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1、(10)申请公布号 CN 103191267 A (43)申请公布日 2013.07.10 CN 103191267 A *CN103191267A* (21)申请号 201310145860.X (22)申请日 2013.04.25 A61K 36/888(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 35/36(2006.01) (71)申请人 崔新明 地址 266200 山东省青岛市即墨市温泉镇七 沟村 179 号 (72)发明人 刘学键 (54) 发明名称 一种治疗肝癌的中药组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种用于肝癌治疗。
2、的中药组合 物， 属于中药技术领域。 本发明针对肝癌尚无非常 有效的药物治疗， 提供了由三七、 茯苓、 雷公藤、 人 参、 水菖蒲、 穿山甲、 穿心莲、 白花蛇舌草和甘草组 成的中药组合物， 该中药组合物在肝癌等实体瘤 方面具有很好的抗癌活性， 并且可以作为治疗肝 癌的药物使用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103191267 A CN 103191267 A *CN103191267A* 1/1 页 2 1. 一种治疗肝癌的中药组合物， 其特征在于。
3、由如下重量份的中药材制成 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。 2. 如权利要求 1 所述的治疗肝癌的中药组合物的制备方法， 其特征在于包括如下步 骤 ： 首先， 按照重量组分计， 取如下重量份的各药材 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份 ； 其次， 加药材总重量的 5-10 倍的水， 浸泡 60-90 分钟， 煎煮 。
4、2 次， 每次 3 小时， 滤过， 合 并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.1-1.3 的浸膏， 该相对密度是在 60 摄氏度下的检测结 果， 加入乙醇至含醇量为 75-95%v/v， 静置 24 小时， 取上清液， 回收乙醇至浓缩， 即得。 3. 如权利要求 1 所述的治疗肝癌的中药组合物， 其特征在于 ： 所述中药组合物是合剂、 片剂或胶囊剂。 4. 权利要求 1-3 任一所述治疗肝癌的中药组合物在制备治疗癌症药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103191267 A 2 1/6 页 3 一种治疗肝癌的中药组合物 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 具体涉及治疗肝癌的药物组合。
5、物， 特别涉及一种治疗肝癌 的中药组合物。 背景技术 0002 目前， 癌症是当前严重影响人类健康、 威胁人类生命的主要疾病之一。 癌症与心脑 血管疾病和意外事故一起， 构成当今世界所有国家三大死亡原因。 因此， 世界卫生组织和各 国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种， 一 是采用手术切除法， 切除病变组织， 防止癌细胞扩散 ； 二是采用化疗或放疗， 以杀死癌细胞 ； 三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦， 伤其元气， 费用巨大。用化疗或 放疗的方法， 在杀死癌细胞的同时， 也伤及红细胞和白细胞， 病人苦不堪言。 0003 肝癌是指发生于肝脏。
6、的恶性肿瘤， 包括原发性肝癌和转移性肝癌两种， 人们日常 说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一， 根据最新统 计， 全世界每年新发肝癌患者约六十万， 居恶性肿瘤的第五位。 原发性肝癌按细胞分型可分 为肝细胞型肝癌、 胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。 原发性肝癌死亡率高， 在恶性肿瘤死亡顺 位中仅次于胃、 食道而居第三位， 在部份地区的农村中占第二位， 仅次于胃癌。我国每年死 于肝癌约 11 万人， 占全世界肝癌死亡人数的 45。因此， 加强原发性肝癌治疗的研究， 延 长患者生存期， 提高疗效， 改善患者生活质量是临床肿瘤工作者的当务之急。 0004 肝癌主要治疗手段为。
