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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610547226.2 (22)申请日 2016.07.13 (71)申请人 长春中医药大学 地址 130000 吉林省长春市净月经济开发 区博硕路1035号 (72)发明人 宫晓燕 苏鑫 严铭铭 赵大庆 杨光 邵帅 王天宁 吴程彦 付美丽 (74)专利代理机构 吉林长春新纪元专利代理有 限责任公司 22100 代理人 许宝贵 (51)Int.Cl. A61K 36/704(2006.01) A61K 36/855(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A。
2、61P 31/16(2006.01) (54)发明名称 新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用 途 (57)摘要 本发明涉及一种新扶正除疫颗粒在制备抗 病毒药物中的用途， 属于中药领域。 新扶正除疫 颗粒是由下列重量份的原料制成的： 红景天15 25份， 大青叶1020份， 虎杖1020份， 贯众5 15份。 本发明探讨了扶正除疫颗粒对流感病毒感 染小鼠模型死亡保护作用的影响。 采用上章实验 构建的流感病毒小鼠感染模型， 对BALB/c小鼠给 予致死剂量流感病毒(5MLD50的FM1-6-E2)， 并用 扶正除疫颗粒和达菲两种药物进行治疗， 评价扶 正除疫颗粒对流感病毒感染宿主后的治疗效果。 权。
3、利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 107617000 A 2018.01.23 CN 107617000 A 1.一种新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途。 2.如权利要求1所述的新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途， 其特征在于， 新扶 正除疫颗粒是由下列重量份的原料制成的： 红景天1525份， 大青叶1020份， 虎杖1020 份， 贯众515份。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107617000 A 2 新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途 技术领域 0001 本发明属于中药领域， 尤其是指新扶正除疫颗粒作为一种抗流感的中药制剂的抗 病毒作用机制。 背景技术 0。
4、002 目前， 抗流感病毒药物的研究非常重要和紧迫。 西医治疗主要有直接抗流感病毒 的药物、 免疫调节药物等， 但疗效未令人满意。 疫苗只对已知的流感病毒亚型有预防作用， 对于新型流感病毒无效。 近年来， 国内外许多学者致力于高效、 无毒副作用的抗流感病毒的 中药复方及其单味中药的研究。 现已对中医药抗流感病毒药效和抗病毒免疫药效研究取得 了大量成果。 研究表明， 中医药具有抑制病毒复制、 阻止病毒致细胞病变、 调节免疫功能、 镇 痛抗炎等综合功效。 中医药抗流感病毒的实验研究一般多运用体外实验， 动物体内实验和 鸡胚培养实验等。 中药抗流感病毒感染方式包括： 抑制病毒增殖或灭活病毒， 阻止病。
5、毒吸附 细胞及免疫调节作用如诱导干扰素等。 在祛邪抗病毒作用研究的同时注意到机体抵抗力、 机体抗病毒免疫机制的重要作用。 实验中开展了多项免疫指标的检测， 对深入阐述机体抗 病毒及中药抗病毒机制提供依据。 0003 流感， 中医学中无此病名， 但可从 “伤寒” 、“温病” 、“瘟疫” 、“时行” 等病门记载中见 到。 相当于中医学中的 “时行感冒” 或 “重伤风” 。 因流感由感受外来邪气或疫疠之气引起， 并 具发热症状， 属外感热病范畴。 国医大师任继学教授针对流感发生发展规律既伤卫又伤气、 易伤肺、 更能波及于肠胃、 扰乱于神明等特点， 根据扶正与达邪并举、 清热与滋补并施、 扶助 正气以。
