼酸结果相比相关不超过10个百分点。可见有机酸的量少时对于抑制R异构体杂质的 生成无作用，但是当有机酸的量增加到I晶型重量的50倍以上时其它杂质显著增加。
试验例7：式I化合物与有机酸组合试验
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的II晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过7个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。例如，枸橼酸：II晶型=5配比中，R 异构体增加(%)为33%；又例如，酒石酸：II晶型=5配比中，R异构体增加(%)为32%。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的III晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的IV晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过6个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的V晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过14个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
试验例8：式I化合物与有机酸组合试验
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的1晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过14个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过6个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。例如，枸橼酸：II晶型=5配比中，R 异构体增加(%)为36%；又例如，酒石酸：II晶型=5配比中，R异构体增加(%)为36%。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的2晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的3晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过14个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的4晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过5个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过6个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的5晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应配比所得结果相差均不超过6个百分 点(式I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0.2～20范围内)或者均不超过15个百分点(式 I化合物的盐与所述有机酸的重量比为1：0～0.15范围内)或者均不超过5个百分点(式I化合 物的盐与所述有机酸的重量比为1：50～200范围内)。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I乙磺酸盐。结果令人遗憾 地显示，在式I化合物与所述有机酸的重量比为1：0～200范围内，R异构体增加(%)均在 150～300%范围内。例如，枸橼酸：乙磺酸盐=20配比中，R异构体增加(%)为212%；又例 如，酒石酸：乙磺酸盐=20配比中，R异构体增加(%)为193%。可见，即使同样是式I化合 物的酸加成盐，式I化合物的乙磺酸盐却显示难以实现如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐所显示的 稳定性明显改善的效果。
参照以上试验例6的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I化合物(即游离碱)。结果 令人遗憾地显示，在式I化合物与所述有机酸的重量比为1：0～200范围内，最大单一杂质增 加(%)和总杂质增加(%)均在150～300%范围内。例如，枸橼酸：游离碱=20配比中，R异构 体增加(%)为219%；又例如，酒石酸：游离碱=20配比中，R异构体增加(%)为234%。
试验例9：式I化合物、有机酸及药用辅料组合的试验
取可通过80目细粉状态的式Ia化合物的I晶型，另取可通过80目细粉状态的枸橼酸或 者酒石酸，以及可通过80目细粉状态的下面所述的药用辅料。按重量比式Ia化合物：有机 酸：淀粉：微晶纤维素：乳糖=1：(0、0.2、2、20、或50)：50：50：50，在研钵中将这些物 料研匀，密封包装在铝塑复合膜袋子内，然后将各样品置于50°C恒温箱中放置4个月。参 照试验例6的方法测定各试样经50°C4月后的R异构体增加(%)。结果与表2中的基本相同， R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相差均不超过6个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点(式Ia化合物：有机酸 =0)。例如，枸橼酸：I晶型=2配比中，R异构体增加(%)为34%；又例如，酒石酸：I晶型 =2配比中，最大单一杂质增加(%)和总杂质增加(%)分别为31%。
试验例10：式I化合物、有机酸及药用辅料组合的试验
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的II晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的III晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的IV晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ia化合物的V晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的1晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的2晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的3晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式Ib化合物的4晶型。结果 与表2中的基本相同，R异构体增加(%)与表2中相应式Ia化合物：有机酸配比所得结果相 差均不超过8个百分点(式Ia化合物：有机酸=0.2、2、20、或50)或者均不超过20个百分点 (式Ia化合物：有机酸=0)。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I乙磺酸盐。结果令人遗憾 地显示，在式I化合物与所述有机酸的重量比为1：0～50范围内，最大单一杂质增加(%)和 总杂质增加(%)均在150～300%范围内。
参照以上试验例9的方法，不同的仅仅是活性药物改用为式I化合物(即游离碱)。结果 令人遗憾地显示，在式I化合物与所述有机酸的重量比为1：0～50范围内，最大单一杂质增 加(%)和总杂质增加(%)均在150～300%范围内。
以上结果显示，有机酸对活性成分稳定效果不会因加入药用辅料而改变。
组合物制备例部分
以下制备例制备呈药物制剂形式的本发明固体组合物。
制备例1：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物I晶型 2 硬脂酸 5 淀粉 50 微晶纤维素 35 交联羧甲基淀粉钠 5 HPMC 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将HPMC配成5%水溶液作为粘合剂备用。将式 I化合物、淀粉、微晶纤维素充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所得干颗粒与硬 脂酸和交联羧甲基淀粉钠混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制成片剂，每片含式 Ia化合物以游离碱计为2mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊壳中，每粒胶囊含式 Ia化合物以游离碱计为2mg。
