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1、(10)授权公告号 CN 103222950 B (45)授权公告日 2014.10.29 CN 103222950 B (21)申请号 201310044338.2 (22)申请日 2013.02.04 A61K 9/00(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/05(2006.01) A61P 23/00(2006.01) (73)专利权人 西安交通大学医学院第一附属医 院 地址 710061 陕西省西安市雁塔西路 277 号 专利权人 中国人民解放军第四军医大学 (72)发明人 高巍 景桂霞 徐礼鲜 张惠 (74)。
2、专利代理机构 西安通大专利代理有限责任 公司 61200 代理人 汪人和 (54) 发明名称 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发 速释体及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种基于改性直链淀粉的纳米 螺旋油相触发速释体及其制备方法， 利用直链淀 粉可形成螺旋结构的性能， 对直链淀粉进行改性 后， 负载丙泊酚等疏水性静脉中枢作用药物， 形成 螺旋型脑定位速释体系。本发明提供的丙泊酚 螺旋速释体系， 在水相中分散性好， 粒径均一， 可 长期保持粒径稳定， 不易泄漏丙泊酚， 从而易于储 存、 可减少丙泊酚注射痛。 在油相触发后速释体快 速释放丙泊酚， 利于在血脑屏障处快速释放丙泊 酚。 本。
3、发明制备工艺简单， 原材料及生产过程中基 本无有毒物质， 易于消毒灭菌， 易于产业化生产。 (51)Int.Cl. 审查员 魏秀丽 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 (10)授权公告号 CN 103222950 B CN 103222950 B 1/1 页 2 1. 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体， 其特征在于， 以能够形成螺旋 结构的改性直链淀粉为载体， 在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水， 疏水性静脉中 枢作用药物负载在螺旋结构内部 ； 在油相触发后， 该螺旋结构。
4、松散或反转， 疏水区暴露， 负 载的疏水性静脉中枢作用药物被释放 ； 其中， 所述的改性直链淀粉为丙酸酯直链淀粉， 且该 丙酸酯直链淀粉是直链淀粉与丙酸酐在二甲基亚砜中， 由 1- 甲基咪唑催化合成 ； 所述的疏 水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、 依托咪酯、 氟比洛芬酯、 硝西泮、 氯硝西泮或苯甲酰苯巴 比妥 ； 所述的改性直链淀粉在纳米螺旋结构自组装的过程中负载疏水性静脉中枢作用药 物 ； 所述的油相触发是由高脂肪含量的组织或血脑屏障触发。 2. 如权利要求 1 所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体， 其特征在于， 所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构， 并提高螺旋内部疏水区的亲油性。 。
5、3. 如权利要求 1 所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体， 其特征在于， 所述的负载疏水性静脉中枢作用药物后的螺旋结构的粒径为 35 65nm。 4. 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤 ： 1) 将直链淀粉溶解于 60 90的 DMSO 溶液中， 充分搅拌后， 添加直链淀粉质量 10 50的丙酸酐和1030的1-甲基咪唑， 6090下充分反应38h， 然后用丙酮沉淀， 抽滤， 收集沉淀， 得到丙酸酯直链淀粉 ； 2) 将丙酸酯直链淀粉分散于 PBS 溶液中， 并加入其质量 1 5 倍的负载疏水性静脉中 枢作用药物， 充分搅拌 ；。
6、 然后倒入截留分子量大于 5000D 的透析袋中， 置于 PBS 溶液中透析 1 5h， 中间更换透析液， 除去游离的疏水性静脉中枢作用药物 ； 其中， 所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、 依托咪酯、 氟比洛芬酯、 硝西泮、 氯硝 西泮或苯甲酰苯巴比妥 ； 3) 吸出透析袋内的液体， 并超滤除去细菌、 杂质， 充氮后密封。 5. 如权利要求 4 所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法， 其 特征在于， 所述的丙酸酯直链淀粉为 V- 型淀粉结构， 具有螺旋形结构。 权 利 要 求 书 CN 103222950 B 2 1/4 页 3 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速。
