一种含有索菲布韦的药物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510051134.0 (22)申请日 2015.02.02 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104586802 A (43)申请公布日 2015.05.06 (73)专利权人 长春海悦药业股份有限公司 地址 130012 吉林省长春市高新区创举街 672号 (72)发明人 栾建 刘纵横 周明 尚宇 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/7072(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47。

2、/36(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (56)对比文件 CN 103328480 A,2013.09.25,权利要求1, 31,34， 说明书第5-22,26,118,121,122,128页. CN 104039319 A,2014.09.10,权利要求1, 9,10-12， 说明书第16,66,69-71,73段. WO 2014120981 A1,2014.08.07,权利要求 1-67. 审查员 李友 (54)发明名称 一种含有索菲布韦的药物。

3、组合物 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含 有索菲布韦的药物组合物， 所述的药物组合物含 有索菲布韦、 填充剂、 表面活性剂。 本发明的本发 明的产品稳定性好， 溶出完全， 具有更加优秀的 产品质量； 本发明的产品生产操作简单易行， 适 合于工业生产。 权利要求书1页 说明书8页 CN 104586802 B 2018.01.16 CN 104586802 B 1.一种含有索菲布韦的药物组合物， 其特征在于药物组合物各组分的重量比为： 索菲布韦 3050重量份 表面活性剂 515重量份 填充剂 130160重量份； 所述的填充剂为聚维酮和甘露醇组成的组合物， 聚维酮和甘露醇。

4、重量比为1： 58； 所 述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。 2.根据权利要求1所述的含有索菲布韦的药物组合物， 其特征在于药物组合物制备成 片剂， 其制备方法为： (1)将索菲布韦、 表面活性剂混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； (2)将步骤(1)所得的粉末与填充剂混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104586802 B 2 一种含有索菲布韦的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有索菲布韦的药物组合物及其片剂的 制备方法。 背景技术 0002 丙型肝炎 （丙肝） 源于丙型肝炎病毒 （HCV） 感染， 主要通过接。

5、触感染者血液传播。 丙 肝可分为急性与慢性。 急性丙肝病毒感染是指丙肝病毒感染后最初6个月内的急性病。 对于 大多数人来说， 急性感染通常会转变为慢性感染。 慢性丙肝病毒感染是指丙肝病毒长期存 留在人体内的慢性病。 丙肝病毒感染可以持续终生， 引起严重的肝脏疾病， 如肝硬化与肝 癌。 丙肝病毒感染者中75%85%会发展成慢性丙肝病毒感染， 60%70%会发展为慢性肝病， 5%20%会在20至30年间发展为肝硬化， 1%5%会死于肝硬化或肝癌。 0003 目前针对丙肝的治疗主要是多种抗病毒药物的联合应用。 于 2013 年 12 月在美 国首次上市的药物索非布韦 (Sofosbuvir)， 化学。

6、名称为N-P(S),2 R-2 -脱氧-2 -氟- 2 -甲基-P-苯基-5 -尿苷酰基-L-丙酸异丙酯， 分子式: C22H29FN3O9P， 是一种白色至或白 色结晶固体， 微溶于水。 0004 0005 索非布韦是一种 NS5B 聚合酶抑制剂， 对一些基因型的 HCV 不需使用干扰素， 可 减少副作用， 具有良好的疗效。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种新的含有索菲布韦的药物组合物， 该含有索菲布韦的药 物组合物的稳定性好， 溶出度好。 0007 本发明的另一个目的在于提供一种含有索菲布韦的药物组合物的制备方法， 该方 法适合工业生产。 0008 具体而言， 本发明提供了： 0。

7、009 一种含有索菲布韦的药物组合物， 含有： 索菲布韦、 填充剂、 表面活性剂。 0010 所述的含有索菲布韦的药物组合物为片剂。 0011 所述的含有索菲布韦的药物组合物， 各组分的重量比为： 0012 索菲布韦 3050重量份 0013 表面活性剂 35重量份 0014 填充剂 3060重量份。 0015 所述的填充剂选自微晶纤维素、 无水乳糖、 可压性淀粉、 聚维酮、 甘露醇中的一种 或几种。 说 明 书 1/8 页 3 CN 104586802 B 3 0016 所述的填充剂为聚维酮和甘露醇组成的组合物， 进一步优选为重量比为1：（58） 的聚维酮和甘露醇组成的组合物。 0017 所。

8、示的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。 0018 所述的含有索菲布韦的药物组合物制备成片剂， 其制备方法包括以下步骤： 0019 (1) 将索菲布韦、 表面活性剂混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0020 (2) 将步骤(1)所得的粉末与填充剂混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0021 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果： 0022 1、 本发明的产品稳定性好， 溶出完全。 0023 2、 本发明的产品生产操作简单易行， 适合于工业生产。 发明内容 0024 本发明的目的是提供一种新的含有索菲布韦的药物组合物， 该含有索菲布韦的药 物组合物的稳定性好， 溶出度好。 0025 本发明的。

