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1、(10)申请公布号 CN 103301083 A (43)申请公布日 2013.09.18 CN 103301083 A *CN103301083A* (21)申请号 201310278671.X (22)申请日 2013.07.02 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 浙江昂利康制药有限公司 地址 312400 浙江省绍兴市嵊州市嵊州大道 北 1000 号 (72)发明人 徐成苗。
2、 方南平 杨国栋 严立勇 周军 马海岭 (54) 发明名称 一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种硝苯地平缓释片， 由载药 颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成， 所 述的载药颗粒按如下方法制备而得 ： 将硝苯地平 与聚维酮溶解在乙醇中， 蒸发至粘稠状， 加入到山 嵛酸甘油酯熔融液中， 充分搅拌， 冷却， 粉碎， 过 筛。 本发明既提高了硝苯地平的溶解度， 又能较好 的控制释放， 工艺简单， 适合大生产要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书。
3、5页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103301083 A CN 103301083 A *CN103301083A* 1/1 页 2 1. 一种硝苯地平缓释片， 由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成， 其特征 在于所述的载药颗粒按如下方法制备而得 ： 将硝苯地平与聚维酮溶解在乙醇中， 蒸发至粘 稠状， 加入到山嵛酸甘油酯熔融液中， 充分搅拌， 冷却， 粉碎， 过筛。 2. 根据权利要求 1 所述的硝苯地平缓释片， 其特征在于 ： 所述的硝苯地平、 聚维酮、 山 嵛酸甘油酯的重量用量比为 1 ： 1-4 ： 4-10。 3. 根据权利要求 1 所述的硝苯地平缓释片， 其特征在于 。
4、： 所述的硝苯地平、 聚维酮、 山 嵛酸甘油酯的重量用量比为 1 ： 1.5-3 ： 5-7。 4. 根据权利要求 1-3 任一项所述的硝苯地平缓释片， 其特征在于 ： 所述药学上可接受 的辅料为填充剂、 润滑剂。 5. 根据权利要求 4 所述的硝苯地平缓释片， 其特征在于 ： 所述的填充剂为乳糖、 微晶纤 维素、 预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。 6. 根据权利要求 4 所述的硝苯地平缓释片， 其特征在于 ： 所述的润滑剂为硬脂酸镁、 微 粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。 7. 一种根据权利要求 1-3 任一项所述的硝苯地平缓释片的制备方法， 其特征在于包 括如下步骤 ： 将处方量的硝苯地平。
5、与聚维酮加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶液至糊 状， 然后加入到熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀， 冷却， 粉碎， 过筛， 然后与药学上可接受 的辅料混合均匀， 压片。 8. 根据权利要求 7 所述的硝苯地平缓释片的制备方法， 其特征在于 ： 所述药学上可接 受的辅料为填充剂、 润滑剂。 9. 根据权利要求 8 所述的硝苯地平缓释片的制备方法， 其特征在于 ： 所述的填充剂为 乳糖、 微晶纤维素、 预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。 10. 根据权利要求 8 所述的硝苯地平缓释片的制备方法， 其特征在于 ： 所述的润滑剂为 硬脂酸镁、 微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。 权 利 要 求 。