7、手术切除， 早期术后 1 年、 3 年及 5 年生存率分别为 80%-92%、 61%-86% 和 41%-75%。但 90% 患者因肿瘤较大或肝硬化而失去手术机会 ； 正常肝 脏细胞对放射线敏感， 而肝癌细胞则敏感性较差， 需 4000cGy 才可能得到一定的局部控 制 ； 局部消融疗法能起到局部控制肿瘤、 缓解症状等作用， 可作为不能接受手术切除患者的 治疗选择， 但仅对肿瘤小于 5cm 的肝癌有效 ； 化疗药物对肝癌的部分缓解率均在 20% 以 下， 疗效不理想 ； 经肝动脉导管化疗栓塞 （TACE） 或 TACE 加门静脉栓塞 （PVE） 使有效率有一 定提高， 生存期也有改善， 但在。
8、动脉栓塞是否完全、 最佳的药物联合及最佳的栓塞机型等方 面仍需进一步研究 ； 生物靶向治疗对原发性肝癌的有效率均低于 10%。 0005 中医药治疗肿瘤的历史源远流长 , 而且作为现代肿瘤综合治疗的一个重要方面 , 近年来越来越受到关注。 人们从传统中草药中寻求单药有效成分或复方来治疗癌症具挑战 性。 发明内容 0006 针对目前肝癌尚无非常有效的药物治疗， 本发明的第一个目的在于提供一种治疗 肝癌的中药组合物， 该中药组合物在肝癌方面具有很好的抗癌活性。本发明所述的中药组 合物， 其含有如下中药组分 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 。
9、份、 穿山甲 10 份、 穿心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。上述中药组合物可以按照如下 方法制备得到 ： 首先， 按照重量组分计， 取如下重量份的各组分 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷 说 明 书 CN 103191267 A 3 2/6 页 4 公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份 ； 其次， 加药材总重量的 5-10 倍的水， 浸泡 60-90 分钟， 煎煮 2 次， 每次 3 小时， 滤过， 合 并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.1-1.3 的浸膏， 该。
10、相对密度是在 60 摄氏度下的检测结 果， 加入乙醇至含醇量为 75-95%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收乙醇至浓缩， 即得。 0007 三七性味归经甘、 微苦， 微温。 归肝、 胃经。 功能主治化瘀止血， 活血消肿定痛。 主治 各种出血证， 跌仆瘀肿， 胸痹心痛。现代药理学证实其主要药理作用有二 ： (1) 抗肿瘤作用 ： 三七皂甙Rd能使培养的肿瘤细胞92受到抑制， Rd对培养的瘤细胞也有明显抑制作用。 皂 甙Rhl可抑制小鼠黑色素瘤(B16)的生长， 使癌细胞再分化诱导逆转成非癌细胞。 三七煎剂 在体内对 JYC26 有抑制作用 ； 三七中的多糖体在体内能明显抑制小。
11、鼠肉瘤 -180 ； 三七还有 抗噬菌体活性。(2) 对免疫功能的影响 ： 三七总皂甙可提高小鼠巨噬细胞吞噬功能和体液 免疫功能。三七中对免疫功能有影响的成分， 主要是三七总皂甙和三七多糖。 此 外， 三七水浸液能缩短家兔凝血时间， 并使血小板数增加而有止血作用 ； 对大鼠实验性关节 炎有明显的预防和治疗作用 ； 对中枢神经有兴奋、 抑制作用， 还有镇痛作用 ； 能明显增加冠 状动脉血流量， 减少心肌耗氧量 ； 还有抗炎、 增强肾上腺皮质功能等作用。 0008 茯苓 ： 俗称云苓、 松苓、 茯灵， 为寄生在松树根上的菌类植物， 性味 ： 甘、 淡， 平。归 经 ： 归心经、 肺经、 脾经、 肾。