7、释体及其制 备方法 技术领域 0001 本发明属于脑定位速释体技术领域， 涉及一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相 触发速释体及其制备方法。 背景技术 0002 丙泊酚， 又叫 2,6- 二异丙酚， 简称异丙酚， 化学式为 C12H18O。丙泊酚含苯酚结构故 亲油性强， 具有快速诱导麻醉、 快速苏醒、 无蓄积等优点， 是临床上麻醉诱导、 维持及 ICU 危 重病人镇静的主要静脉麻醉药。但是， 丙泊酚亲水性差， 无法直接给人体注射使用。 0003 为提高丙泊酚的水溶性， 人们研制了各种剂型的丙泊酚药物载体及前体。 目前， 临 床上最常见的是丙泊酚脂肪乳制剂， 品牌众多， 例如得普利麻、 静安、 迪。
8、施宁、 力蒙欣、 迪施 宁、 乐维静、 竟安等等。该方法具有安全无毒、 操作简便、 易扩大生产的优点。但脂肪微乳乳 化稳定性差， 很容易泄漏丙泊酚， 引起注射痛 ； 大量的脂肪乳易引起高脂血症 ； 同时， 脂肪 乳也易滋生细菌， 不利于药品保存。 0004 磷酰甲氧基丙泊酚是进入临床试验的丙泊酚药物前体， 具有水溶性好、 无注射痛 的优点， 但是磷酰甲氧基丙泊酚需要血浆胆碱酯酶酶解成丙泊酚才能发挥药效， 因而起效 时间、 清除时间延长， 峰值浓度降低， 同时， 其酶解一分子丙泊酚， 伴随生成一分子甲醛， 从 而刺激扩张血管， 引起血管刺激痛， 也不利于血压的维持。 0005 理想的丙泊酚制剂应。
9、该具有以下优点 ： 良好的水溶性、 无游离丙泊酚、 快速起效、 可被快速清除、 易储存、 安全无毒、 易扩大生产。 发明内容 0006 本发明解决的技术问题在于提供一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速 释体及其制备方法， 以改性直链淀粉作为药物载体， 通过纳米螺旋结构自组装负载丙泊酚 等疏水静脉中枢作用药物， 形成纳米螺旋油相触发速释体。 0007 本发明是通过以下技术方案来实现 ： 0008 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体， 以能够形成螺旋结构的改性 直链淀粉为载体， 在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水， 疏水性静脉中枢作用药物 负载在螺旋结构内部 ； 在油相触发后， 。
10、该螺旋结构松散或反转， 疏水区暴露， 负载的疏水性 静脉中枢作用药物被释放。 0009 所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构， 并提高螺旋内部疏水区的亲油性。 0010 所述的改性直链淀粉为丙酸酯直链淀粉。 0011 所述的丙酸酯直链淀粉是直链淀粉与丙酸酐在二甲基亚砜中， 由 1- 甲基咪唑催 化合成。 0012 所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、 依托咪酯、 氟比洛芬酯、 硝西泮、 氯硝 西泮或苯甲酰苯巴比妥。 说 明 书 CN 103222950 B 3 2/4 页 4 0013 所述的改性直链淀粉在纳米螺旋结构自组装的过程中负载疏水性静脉中枢作用 药物。 0014 所述的负载疏水性静脉中。
11、枢作用药物后的螺旋结构的粒径为 35 65nm。 0015 所述的油相触发是由高脂肪含量的组织或血脑屏障触发。 0016 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法， 包括以下步骤 ： 0017 1） 将直链淀粉溶解于 60 90的 DMSO 溶液中， 充分搅拌后， 添加直链淀粉质量 10 50% 的丙酸酐和 10 30% 的 1- 甲基咪唑， 60 90下充分反应 3 8h， 然后用丙酮 沉淀， 抽滤， 收集沉淀， 得到丙酸酯直链淀粉 ； 0018 2） 将丙酸酯直链淀粉分散于 PBS 溶液中， 并加入其质量 1 5 倍的负载疏水性静 脉中枢作用药物， 充分搅拌 ； 然后倒入截留。
12、分子量大于 5000D 的透析袋中， 置于 PBS 溶液中 透析 1 5h， 中间更换透析液， 除去游离的疏水性静脉中枢作用药物 ； 0019 3） 吸出透析袋内的液体， 并超滤除去细菌、 杂质， 充氮后密封。 0020 所述的丙酸酯直链淀粉为 V- 型淀粉结构， 具有螺旋形结构。 0021 与现有技术相比， 本发明具有以下有益的技术效果 ： 0022 本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法， 利用 直链淀粉可形成螺旋结构的性能， 对直链淀粉进行改性。 一方面， 改性促进直链淀粉螺旋结 构的形成和维持， 并提高螺旋内部疏水区的亲油性， 从而利于螺旋体在水相环境中负载丙。