6、书 CN 103301083 A 2 1/5 页 3 一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法。 背景技术 0002 硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂， 适用于各种类型的高血压， 对顽 固性、 重度高血压也有较好疗效。 由于能降低后负荷， 对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗 效， 宜于长期服用。硝苯地平扩张冠状动脉和周围动脉作用最强， 抑制血管痉挛效果显著， 是变异型心绞痛的首选药物。临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛， 特别是变异型心绞痛 和冠状动脉痉挛所致心绞痛。 另外， 也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞。
7、痛病人， 其疗效 优于 受体阻滞剂。 0003 药物动力学表明该药生物半衰期比较短， 血药浓度波动大。 因此， 硝苯地平的普通 制剂有反射性地引起心率加快、 激活交感神经系统、 不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制 等不良反应， 而且需要频繁给药， 不适宜用于高血压长期治疗， 也不适宜用于高血压急症、 急性心肌梗死或急性冠状动脉综合症， 致使其难以满足患者的用药需求。为了减少用药次 数， 使用药更安全， 国内外专家主张硝苯地平最好使用缓释制剂， 尤其使用维持较长时间血 药浓度的长效缓释片。 0004 由于硝苯地平是一种难溶于水的药物,要制成长效缓释片,首先要解决的问题是 增加其水溶性 , 常规的做。
8、法是先增溶 , 后加入适量阻滞剂 , 以防止硝苯地平产生突释现 象。 其特点是药物在体内缓慢释放， 开始释放速度较快， 降压效果好， 随着时间推移， 释放速 度逐渐减缓， 降压效果也逐渐减弱。文献报道其缓释片多用 PVP、 HPC、 HPMC、 PEG 等高分子 材料制备固体分散体， 然后添加释放阻滞剂控制药物缓慢释放。 0005 CN102125531A 公开了一种硝苯地平缓释片， 含有生理有效量的硝苯地平和释放阻 滞剂 , 以及药学上适用的赋形剂 , 其中 , 硝苯地平分散于释放阻滞剂中。释放阻滞剂选自 可以水中溶胀的高分子物质 , 如羟丙基甲基纤维素、 海藻酸钠、 羧甲基纤维素钠、 甲基。
9、纤维 素、 黄原胶， 其用量占缓释片重量的 5-30%。CN102370644A 公开了一种硝苯地平药物组合物 及其制备方法 , 硝苯地平药物组合物含有硝苯地平、 羟丙甲基纤维素和微晶纤维素。羟丙 甲基纤维素作为缓释骨架材料 , 硝苯地平与羟丙甲基纤维素重量比为 2:1 1:1, 所述硝 苯地平与微晶纤维素重量比为 1:4 1:3, 还可加入乳糖、 淀粉、 磷酸氢钙、 葡萄糖 ； 制备上 述硝苯地平药物组合物的方法包括 ： 粉碎过筛烘干压片。由于硝苯地平系难溶性化 合物， 其溶解度 (pH1-7) 极小， 约为 10-12gmL-1， 因此上述专利技术所得制剂极易出现 溶出过慢的现象。 000。
10、6 CN102512394A 公开了一种硝苯地平缓释片及其制备工艺， 它是由硝苯地平、 缓释 剂、 填充剂、 粘合剂、 增溶剂和润滑剂， 经粉碎、 过筛、 混合、 制粒、 干燥、 压片、 包薄膜衣而制 成 ； 缓释剂采用脱乙酰壳多糖， 各组分重量百分比为 ： 硝苯地平 20% ； 脱乙酰壳多糖 14 24% ； 填充剂 50 60% ； 粘合剂 4% ； 增溶剂 1% ； 润滑剂 1%。CN101966164A 公开一种硝苯地平 缓释片 , 其处方原料中片芯和薄膜包衣液各组分的质量比为 :a、 片芯各组分的质量比为 : 说 明 书 CN 103301083 A 3 2/5 页 4 硝苯地平10。
11、-12%、 羟丙基甲基纤维素6.5-7.5%、 乳糖45-47%、 微晶纤维素34-35%、 十二烷基 硫酸钠 0.48-0.55%、 95% 乙醇适量、 硬脂酸镁适量 ;b、 薄膜包衣液各组分的质量比为 : 欧巴 代 II5.85-6.55%、 蒸馏水 92.86-93.82%; 制备方法是利用进口高分子材料和分散技术将硝 苯地平和高分子材料进行混合做成亲水凝胶骨架片 , 从而达到缓释的目的。然而， 上述专 利技术所得制剂在 24h 内只能达到 80% 左右的释放度， 难以释放完全。 0007 CN102846575A公开了一种硝苯地平缓释片及其制造方法。 由硝苯地平、 乳糖、 十二 烷基硫。