12、经。入药具有利水渗湿、 益脾和胃、 宁心安神之功用。现代医学研 究 ： 茯苓能增强机体免疫功能， 茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。穿山甲善于走窜， 性专行散， 能活血散瘀、 通行经络 ； 白花蛇舌草 （学名 ： Hedyotis diffusa） 是茜草科耳草属 的植物。分布在日本以及中国大陆的南方等地， 生长于海拔 1,800 米的地区， 多生长于山地 岩石上， 目前尚未由人工引种栽培。其中成药味苦、 淡， 性寒。主要功效是清热解毒、 消痛散 结、 利尿除湿。尤善治疗各种类型炎症。在临床实践中， 发现白花蛇舌草若配伍得当， 可治 疗多种疾病。 0009 水菖蒲性温， 味辛、 苦， 归心、。
13、 脾、 肝经。功用主治开窍， 化痰， 健胃， 醒神。用于 癫痫、 痰热惊厥、 胸腹胀闷、 慢性支气管炎等症。现代植物学证实含 -、 - 细辛醚、 顺 甲基异丁香酚、 甲基丁香酚、 菖蒲烯二醇 （cal-amendiol） 、 菖蒲螺烯酮 （acorenone） 、 水菖 蒲酮 （shyobunone） 、 菖蒲螺酮 （acorone） 、 菖蒲大牯牛儿酮 （acoragermacrone） 、 菖蒲酮 （acolamone） 等活性成分， 将其用于治疗胃癌、 肺癌等肿瘤， 有很好的抗癌功效。 0010 穿心莲为爵床科植物穿心莲 （Andrographis paniculata（Burmf ） 。
14、Nees） 的全 草或叶， 主产于广东、 福建等省， 华中、 华北、 西北等地也有引种。具有清热解毒、 消炎、 消肿 止痛作用。 主治细菌性痢疾、 尿路感染、 急性扁桃体炎、 肠炎、 咽喉炎、 肺炎和流行性感冒等， 外用可治疗疮疖肿毒、 外伤感染等。 0011 雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根， 又叫黄藤、 黄腊藤、 菜虫药、 红药、 水莽草， 主产 于福建、 浙江、 安徽、 河南等地。 味苦、 辛， 性凉， 大毒。 归肝、 肾经。 功效祛风除湿、 通络止痛、 消肿止痛、 解毒杀虫。 用于湿热结节、 癌瘤积毒， 临床上用其治疗麻风反应、 类风湿性关节炎 等， 药理研究也表明其有抗肿瘤、 抗炎等作用。
15、。 0012 三七、 茯苓和雷公藤具有消肿散结、 解毒抗癌的功效 ； 人参、 水菖蒲、 穿山甲活血祛 瘀、 破积通络 ； 重用白花蛇舌草和穿心莲， 以益气扶正， 益血补血， 使祛邪不伤正， 助正以祛 邪 ； 甘草调和诸药。诸药合用， 共奏解毒抗癌、 软坚散结、 活血化瘀、 益气扶正之功效。 说 明 书 CN 103191267 A 4 3/6 页 5 0013 本发明通过考察本发明中药组合物对抗 S180 肉瘤细胞小鼠移植瘤实验， 发现本 发明提供的中药组合物具有明显抑制 S180 瘤的疗效， 这表明本发明的中药组合物对抗小 鼠 S180 瘤取得了预料不到的药物疗效。尤其是本发明优选的如下重量。
16、组分的中药组合物 效果最佳 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。 本发明中药组合物可以制备成合适的药物制剂用于肿 瘤患者的治疗， 优选为合剂、 胶囊剂和片剂。 0014 另外， 本发明通过研究本发明中药组合物对抑制肝癌 HepS22 实体瘤方面的作用， 实验结果发现， 本发明中药组合物在抑制肝癌 HepS22 实体瘤方面具有具有很好的治疗效 果， 可以作为抗肝癌的药物使用。本发明中药组合物各组和阳性药组对肝癌均具有显著的 治疗作用， 其中本发明组合物中剂量。
17、组和高剂量组的抑瘤率高于阳性药物组， 高剂量组与 阳性药组相比具有显著性差异。 基于此， 本发明提供一种上述中药组合物的医药用途， 即所 述中药组合物在制备治疗癌症药物中的用途， 其中所述癌症优选为肝癌。 0015 总之， 本发明与现有技术相比， 具有很好的抗癌活性， 并且可以作为抗癌药物使 用 ； 并且本发明中药组合物制备简单， 基本无毒， 原料易得， 适于大众化使用， 具有很好的应 用前景。 具体实施方式 0016 以下通过具体实施方式进一步描述本发明， 但本发明不仅仅限于以下实施例。在 本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、 精神和范围内， 对本发明所述的中药组合物 进行适当改进、 替。