9、另一个目的在于提供一种含有索菲布韦的药物组合物的制备方法， 该方 法适合工业生产。 0026 具体而言， 本发明提供了： 0027 一种含有索菲布韦的药物组合物， 含有： 索菲布韦、 填充剂、 表面活性剂。 0028 所述的含有索菲布韦的药物组合物为片剂。 0029 所述的含有索菲布韦的药物组合物， 各组分的重量比为： 0030 索菲布韦 3050重量份 0031 表面活性剂 35重量份 0032 填充剂 3060重量份。 0033 所述的填充剂选自微晶纤维素、 无水乳糖、 可压性淀粉、 聚维酮、 甘露醇中的一种 或几种。 0034 所述的填充剂为聚维酮和甘露醇组成的组合物， 进一步优选为重量。

10、比为1：（58） 的聚维酮和甘露醇组成的组合物。 0035 所示的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。 0036 所述的含有索菲布韦的药物组合物制备成片剂， 其制备方法包括以下步骤： 0037 (1) 将索菲布韦、 表面活性剂混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0038 (2) 将步骤(1)所得的粉末与填充剂混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0039 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果： 0040 1、 本发明的产品稳定性好， 溶出完全。 0041 2、 本发明的产品生产操作简单易行， 适合于工业生产。 具体实施方式 0042 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明， 但这并非是。

11、对本发明的限 制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想， 可以做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本 发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。 0043 索菲布韦根据美国专利公开号： 2010/0298257 和 2100/0251152所述方法制备。 说 明 书 2/8 页 4 CN 104586802 B 4 0044 试验方法 0045 有关物质取本品25mg， 精密称定， 置25mL量瓶中， 加稀释液 【水-乙腈 （80:20） ， 下 同】 溶解并稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 精密量取适量， 用稀释液定量稀释制成每 1ml中约含索非布韦1g的溶液， 作为对照溶液。 照高效液。

12、相色谱法 （中国药典2010年版二部 附录V D） 试验， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 （4.6250mm， 5m） ， 以10mmol/L磷酸二 氢钾溶液 （磷酸调pH至3.0） -乙腈 （80:20） 为流动相A， 以乙腈-甲醇 （80:20） 为流动相B， 按下 表进行梯度洗脱； 柱温为30 C， 流速为每分钟1.0ml， 检测波长为260nm。 取对照溶液10l， 注 入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%， 再精密量取供 试品溶液各10l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图。 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰， 单个 杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积。

13、 （0.1%） ， 各杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主 峰的峰面积的10倍 （1.0%） 。 0046 0047 溶出度 取本品， 照溶出度测定法 （中国药典2010年版二部附录X C第二法） ， 以水 900ml为溶出介质， 转速为每分钟50转， 依法操作， 经10分钟时， 取溶液滤过， 照含量测定项 下的色谱条件， 精密量取续滤液20 l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图。 另取索菲布韦对照品， 精密称定， 加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液， 同法测定。 按外标法以峰面 积计算每片的溶出量。 0048 【含量测定】 照高效液相色谱法 （中国药典2010年版二部附录D） 。

14、测定。 0049 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 （4.6250mm， 5 m） ， 以水-乙腈 （60： 40） 为流动相， 柱温为30 C， 流速为每分钟1.0ml， 检测波长为260nm。 理论 板数以索菲布韦计应不低于3000。 0050 测定法 取本品20片， 精密称定， 研细， 精密称取适量 （约相当于索菲布韦100mg） ， 置200ml量瓶中， 加流动相 （水-乙腈 （80:20） ， 下同） 振摇使索菲布韦溶解并稀释至刻度， 摇 匀， 滤过， 精密量取续滤液10 l注入液相色谱仪， 记录色谱图； 另取索非布韦对照品， 同法测 定。 按外标法以峰面积计。

15、算， 即得。 0051 试验例1： 处方筛选试验表面活性剂选择 0052 分别取索菲布韦40g （含量99.9%， 总杂0.09%） ， 按下述处方 （见表1） 制得含有索菲 布韦片， 检测溶出度及有关物质， 结果见表4： 说 明 书 3/8 页 5 CN 104586802 B 5 0053 表3 索菲布韦处方 （单位： g） 0054 0055 处方1制备方法： 0056 (1)将索菲布韦与微晶纤维素、 交联聚维酮混合均匀， 得粉末状固体； 0057 (2)硬脂酸镁与步骤(1)所得的粉末状固体混匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0058 处方24制备方法： 0059 (1)将索菲布韦与十。