13、 泊酚等疏水性静脉中枢作用药物， 并在油相环境中释放药物。 另一方面， 制备丙酸酯直链淀 粉的高温环境， 可促进直链淀粉亲水基团的舒展， 提高丙酸酯直链淀粉的亲水性能， 利于制 剂在水相环境的稳定。 0023 本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法， 通过 油相触发构象变化， 实现对丙泊酚等药物的负载和速释。 在水相环境中 （储存及刚进入血管 时） ， 该速释体螺旋结构为外部亲水内部疏水， 其稳定性优于以往微乳液制剂， 丙泊酚等药 物不易泄漏， 便于储存、 可减少注射痛。油相 （在血脑屏障处） 触发丙酸酯直链淀粉螺旋结构 松散或反转， 使疏水区暴露， 内部丙泊酚被迅速。
14、释放， 从而快速发挥药效， 其反应效率优于 丙泊酚亲水性药物前体。 0024 本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法， 在 pH7.4PBS 溶液中， 其粒径为 38nm 左右， 分散性好， 粒径均一， 可长期保持粒径稳定， 不易泄 漏丙泊酚。随着乙醇含量的增加， 粒径逐渐增大， 释放内部丙泊酚。在含 30% 乙醇的 PBS 溶 液中， 速释体系快速释放丙泊酚。 该速释体系制备工艺简单， 原材料及生产工艺中基本无有 毒物质， 易于消毒灭菌， 易于产业化生产。 附图说明 0025 图 1 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体结构示意图 ； 0026 图 2 丙酸酯直链淀。
15、粉载丙泊酚纳米螺旋速释体工艺流程图 ； 0027 图 3 直链淀粉、 丙酸酯直链淀粉 X- 射线衍射图 ； 0028 图 4 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径分布 ； 0029 图 5 乙醇对丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径的影响 ； 0030 图 6 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体在含 30% 乙醇的 PBS 溶液中的释放 说 明 书 CN 103222950 B 4 3/4 页 5 曲线。 具体实施方式 0031 本发明提供基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法， 利用直 链淀粉可形成螺旋结构的性能， 对直链淀粉进行改性， 可负载丙泊酚等疏水静脉中枢作用。
16、 药物， 形成纳米级的螺旋速释体系。该体系在水相环境中， 丙酸酯直链淀粉螺旋结构为， 外 部亲水内部疏水， 不易泄漏丙泊酚， 从而易储存、 可减少注射痛。油相触发丙酸酯直链淀粉 螺旋结构松散或反转， 使疏水区暴露， 内部丙泊酚迅速释放、 发挥药效。下面结合附图和具 体的实施例对本发明做进一步详细描述， 所述是对本发明的解释而不是限定。 0032 参见图 1， 本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体， 以能够形 成螺旋结构的改性直链淀粉为载体， 在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水， 疏水性 静脉中枢作用药物负载在螺旋结构内部 ； 在油相触发后， 该螺旋结构松散或反转， 疏水区暴。
17、 露， 负载的疏水性静脉中枢作用药物被释放。 0033 所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构， 并提高螺旋内部疏水区的亲油性。 0034 所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、 依托咪酯、 氟比洛芬酯、 硝西泮、 氯硝 西泮或苯甲酰苯巴比妥。 0035 具体的以丙酸酯直链淀粉负载丙泊酚来进行说明。 0036 实施例 1 0037 参见图 2， 基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法， 包括以下步 骤 ： 0038 1） 丙酸酯直链淀粉的制备 0039 将 1g 直链淀粉溶解于 80 50mL DMSO 溶液中， 搅拌 1h， 添加 0.3mL 丙酸酐和 0.2mL1- 甲基咪唑， 80。
18、反应 4h， 用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。 0040 对丙酸酯直链淀粉螺旋结构的鉴定 ： 0041 如图 3 所示的直链淀粉和丙酸酯直链淀粉 X- 射线衍射图。直链淀粉的特征峰分 别为14.9、 17.1、 19.6、 22.1、 23.7等， 为B型-淀粉结晶特征峰， 即松散结晶 ； 而丙酸酯直链 淀粉的特征峰分别为 7.8、 12.7、 19.6， 为 V 型 - 淀粉结晶特征峰， 即螺旋结晶。 0042 2） 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备 0043 将 20mg 丙酸酯直链淀粉分散于 20mL pH7.4PBS 溶液中， 将 50mg 丙泊酚滴入溶液 中， 磁力搅拌1。