18、换功效相同的组分， 对于本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视 为包括在本发明的范围之内。 0017 实施例 1 本发明的中药组合物合剂 处方 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿 心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。 0018 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的 5 倍的水， 浸泡 60 分钟， 煎 煮 2 次， 每次 3 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.1 的浸膏， 该相对密度是 在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 75%。
19、（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收 乙醇浓缩， 加水至 1000ml， 搅匀， 分装， 流通蒸汽灭菌 35min， 即得合剂。 0019 实施例 2 本发明的中药组合物片剂 处方 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿 心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。 0020 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的10倍的水， 浸泡90分钟， 煎 煮 2 次， 每次 3 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.3 的浸膏， 该相对密度是 在 60 摄氏度。
20、下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 80%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收 乙醇至浓缩， 真空干燥、 制粒， 压片即得。 0021 实施例 3 本发明中药组合物胶囊 处方 ： 三七 15 份、 茯苓 12 份、 雷公藤 12 份、 人参 10 份、 水菖蒲 10 份、 穿山甲 10 份、 穿 心莲 10 份、 白花蛇舌草 12 份和甘草 10 份。 说 明 书 CN 103191267 A 5 4/6 页 6 0022 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的 8 倍的水， 浸泡 80 分钟， 煎 煮 2 次， 每次 3 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓。
21、缩至相对密度 1.2 的浸膏， 该相对密度是 在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 95%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收 乙醇至浓缩， 真空干燥， 制粒， 装胶囊即得。 0023 试验例 1 本发明中药组合物对抗 S180 肉瘤细胞小鼠移植瘤实验 1、 受试药物和实验动物 昆明种小鼠 18 25 g， 雌雄各半， 共 50 只。小鼠肉瘤 S180 细胞， 替加氟、 本发明中药 组合物 ( 制备工艺同实施例 1-3)。 0024 、 S180 肉瘤细胞小鼠移植瘤模型的建立 S180 细胞培养于 1640 培养液中， 37， 5%CO2下常规培养， 平均每 2 。
22、天传代一次， 至对数生长期时用生理盐水制备成密度为 3.0107/mL 单细胞悬液， 于无菌条件下于小鼠 腹腔内 （约 5 只小鼠， 雌雄兼用） ， 接种后 10 天左右见小鼠腹腔明显肿大， 此时脱颈处死小 鼠， 放入盛有75%乙醇的烧杯中浸泡23 min， 将消毒过的小鼠放于超净工作台中， 用镊子 夹起腹中部皮肤， 于下腹部用手术剪剪开皮肤暴露腹部， 用无菌注射器穿过腹部肌肉抽取 腹水， 放入无菌试剂瓶内备用。 0025 将上述抽取的腹水用台盼蓝计数， 采用肿瘤细胞 95% 的移植液用生理盐水稀 释， 调整细胞数至 2107 6107个 /moL。 0026 一人固定小鼠， 另一人左手捏起小。