16、二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0060 (2)向步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素、 交联聚维酮混合均匀， 得粉末状固体； 0061 (3)硬脂酸镁与步骤(2)所得的粉末状固体混匀， 压片， 得索菲布韦片剂。 0062 表2试验结果 0063 0064 试验结果表明： 采用本发明处方制备的索菲布韦片剂溶出度显著高于无表面活性 剂添加的处方， 但当十二烷基硫酸钠的量增大到一定的程度后溶出度并未成正比例增加， 并有下降趋势； 但添加表面活性剂十二烷基硫酸钠后产品裂片率增加。 0065 试验例2： 处方筛选试验填充剂选择 0066 分别取索菲布韦40g （含量99.9%， 总杂0.09。

17、%） ， 按下述处方 （见表1） 制得含有索菲 布韦片， 检测溶出度及有关物质， 结果见表4： 0067 表3 索菲布韦处方 （单位： g） 说 明 书 4/8 页 6 CN 104586802 B 6 0068 0069 处方13制备方法： 0070 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0071 (2)向步骤(1)所得的粉末与填充剂混合均匀， 得粉末状固体； 0072 (3)硬脂酸镁与步骤(2)所得的粉末状固体混匀， 压片， 得索菲布韦片剂。 0073 处方47制备方法： 0074 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0075 (2。

18、)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0076 表4试验结果 0077 0078 试验结果表明： 采用甘露醇与聚维酮混合物作为填充剂制备的索菲布韦片剂的裂 片率显著降低。 0079 试验例3： 加速试验 0080 取实施例3、 5、 6、 8产品进行加速试验， 结果见表3。 0081 表4 索菲布韦片加速试验数据 0082 包装： 市售包装， 考察条件： 温度40， 湿度75% 说 明 书 5/8 页 7 CN 104586802 B 7 0083 0084 结论： 由上表可知道， 按本发明方法。

19、制备的产品， 在高温及光照下的稳定性优于对 比例。 0085 制备例 0086 实施例1 0087 处方 0088 索菲布韦 40g 0089 十二烷基硫酸钠 5.6g 0090 可压性淀粉 135g 0091 制备方法 0092 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0093 (2)将步骤(1)所得的粉末与可压性淀粉混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0094 实施例2 0095 处方 0096 索菲布韦 35g 0097 十二烷基硫酸钠 5.5g 0098 无水乳糖 138g。 0099 制备方法 0100 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀，。

20、 得粉末状固体； 说 明 书 6/8 页 8 CN 104586802 B 8 0101 (2)将步骤(1)所得的粉末与无水乳糖混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0102 实施例3 0103 处方 0104 索菲布韦 40g 0105 十二烷基硫酸钠 8.0g 0106 微晶纤维素 145g。 0107 制备方法 0108 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0109 (2)将步骤(1)所得的粉末与微晶纤维素混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0110 实施例4 0111 处方 0112 索菲布韦 45g 0113 十二烷基硫酸钠 6.3g 0114。

21、 甘露醇 154g。 0115 制备方法 0116 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0117 (2)将步骤(1)所得的粉末与甘露醇混合均匀， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0118 实施例5 0119 处方 0120 索菲布韦 43g 0121 十二烷基硫酸钠 7.2g 0122 甘露醇 120g 0123 聚维酮 20g。 0124 制备方法 0125 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0126 (2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布。

22、韦片剂。 0127 实施例6 0128 处方 0129 索菲布韦 38g 0130 十二烷基硫酸钠 6.4g 0131 甘露醇 126g 0132 聚维酮 16g。 0133 制备方法 0134 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0135 (2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0136 实施例7 0137 处方 说 明 书 7/8 页 9 CN 104586802 B 9 0138 索菲布韦 40g 0139 十二烷基硫酸钠 6.2g 0140 甘露醇 125。

23、g 0141 甘露醇 25g。 0142 制备方法 0143 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0144 (2)将甘露醇与甘露醇按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0145 实施例8 0146 处方 0147 索菲布韦 37g 0148 十二烷基硫酸钠 5.3g 0149 甘露醇 124g 0150 聚维酮 15g。 0151 制备方法 0152 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0153 (2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向。

24、步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0154 实施例9 0155 处方 0156 索菲布韦 20g 0157 十二烷基硫酸钠 4.5g 0158 甘露醇 60g 0159 聚维酮 7.5g。 0160 制备方法 0161 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0162 (2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 0163 实施例10 0164 处方 0165 索菲布韦 4.0g 0166 十二烷基硫酸钠 6.1g 0167 甘露醇 10g 0168 聚维酮 3g。 0169 制备方法 0170 (1)将索菲布韦与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀， 得粉末状固体； 0171 (2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后， 向其中加入向步骤(1)所得的粉 末， 混合均匀， 得粉末状固体， 直接压片， 得索菲布韦片剂。 说 明 书 8/8 页 10 CN 104586802 B 10 。