制备例2：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物II晶型 0.5 硬脂酸 10 淀粉 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与半量硬脂酸混合，再与淀粉、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。 将所得干颗粒与余量硬脂酸和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗 粒压制成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在 硬胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。
制备例3：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物III晶型 10 硬脂酸 2 糊精 50 乳糖 35
低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 2 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与硬脂酸混合，再与糊精、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所 得干颗粒与胶体二氧化硅和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒 压制成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为10mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬 胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为10mg。
制备例4：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物IV晶型 5 硬脂酸 5 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 5 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将各物料充分混合，将其压制大片的块状物，再 破碎成可通过18目的颗粒，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制成片剂，每片含式Ia化合 物以游离碱计为5mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合 物以游离碱计为5mg。
制备例5：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物V晶型 1 硬脂酸 5 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 5 PVP K30 3
制法：参考制备例4的方法制备片剂或胶囊剂。
制备例6：参考制备例1的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例7：参考制备例2的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例8：参考制备例3的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例9：参考制备例4的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例10：参考制备例5的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例11：参考制备例1的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物1晶型。
制备例12：参考制备例2的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物2晶型。
制备例13：参考制备例3的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物3晶型。
制备例14：参考制备例4的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物4晶型。
制备例15：参考制备例5的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物5晶型。
制备例16：参考制备例11的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例17：参考制备例12的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例18：参考制备例13的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例19：参考制备例14的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例20：参考制备例15的配方和制法，不同的是仅将其中的硬脂酸替换为硬脂酸镁。
制备例21：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物I晶型 2 枸橼酸 5 淀粉 50 微晶纤维素 35 交联羧甲基淀粉钠 5 滑石粉 5 HPMC 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将HPMC配成5%水溶液作为粘合剂备用。将式 I化合物、枸橼酸、淀粉、微晶纤维素充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所得干 颗粒与滑石粉和交联羧甲基淀粉钠混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制成片剂， 每片含式Ia化合物以游离碱计为2mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊壳中，每粒 胶囊含式Ia化合物以游离碱计为2mg。
制备例22：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物II晶型 0.5
枸橼酸 10 淀粉 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 5 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与枸橼酸混合，再与淀粉、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所 得干颗粒与胶体二氧化硅和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒 压制成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬 胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。
制备例23：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物III晶型 10 枸橼酸 2 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 PEG6000 2 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与枸橼酸混合，再与糊精、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所 得干颗粒与PEG6000和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制 成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为10mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊 壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为10mg。