23、鼠右前腋窝部皮肤， 顺皱褶将 1 mL 注射器针头 插入皮下， 每只小鼠接种 0.4mL 细胞悬液。 0027 、 分组与给药 接种后次日称重， 选体重相近且健康小鼠随机分为 4 组， 每组 10 只， 雌雄各半， 每 只称重记录。于接种肿瘤细胞 24 h 后灌服给药 （给药类别及给药浓度如表 1 所示） 。每只 0.3 mL， 每日 1 次， 连续 14 d。 0028 表 1 各组给药方案 4、 测定指标 ： 末次给药后空腹 24 h， 脱颈处死小鼠， 称重， 剥取瘤块并称重。计算抑瘤率 （%） =（阴性 对照组平均瘤重 - 实验组平均瘤重） / 阴性对照组平均瘤重 100%， 取瘤进行病。
24、理学检查。 0029 、 结果 经病理切片实验观察， 所切除的组织为肿瘤组织， 组织异型性较小。试验结果表明， 第 说 明 书 CN 103191267 A 6 5/6 页 7 一， 本发明中药组合物1-3组对S180都具有显著的药物疗效 ； 第二， 本发明中药组合物1组 的抑瘤率高达 40.4-43.7%， 远远高于本发明中药组合物 2 组和本发明中药组合物 3 组。这 表明， 本发明中药组合物对抗小鼠 S180 瘤的效果显著， 尤其是本发明中药组合物 2 组效果 最佳。 0030 表 2 给药前后体质量对照与抑瘤率 试验例 2 本发明所述的药物组合物对肝癌肿瘤细胞株的抑制实验 一、 材料 。
25、1、 药物 ： 本发明最优选处方配制的药物。 0031 2、 动物 ： 昆明种小鼠， 体重 18-22 克。 0032 3、 瘤株 ： 肝癌 HepS22， 由中国医学科学院生物技术所提供。 0033 二、 实验方法 ： 取荷瘤传代鼠脱颈椎处死， 固定于板上， 切开皮肤， 选择肿瘤生长良好、 无坏死或液化 的癌组织， 按 1 3 加入无菌生理盐水， 用组织匀浆器制成细胞悬液， 于实验小鼠腋窝皮下 接种 0.2ml。每次实验接种 55 只雄性鼠， 重复实验时改用雌鼠， 接种后次日随机分组， 每组 12 只。实验设高、 中、 低三个剂量组及对照组和阳性药对照组， 其中高剂量为 1g/kg 体重， 。
26、中剂量为0.5g/kg 体重， 低剂量为0.25g/kg 体重。 阳性药为环磷酰胺20mg/kg 体重， 灌胃 给药， 每天一次， 给药 10 天后处死。称体重， 摘瘤， 称重， 计算抑瘤率， 计算公式如下 ： 抑瘤率 = 表 3 给药后各组药物的抑瘤率比较 说 明 书 CN 103191267 A 7 6/6 页 8 与空白组比较， *P 0.05， *P 0.01 ； 与阳性药组比较， #P 0.05 由表 3 可以看出， 本发明中药组合物各组和阳性药组对肝癌均具有显著的治疗作用， 其中本发明组合物中剂量组和高剂量组的抑瘤率高于阳性药物组， 高剂量组与阳性药组相 比具有显著性差异。 003。
27、4 试验例 3 本发明药物组合物 200 例肝癌患者的临床实验资料 一、 病例选择 1、 诊断标准 西医诊断标准参照我国卫生部医政司编 中国常见恶性肿瘤诊治规范 ( 第二版， 1991) 的原发性肝癌诊断标准。中医辨证标准 ： 气阴两虚证、 血瘀肝郁证， 参照国家技术监 督局 中医病证分类与代码 ( 北京 ： 国标准出版社， 1995， 21) 2、 病例纳入标准 有明确诊断的原发性肝癌， 属临床期和期的患者 ； 中医辨证属气阴两虚、 血瘀肝 郁证型的患者 ； 预计生存在 3 个月以上者 ； 年龄在 18-70 岁的患者， 排除孕妇及哺乳期妇 女 ； 3、 试验方法 ： 患者服用本发明实施例 。
28、2 制得的片剂， 每次 5 克， 每日 3 次， 温开水冲服。2 个月为 1 个疗程， 用药 1 个疗程。 0035 4、 疗效判定标准 ： 显效 ： 主要症状明显改善或消失， 病灶缩小 1/2 以上， 并持续 1 个月以上。 0036 有效 ： 主要症状有所改善或明显改善， 病灶缩小 1/4 以上， 并持续 1 个月以上。 0037 无效 ： 主要症状无改善或加重， 病灶无变化或发展。 0038 5 治疗结果 表 4 本发明中药组合物对肝癌患者的治疗效果 由表 4 可以看出， 本发明中药组合物对肝癌患者的治疗有效率为 81%， 可见本发明对部 分病例具有治愈作用， 本发明中药组合物是一种较理想的治疗肝癌药物。 说 明 书 CN 103191267 A 8 。