6、托毒外出、 活络化瘀使达邪有路的治疗方法在组方上遵从扶正与祛邪两大基本原 则， 以辟秽解毒之法祛秽浊之邪， 尤其重视扶助正气， 从而精心设计了预防及治疗时疫流感 的有效方剂扶正除疫汤， 后改为扶正除疫颗粒。 本方具有扶正祛邪、 清热透毒之功效， 可提 高及调节机体免疫功能， 一直应用于临床流感的防治， 并在2003年SARS和2009年甲型H1N1 流感疫情的防治中发挥了明显的优势和特色， 取得满意疗效。 流行性感冒(简称流感)是由 流感病毒侵袭人体所引起的一种急性呼吸道传染性疾病， 发病率高， 传染性强， 人群普遍易 感。 我国是流感高发区， 20世纪的四次流感世界大流行1918年(H1N1。
7、)、 1957年(H2N2)、 1968年(H3N2)和1977年(H1Nl)， 有3次源自我国。 目前， 流感每年的发病率为1030， 是 临床常见病和多发病， 严重威胁着人类的健康， 并带来经济和社会负担。 0004 目前对于流感尚缺乏有效的防治措施， 现广泛使用的金刚烷胺、 奥司他韦等药物 主要在早期应用有效， 且副作用明显； 而由于流感病毒抗原变异较快， 人类无法获得持久的 免疫力， 疫苗研发难度大， 周期相当长， 与流行毒株并不一定匹配， 需要不断更新等， 导致流 感的预防不力。 因此， 流感的防治成为困扰医学界的难题与艰巨任务， 抗流感病毒药物的研 究普遍受到重视。 以整体观念和辨。
8、证论治为指导原则的中医学， 辨病与辨证相结合， 注重三 因制宜， 在防治流感方面积累了丰富的理论及实践经验， 特别是中药复方， 整体平衡调节， 疗效显著， 充分体现出独特的优势， 有着广阔的应用前景。 实践证明， 许多中草药具有较好 抗病毒作用， 而且毒副作用小， 药源广泛。 因此， 越来越多的学者把目光投向中医学， 试图从 说 明 书 1/5 页 3 CN 107617000 A 3 中医药中研究、 开发出新型的防治流感的药物。 中医药成为防治流感的重要研究方向。 发明内容 0005 本发明提供一种新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途。 0006 君药红景天： 功能固本扶正， 清肺止咳， 。
9、滋阴活络， 取其扶正固本之性鼓舞正气、 达 邪通络， 达到扶正祛邪， 清肺化痰之旨； 臣药大青叶： 功能清热散邪， 解毒利咽， 取其善于清 热解毒， 尤善解瘟疫时毒， 解毒利咽之功用， 清解肺卫热毒， 以防邪毒内传而成他证。 虎杖： 功能清热降火， 化痰止咳， 苦寒清热， 归肺与肝胆经， 既能解毒降泻， 又可化痰止咳， 本方取 其清解气分热盛、 利咽止痛， 又可阻断病势以防邪入营血。 佐药贯众： 功能清热解毒， 降气泻 火， 取其可解时行疫气， 清气分热毒之功用， 与臣药相配清解气营火热， 且苦寒而降气以助 止咳。 0007 本发明新扶正除疫颗粒药物组分的用量也是发明人经过大量摸索总结得出的，。
10、 各 组分用量为在下述重量范围内都具有较好疗效。 0008 红景天1525份， 大青叶1020份， 虎杖1020份， 贯众515份。 0009 本发明提供一种新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途。 0010 抗流感病毒的药效学研究方法有体外组织培养实验、 体内动物实验、 鸡胚培养实 验三类。 动物体内实验是从整体水平上反映机体抗病毒的作用， 更接近人体抗病毒的过程， 中药的药效作用也往往通过机体的整体调节来实现。 因此本实验研究采用了体内实验的研 究方法。 病毒感染致动物死亡保护的研究实验是综合评价抗病毒药物的重要研究内容。 0011 实验探讨了扶正除疫颗粒对流感病毒感染小鼠模型死亡保护作用。
11、的影响。 采用上 章实验构建的流感病毒小鼠感染模型， 对BALB/c小鼠给予致死剂量流感病毒 (5MLD50的 FM1-6-E2)， 并用扶正除疫颗粒和达菲两种药物进行治疗， 评价扶正除疫颗粒对流感病毒感 染宿主后的治疗效果。 附图说明 0012 图1肺指数变化图； 0013 图2肺组织病毒血凝滴度变化图。 具体实施方式 0014 一种新扶正除疫颗粒在制备抗病毒药物中的用途。 0015 下边通过药效学实验进一步说明本发明。 0016 (一)实验模型的建立 0017 为研究中药复方扶正除疫颗粒对流感病毒感染后的治疗效果， 需要首先建立流感 病毒动物感染模型。 小鼠作为常用的实验动物， 可以在实验。