制备例24：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物IV晶型 5 枸橼酸 5 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 5 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将各物料充分混合，将其压制大片的块状物，再 破碎成可通过18目的颗粒，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制成片剂，每片含式Ia化合 物以游离碱计为5mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合 物以游离碱计为5mg。
制备例25：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物V晶型 1 枸橼酸 5 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 5 PVP K30 3
制法：参考制备例4的方法制备片剂或胶囊剂。
制备例26：参考制备例21的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例27：参考制备例22的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例28：参考制备例23的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例29：参考制备例24的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例30：参考制备例25的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例31：参考制备例21的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物1晶型。
制备例32：参考制备例22的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物2晶型。
制备例33：参考制备例23的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物3晶型。
制备例34：参考制备例24的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物4晶型。
制备例35：参考制备例25的配方和制法，不同的是仅将其中的活性剂替换为式Ib化合 物5晶型。
制备例36：参考制备例31的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例37：参考制备例32的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例38：参考制备例33的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例39：参考制备例34的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例40：参考制备例35的配方和制法，不同的是仅将其中的枸橼酸替换为酒石酸。
制备例41：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物I晶型 2 枸橼酸 3 酒石酸 2 硬脂酸镁 5 淀粉 50 微晶纤维素 35 交联羧甲基淀粉钠 5 HPMC 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将HPMC配成5%水溶液作为粘合剂备用。将式 I化合物、枸橼酸、酒石酸、淀粉、微晶纤维素充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。 将所得干颗粒与硬脂酸镁和交联羧甲基淀粉钠混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压 制成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为2mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊 壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为2mg。
制备例42：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物II晶型 0.5 枸橼酸 10 硬脂酸 10 淀粉 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 胶体二氧化硅 3 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与枸橼酸混合，再与淀粉、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所 得干颗粒与硬脂酸、胶体二氧化硅和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的 终混颗粒压制成片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。将另外1/3的终混颗粒直接 填充在硬胶囊壳中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为0.5mg。
制备例43：制备本发明片剂或胶囊剂
配方(每片量，mg)：
式Ia化合物III晶型 10 枸橼酸 2
硬脂酸 2 糊精 50 乳糖 35 低取代羟丙基纤维素 5 PVP K30 3
制法：各物料分别粉碎并过100目筛。将PVP K30配成5%水溶液作为粘合剂备用。将 式I化合物与枸橼酸混合，再与糊精、乳糖充分混合，用粘合剂制软材，制粒，干燥。将所 得干颗粒与硬脂酸和低取代羟丙基纤维素混合均匀，为终混颗粒。将2/3的终混颗粒压制成 片剂，每片含式Ia化合物以游离碱计为10mg。将另外1/3的终混颗粒直接填充在硬胶囊壳 中，每粒胶囊含式Ia化合物以游离碱计为10mg。
制备例44、45、46：分别参照制备例41、42、43的配方和工艺，不同的仅是将其中的 活性成分替换为式Ib化合物1晶型、式Ib化合物2晶型、式Ib化合物3晶型。
对照例1、2、3：分别参照制备例41、42、43的配方和工艺，不同的仅是将其中的活性 成分替换为式I化合物乙磺酸盐。
对照例4、5、6：分别参照制备例41、42、43的配方和工艺，不同的仅是将其中的活性 成分替换为式I化合物游离碱。
试验例11：组合物的稳定性考察
取以上制备例或对照例所得的各种片剂，密封包装在铝塑复合膜袋子内，然后将各样品 置于45°C恒温箱中放置5个月(在本发明中可简称为“45°C5月”处置)。对于每一试样，使用 【HPLC法A】测定它们在0月时的最大单一杂质含量以及总杂质含量，并测定它们在45°C5 月时的最大单一杂质含量以及总杂质含量，按下式分别计算最大单一杂质增加百分数以及总 杂质增加百分数：
最大单一杂质增加百分数=[(45°C5月最大单一杂质含量—0月最大单一杂质含量)÷0月 最大单一杂质含量]×100%
总杂质增加百分数=[(45°C5月总杂质含量—0月总杂质含量)÷0月总杂质含量]×100%
另外，对于每一试样，使用【HPLC法B】测定它们在0月时的R异构体含量(%)，并 测定它们在45°C5月时的R异构体含量(%)，按下式计算R异构体增加百分数：
R异构体增加百分数=[(45°C5月R异构体含量—0月R异构体含量)÷0月R异构体含 量]×100%
测定结果显示，出人意料的是，全部制备例1至46的各样品，最大单一杂质增加百分 数均小于50%，总杂质增加百分数均小于60%，R异构体增加百分数均小于45%。然而对 照例1至6各样品，最大单一杂质增加百分数均在150～350%范围内，总杂质增加百分数均 在200～400%范围内，，R异构体增加百分数均在150～300%范围内。