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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510445254.9 (22)申请日 2015.07.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104983731 A (43)申请公布日 2015.10.21 (73)专利权人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区 仁爱路199号 (72)发明人 张慧灵 敖桂珍 赵雯洁 王琛 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 陶海锋 张淏 (51)Int.Cl. A61K 31/4168(2006.01) A61P。
2、 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (56)对比文件 US 20140023603 A1,2014.01.23,摘要， 说 明书第30-31， 96-102段， 附图8. US 20140023603 A1,2014.01.23,摘要， 说 明书第30-31， 96-102段， 附图8. CN 103330708 A,2013.10.02,全文. CN 101234106 A,2008.08.06,全文. 潘静 等.PPAR激动剂对心肌缺血再灌注 损伤的作用. 心血管病学进展 .2006,第27卷 (第6期),780-782. 郑丽玲 等.3,5-二甲氧基苯乙烯。
3、环酮类化 合物的合成及表征. 化学研究与应用 .2007,第 19卷(第9期),1051-1055. 审查员 刘会英 (54)发明名称 (Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑 基)-1-甲基咪唑烷-4-酮在制备心血管药物中的 应用 (57)摘要 本发明公开了(Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲 氧基苯甲撑基)-1-甲基咪唑烷-4-酮在制备心血 管药物中的应用。 具体而言， 本发明的化合物具 有显著的心肌缺血/再灌注损伤保护作用， 能够 明显减少心肌缺血大鼠左心室梗塞体积， 适合于 制备用于预防和/或治疗心血管疾病 （特别是缺 血性心肌病、 心肌缺血/再灌注损伤等病症） 的药 物。 。
4、权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 104983731 B 2018.01.19 CN 104983731 B 1.一种化合物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用， 所述化合物为 (Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑基)-1-甲基咪唑烷-4-酮， 其结构式如式I所示： ； 所述心血管疾病为心肌缺血/再灌注损伤。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述心肌缺血/再灌注损伤处于早期阶段。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 除了如式I所示的化合物以外， 所述药物还 包含一种或多种药学上可接受的载体。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于，。
5、 所述药学上可接受的载体为稀释剂、 填充 剂、 着色剂、 矫味剂、 润滑剂或色素。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 除了如式I所示的化合物以外， 所述药物还 包含一种或多种用于预防和/或治疗心血管疾病的活性化合物。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述活性化合物为硝苯地平、 维拉帕米、 川 芎嗪、 葛根素、 曲美他嗪或乌司他丁。 7.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物的剂型为片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 散剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂或搽剂。 8.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物适用于口服、 局部给药、 皮下注 射、 肌肉注。