12、酸钠、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 聚维酮 K30、 二氧化硅、 硬脂酸镁， 95乙醇按照特 定比例制成。该技术采用湿法制粒制备硝苯地平缓释片， 但由于缓释材料如羟丙基甲基纤 维素粘度较大， 给生产、 清洁带来不便。CN102028687A 公开了一种新型的硝苯地平缓释制 剂 , 含有硝苯地平、 固体分散体载体羟丙基纤维素和释放速度调节剂 , 采用热熔挤出技术 制备得到。虽然该技术制备的缓释制剂能缓慢持续释放硝苯地平 , 然而制备过程中需要将 硝苯地平、 羟丙基纤维素和微晶纤维素均通过双螺杆挤出机热熔挤出， 容易增加制剂的有 关物质含量。 发明内容 0008 鉴于现有技术制备的硝苯地平缓释片。
13、存在溶出过慢以及释放不完全的问题， 本发 明的目的在于通过对处方和工艺进行优化， 提供一种可在水中平稳、 完全释放的硝苯地平 缓释片剂及其制备方法。 0009 具体而言， 本发明的目的是通过如下技术方案实现的 ： 0010 一种硝苯地平缓释片， 由载药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成， 所述 的载药颗粒按如下方法制备而得 ： 将硝苯地平与聚维酮溶解在乙醇中， 蒸发至粘稠状， 加入 到山嵛酸甘油酯熔融液中， 充分搅拌， 冷却， 粉碎， 过筛。 0011 本发明所述的硝苯地平缓释片， 其中硝苯地平、 聚维酮、 山嵛酸甘油酯的重量用量 比为1 ： 1-4 ： 4-10。 优选地， 所述硝苯地平。
14、缓释片中的硝苯地平、 聚维酮、 山嵛酸甘油酯的重 量用量比为 1 ： 1.5-3 ： 5-7。 0012 进一步优选地， 上述的硝苯地平缓释片中所述药学上可接受的辅料为填充剂、 润 滑剂。 0013 再进一步优选地， 上述的硝苯地平缓释片中所述的填充剂为乳糖、 微晶纤维素、 预 胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。 0014 再进一步优选地， 上述的硝苯地平缓释片中所述的润滑剂为硬脂酸镁、 微粉硅胶 和滑石粉中的一种或多种。 0015 本发明的第二个目的还在于提供上述硝苯地平缓释片的制备方法， 通过该方法， 可以得到各项指标均良好的硝苯地平缓释片。具体的技术方案如下 ： 0016 一种硝苯地平缓释。
15、片的制备方法， 包括如下步骤 ： 将处方量的硝苯地平与聚维酮 加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶液至糊状， 然后加入到熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅 拌均匀， 冷却， 粉碎， 过筛， 然后与药学上可接受的辅料混合均匀， 压片。 0017 本发明所述硝苯地平缓释片的制备方法， 其中硝苯地平、 聚维酮、 山嵛酸甘油酯的 重量用量比为1 ： 1-4 ： 4-10。 优选地， 所述硝苯地平缓释片中的硝苯地平、 聚维酮、 山嵛酸甘 油酯的重量用量比为 1 ： 1.5-3 ： 5-7。 说 明 书 CN 103301083 A 4 3/5 页 5 0018 进一步优选地， 上述硝苯地平缓释片的制备方法，。
16、 其中所述药学上可接受的辅料 为填充剂、 润滑剂。 0019 再进一步优选地， 上述硝苯地平缓释片的制备方法， 其中所述的填充剂为乳糖、 微 晶纤维素、 预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。 0020 再进一步优选地， 上述硝苯地平缓释片的制备方法， 其中所述的润滑剂为硬脂酸 镁、 微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。 0021 与现有技术相比， 本发明涉及的硝苯地平缓释片及其制备工艺具有如下优点和显 著进步 ：（1） 制备了缓释固体分散体， 既提高了硝苯地平的溶解度， 又能较好的控制释放 ； （2） 工艺简单， 适合大生产要求 ；（3） 无需湿法制粒， 避免了采用亲水凝胶骨架材料， 清洁简 单 ；。
17、（4） 以水作为释放介质， 能够平稳、 完全释药。 附图说明 0022 图 1 为实施例 1 制备的硝苯地平缓释片累积释放曲线图。 0023 图 2 为实施例 2 制备的硝苯地平缓释片累积释放曲线图。 0024 图 3 为实施例 3 制备的硝苯地平缓释片累积释放曲线图。 0025 图 4 为对比实施例 1 制备的硝苯地平缓释片累积释放曲线图。 0026 图 5 为对比实施例 2 制备的硝苯地平缓释片累积释放曲线图。 具体实施方式 0027 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果， 实施例仅用于例证的目 的， 不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 。