19、5min。 将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入7000D孔径的透析袋中， 置于1L PBS溶 液中透析 2h， 中间换两次透析液， 除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的液体， 用 200nm 针头滤 器过滤， 除去 200nm 的细菌、 杂质等， 充氮装瓶密封， 准备检测。 0044 实施例 2 0045 基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法， 包括以下步骤 ： 0046 1） 丙酸酯直链淀粉的制备 0047 将 1g 直链淀粉溶解于 60 50mL DMSO 溶液中， 搅拌 1h， 添加 0.2mL 丙酸酐和 0.1mL1- 甲基咪唑， 60反应 8h， 用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。 。
20、0048 2） 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备 0049 将 20mg 丙酸酯直链淀粉分散于 20mL pH7.4PBS 溶液中， 将 100mg 丙泊酚滴入溶液 说 明 书 CN 103222950 B 5 4/4 页 6 中， 磁力搅拌15min。 将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入5000D孔径的透析袋中， 置于1L PBS溶 液中透析 2h， 中间换两次透析液， 除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的液体， 用 200nm 针头滤 器过滤， 除去 200nm 的细菌、 杂质等， 充氮装瓶密封， 准备检测。 0050 实施例 3 0051 基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，。
21、 包括以下步骤 ： 0052 1） 丙酸酯直链淀粉的制备 0053 将 1g 直链淀粉溶解于 90 50mL DMSO 溶液中， 搅拌 1h， 添加 0.3mL 丙酸酐和 0.15mL1- 甲基咪唑， 90反应 3h， 用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。 0054 2） 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备 0055 将 20mg 丙酸酯直链淀粉分散于 20mL pH7.4PBS 溶液中， 将 80mg 丙泊酚滴入溶液 中， 磁力搅拌15min。 将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入5000D孔径的透析袋中， 置于1L PBS溶 液中透析 2h， 中间换两次透析液， 除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的。
22、液体， 用 200nm 针头滤 器过滤， 除去 200nm 的细菌、 杂质等， 充氮装瓶密封， 准备检测。 0056 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的粒径分布 ： 0057 用马尔文粒度仪检测制备好的速释体， 如图 4 所示， 其粒径为 38.51， 分散系数为 0.049， 静置 24 小时后测量， 粒径无变化， 说明该速释体粒径优良、 分散性好、 稳定性高。 0058 乙醇对丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径的影响 ： 0059 如图 5 所示， 随着乙醇含量的增加 （相当于油相的触发） ， 速释体粒径逐渐增大， 说 明乙醇 （油相） 触发纳米螺旋速释体结构松散或反转， 使疏水。
23、区暴露， 迅速释放内部丙泊酚， 快速发挥药效。 0060 丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体在含 30% 乙醇的 PBS 溶液中的释放曲 线 ： 0061 将速释体放入透析袋中， 将透析袋至于含30%乙醇的PBS溶液中， 测量透析袋外溶 液中丙泊酚含量的变化。如图 6 所示， 丙泊酚随着时间呈曲线增长， 38min 左右基本达到透 析袋内外浓度平衡。 说明油相可触发丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体快速释放丙 泊酚。 说 明 书 CN 103222950 B 6 1/3 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103222950 B 7 2/3 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103222950 B 8 3/3 页 9 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103222950 B 9 。