6、射或静脉注射。 9.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物适用于直肠给药、 口腔给药。 10.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物适用于舌下给药。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104983731 B 2 (Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑基)-1-甲基咪唑烷- 4-酮在制备心血管药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及药物领域， 涉及(Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑基)-1-甲基咪 唑烷-4-酮在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用。 背景技术 0002 近年来 随着休克治疗的进步以及动脉搭桥术、 溶栓疗法、 。
7、经皮腔内冠脉血管成形 术、 心脏外科体外循环、 心肺脑复苏、 断肢再植和器官移植等方法的建立和推广应用， 使许 多组织器官在缺血后能够重新得到血液再灌注。 在多数情况下， 缺血后再灌注可使组织器 官功能得到恢复， 受损结构得到修复， 患者病情得到好转。 但有时缺血后再灌注不仅不能使 组织、 器官功能恢复， 反而加重组织、 器官的功能障碍和结构损伤。 这种在缺血基础上恢复 血流后组织损伤反而加重， 甚至发生不可逆性损伤的现象被称为缺血/再灌注损伤 （Ischemia-Reperfusion injury） 。 0003 心肌缺血/再灌注损伤表现为通过治疗使缺血心肌获得血液的再灌注以后， 受损 心。
8、肌的功能并未得到恢复， 反而损伤程度加重， 甚至出现梗死体积扩大等不可逆损伤。 心肌 缺血/再灌注损伤易导致发生心梗后心力衰竭， 有较高死亡率。 0004 随着针对心肌缺血的治疗技术手段的提高和应用广泛， 防治心肌缺血/再灌注损 伤的药物已成为重要研究方向， 包括抑制细胞内钙超载、 清除氧自由基和抗氧化剂、 抗炎性 反应、 心脏代谢保护剂等。 上述抗心肌缺血/再灌注损伤药物的共同特点是： 针对性强、 作用 靶点明确， 但疗效单一， 只能提供部分的保护作用， 临床疗效较小， 且有不同程度的毒副作 用。 如， 氧自由基清除剂维生素E是脂溶性抗氧化剂， 需要长期大量口服才能在心肌达到有 效的抗再灌注。
9、损伤浓度， 临床上尚缺乏客观科学评价。 0005 因此， 深入研究心肌缺血/再灌注损伤的病理生理学机制， 寻找抗心肌缺血/再灌 注损伤药物作用的新靶点， 以此研发治疗心肌缺血/再灌注损伤的新药是一件亟待探索的 工作。 因此， 研究与开发活性强、 毒副作用小的新型抗心肌缺血/再灌注损伤药物具有重要 的现实意义。 发明内容 0006 针对上述情况， 本发明的目的在于提供一种包含多个取代基的咪唑烷化合物在制 备心血管药物中的应用， 以解决现有药物所存在的缺陷。 0007 为了达到上述发明目的， 本发明采用如下技术方案： 一种化合物在制备用于预防 和/或治疗心血管疾病的药物中的应用， 所述化合物为(Z。
10、)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯 甲撑基)-1-甲基咪唑烷-4-酮 （(Z)-2-imino-5-(3,5-dimethoxybenzylidene)-1- methylimidazolidin-4-one） ， 其结构式如式I所示： 说 明 书 1/4 页 3 CN 104983731 B 3 0008； 0009 下文中将该化合物称为化合物IV5。 0010 药理实验显示， 化合物IV5具有显著的心肌保护作用， 能够明显减少心肌缺血/再 灌注损伤大鼠左心室梗塞体积。 因此， 化合物IV5适用于制备用于预防和/或治疗心血管疾 病的药物。 0011 优选的， 所述心血管疾病为缺血性心肌。
11、病或心肌缺血/再灌注损伤； 更优选的， 所 述心肌缺血/再灌注损伤处于早期阶段， 伴随顽固性心律失常、 严重心肌细胞损害和心功能 衰退等不良症状。 0012 本发明中的所述化合物IV5既可以单独给药， 又可以与一种或多种药学上可接受 的载体联合给药； 优选的， 所述药学上可接受的载体包括 （但不限于） 稀释剂、 填充剂、 着色 剂、 矫味剂、 润滑剂、 色素等。 0013 本发明中的所述化合物IV5既可以作为药物中唯一的药效活性物质， 又可以与一 种或多种用于预防和/或治疗心血管疾病 （特别是缺血性心肌病、 心肌缺血/再灌注损伤） 的 活性化合物联合制剂； 优选的， 所述活性化合物包括 （但不。
12、限于） 硝苯地平、 维拉帕米、 川芎 嗪、 葛根素、 曲美他嗪、 乌司他丁等。 0014 本发明中的所述药物可以按照药学领域中熟知的方法制成相应的剂型如片剂、 胶 囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 散剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 搽剂等， 适用于口服、 直肠、 局部、 口腔、 舌 下、 皮下、 肌肉、 静脉等多种给药途径。 另外， 本发明中的所述药物的用量可以根据患者的生 理特征、 疾病的严重程度以及具体的剂型等因素而做出调整和修改。 0015 由于上述技术方案的运用， 本发明与现有技术相比具有下列优点： 0016 本发明提供了一种多取代咪唑烷化合物的医药用途， 该化合物具有显著的心肌保 护作用，。