18、修饰也包含在本发明范围之内。 0028 实施例 1 0029 0030 制备工艺 ： 0031 将硝苯地平、 聚维酮处方量称取， 加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶液至糊 状， 然后加入到 70熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀， 冷却， 粉碎， 过 100 目筛， 然后与处 方量的乳糖、 硬脂酸镁混合均匀， 压片。 0032 实施例 2 0033 说 明 书 CN 103301083 A 5 4/5 页 6 0034 0035 制备工艺 ： 0036 将硝苯地平、 聚维酮处方量称取， 加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶液至糊 状， 然后加入到 75熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀，。
19、 冷却， 粉碎， 过 100 目筛， 最后与处 方量的微晶纤维素、 甘露醇、 硬脂酸镁、 微粉硅胶混合均匀， 压片。 0037 实施例 3 0038 0039 制备工艺 ： 0040 将硝苯地平、 聚维酮处方量称取， 加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶液至糊 状， 然后加入到 80熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀， 冷却， 粉碎， 过 100 目筛， 最后与处 方量的微晶纤维素、 硬脂酸镁混合均匀， 压片。 0041 对比实施例 1 0042 0043 制备工艺 ： 0044 将硝苯地平处方量称取， 然后加入到 80熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀， 冷 却， 粉碎， 过 100 目筛，。
20、 最后与处方量的微晶纤维素、 硬脂酸镁混合均匀， 压片。 说 明 书 CN 103301083 A 6 5/5 页 7 0045 对比实施例 2 0046 0047 0048 制备工艺 ： 0049 将硝苯地平、 羟丙基纤维素处方量称取， 加入到乙醇中， 搅拌使溶解， 减压蒸发溶 液至糊状， 然后加入到 80熔融的山嵛酸甘油酯中， 搅拌均匀， 冷却， 粉碎， 过 100 目筛， 最 后与处方量的微晶纤维素、 硬脂酸镁混合均匀， 压片。 0050 实施例 4 硝苯地平缓释片的释放度测定 0051 释放度测定 ： 抽样取各实施例制备的硝苯地平缓释片样品， 照释放度测定法 ( 中 国药典 2010 。
21、年版二部附录 XD 第一法 )， 采用溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 XC 第一法 ) 的装置， 以纯化水为溶剂， 转速为每分钟 100 转， 依法操作， 照紫外分光光度法 ( 中国药典 2000 年版二部附录 IVA) 测定， 在 237nm 的波长处分别测定吸收度 ； 另精密称取 经 105干燥至恒重的硝苯地平对照品适量， 加上述溶剂溶解并定量稀释成每 1ml 中约含 20g的溶液， 同法测定吸收度。 分别计算出每片在不同时间的溶出量， 绘制释放曲线， 参见 图 1-5。 0052 表 1 各实施例样品释放度测定结果 0053 实施例4h 释放度 （%）8h 释放度 （。
22、%）12h 释放度 （%）24h 释放度 （%） 实施例 126.647.379.097.6 实施例 239.870.991.599.8 实施例 330.356.078.499.5 对比实施例 110.424.540.160.4 对比实施例 240.254.966.571.3 0054 从表 1 和图 1-3 的实验结果可以看出 ： 本发明实施例 1-3 制备的硝苯地平缓释片 释放较为平稳， 24h 内能够完全释放 ； 对比实施例 1 释放过于缓慢， 对比实施例 2 开始释放 较快， 但 8h 后释放速度减慢， 最终未能完全释药。 说 明 书 CN 103301083 A 7 1/3 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103301083 A 8 2/3 页 9 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103301083 A 9 3/3 页 10 图 5 说 明 书 附 图 CN 103301083 A 10 。