13、 能够明显减少心肌缺血/再灌注损伤大鼠左心室梗塞体积， 适用于制备用于预防 和/或治疗心血管疾病 （特别是缺血性心肌病、 心肌缺血/再灌注损伤等病症） 的药物。 附图说明 0017 图1是实施例1中制得的化合物IV5 （0.1、 1、 10 M） 对非缺糖缺氧/再给氧心肌细胞 乳酸脱氢酶漏出率 （LDH） 的影响示意图。 0018 图2是实施例1中制得的化合物IV5抑制缺糖缺氧/再给氧 （OGD/R） 诱导的心肌细胞 LDH漏出率增加的效果示意图。 0019 图3是实施例1中制得的化合物IV5减少心肌缺血/再灌注损伤大鼠的左心室梗塞 体积的效果示意图。 说 明 书 2/4 页 4 CN 104。
14、983731 B 4 具体实施方式 0020 下面将结合附图及具体实施例对本发明做出进一步的描述。 0021 实施例1： (Z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑基)-1-甲基咪唑烷-4-酮 （化合 物IV5） 的制备。 0022 0023 将3,5-二甲氧基苯甲醛 （0.83g， 5mmol） 、 肌酐 （0.57g， 5mmol） 、 熔融的醋酸钠 （2.05g， 25mmol） 和冰醋酸 （7mL） 在回流条件下搅拌10h， 冷却至室温后， 加入5mL水， 抽滤， 水 洗， 采用DMF和水重结晶， 得到1.09g深黄棕色晶体 （化合物IV5） ， 收率84.2%， 理化鉴定结果 。
15、如下： 0024 mp： 222223； 0025 IR (KBr, cm-1): 3287， 2999， 2842， 1703, 1660， 1588， 1558， 1505， 1458； 0026 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): (ppm) 3.17 (s, 3H, CH3) , 3.79 (s, 6H, CH3), 6.139 (s, 1H, =CH), 6.216 (s, 1H, Ar), 7.58 (s, 2H, ArH)； 0027 HR-MS: C13H15N3O3理论值： 261.1113， 实际值： 261.1111。 0028 实施例2： 化合物IV5对。
16、体外培养的原代心肌细胞缺糖缺氧/再灌注损伤的保护作 用。 0029 将大鼠原代心肌细胞培养72h， 随机分为非缺糖缺氧/再给氧对照组 （图1中表示为 “正常” ） 、 非缺糖缺氧/再给氧+IV5组 （图1中表示为 “IV5” ， 其中IV5的用量分别为0.1、 1、 10 M） 、 缺糖缺氧/再给氧组 （图2中表示为 “OGD/R” ） 以及缺糖缺氧/再给氧+IV5组 （图2中表示为 “OGD/R+IV5” ， 其中IV5的用量分别为0.1、 1、 10 M） 。 缺糖缺氧处理3h， 随后更换正常糖培养 基并复氧12h， 采用LDH法检测细胞损伤程度， 并按下列公式计算乳酸脱氢酶 （LDH） 。
17、漏出率 （%） =A培 养 液/ （A培 养 液+A细 胞 均 浆 液） 100%。 0030 图1中显示了单独使用不同剂量的化合物IV5对心肌细胞LDH漏出率的影响 （mean SD， n=6） 。 从中可知， 与正常对照组相比， 单独使用IV5对LDH漏出率无明显影响， 说明以上 剂量的化合物IV5对正常心肌细胞无毒性作用。 0031 图2中显示了化合物IV5对OGD/R诱导的心肌细胞LDH漏出率增加的抑制作用 （mean SD， n=6； 与OGD/R组相比， *p 0.01） 。 从中可知， 与正常对照组相比， OGD/R组中LDH漏出 率显著增加， 在使用不同剂量的化合物IV5之后，。
18、 OGD/R诱导的心肌细胞LDH漏出率增加得到 明显抑制， 说明IV5对体外培养的大鼠原代心肌细胞的细胞缺糖缺氧损伤具有保护作用。 0032 实施例3： 化合物IV5对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。 0033 雄性SD大鼠， 随机分为对照组 （假手术组， 图3中表示为 “CON” ） 、 模型组、 高、 中及低 剂量IV5组 （其中IV5的用量分别为4mg/kg、 2mg/kg和1mg/kg） ， 每组10只。 采用结扎冠状动脉 左前降支的方法制作大鼠心肌缺血模型， 缺血30min后再灌注， 于再灌注即刻颈总静脉注射 说 明 书 3/4 页 5 CN 104983731 B 5 IV5，。
19、 以不同剂量等容积给药。 以TTC染色法观察IV5对左心室梗死体积的影响。 0034 图3中显示了化合物IV5减少大鼠左心室梗塞体积的作用 （meanSD， n=10； 与模型 组相比， *p0.01） 。 从中可知， 化合物IV5对大鼠心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用。 0035 根据以上结果可知， 化合物IV5对大鼠缺糖缺氧损伤以及心肌缺血/再灌注损伤具 有一定的保护作用， 可以用于心肌缺血性疾病的预防和治疗。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104983731 B 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 7 CN 104983731 B 7 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 8 CN 104983731 B 8 。