12、条件下感染多种流感病毒， 并表 现出明显的临床症状， 被广泛用于评估抗流感病毒药物的疗效。 因此， 本章实验选取BALB/c 小鼠作为实验动物， 鼻内接种H1N1亚型季节性流感病毒鼠适应株FM1-6-E2， 构建流感病毒 小鼠感染模型， 并评价该病毒对BALB/c小鼠的致病力。 0018 (二)抗病毒试验 0019 1、 对流感病毒感染小鼠肺指数、 肺组织病毒血凝滴度及肺组织病理变化的影响 说 明 书 2/5 页 4 CN 107617000 A 4 0020 2、 对流感病毒感染小鼠T细胞亚群的影响 0021 六、 发明的效果 0022 (一)模型成功 0023 表1 EID50检测结果 0。
13、024 0025 0026 根据表1中显示的结果， 用Reed-Muench173法计算后得出， FM1-6-E2的EID50为 108.5/mL。 0027 表2攻毒小鼠死亡情况记录 0028 0029 根据表2结果， 用Reed-Muench2法计算后得出， FM1-6-E2的MLD50为101.31EID50。 0030 根据表1和表2的实验结果， BALB/c小鼠感染FM1-6-E2后， 其MLD50能够达到 101.31EID50， 表明该病毒可以感染BALB/c小鼠， 并引起小鼠发病死亡， 以上实验结果表明， H1N1亚型季节性流感病毒FM1-6-E2， 感染BALB/c小鼠病毒模。
14、型构建成功， 可以用于评价中 说 明 书 3/5 页 5 CN 107617000 A 5 药复方扶正除疫颗粒对小鼠的保护作用和感染小鼠后的损伤机制研究。 0031 (二)抗病毒结果 0032 1、 对流感病毒感染小鼠肺指数、 肺组织病毒血凝滴度及肺组织病理变化的影响 0033 见图1， Mock group表示正常对照组； Virus group表示病毒模型组； DF group表示 达菲对照组； FZ group表示扶正除疫组。 表示该组数值与正常对照组数值之间差异显著(p 0.05)； 攻毒后第9d， 各组之间差异极显著(p0.001 0.01)， 经过LSD比较， 病毒模型组与正常对照。
15、组之间差异极显著(p0.000150.01)， 达菲 对照组与病毒模型组之间差异极显著(p0.0010.01)， 扶正除 疫组与病毒模型组之间差 异显著(p0.0150.05)。 0035 见图2， Mock group表示正常对照组； Virus group表示病毒模型组； DF group表示 达菲对照组； FZ group表示扶正除疫组。 表示该组数值与正常对照组数值之间差异显著(p 0.05)； 表示该组数值与正常对照组数值之间差异极显著(p0.01)；表示该组数值与病 毒模型组数值之间差异显著(p0.05)； 表示该组数值与病毒模型组数值之间差异极显著 (p0.01)。 0036 表。
16、3 实验各组小鼠各时间点肺病理改变半定量分级结果 0037 0038 注： Mock group表示正常对照组； Virus group表示病毒模型组； DF group表示达 菲对照组； FZ group表示扶正除疫组。 0039 2、 对流感病毒感染小鼠T细胞亚群的影响 0040表4 扶正除疫颗粒对流感病毒感染模型小鼠T细胞亚群的影响(3d，) 0041 说 明 书 4/5 页 6 CN 107617000 A 6 0042表5扶正除疫颗粒对流感病毒感染模型小鼠T细胞亚群的影响(6d，) 0043 0044表6 扶正除疫颗粒对流感病毒感染模型小鼠T细胞亚群的影响(9d，) 0045 004。
17、6 H1N1亚型流感病毒是主要的季节性流感病毒， 每年都会在除热带地区以外的全球 各地引起地方性流感流行， 对公共卫生安全构成严重威胁。 H1N1亚型流感病毒曾在1918年 和2009年在全球引起大流行， 其中以1918年的西班牙流感流行最为严重， 造成至少5000万 人死亡， 是人类历史上罕见的大灾难。 流感是严重威胁人类健康的疾病之一， 流感的防治刻 不容缓。 由于流感病毒容易变异的特点， 目前尚无疫苗可以保护接种人群终身免疫， 因此人 们从未停止开发新型抗流感病毒药物的努力。 本课题拟研究中药复方扶正除疫颗粒防治流 感的作用， 为此需首先构建流感病毒动物感染模型， 以便开展扶正除疫颗粒抗。
18、流感病毒的 实验研究。 0047 根据实验结果， BALB/c小鼠感染FM1-6-E2后， 其MLD50能够达到101.31EID50， 表明该 病毒可以感染BALB/c小鼠， 并引起小鼠发病死亡； 另外， 根据表2和表3的实验结果， BALB/c 小鼠感染FM1-6-E2后， 能够表现出明显的临床症状， 以上实验结果表明， H1N1亚型季节性流 感病毒FM1-6-E2， 感染BALB/c小鼠病毒模型构建成功， 可以用于评价中药复方新扶正除疫 颗粒对小鼠的保护作用和感染小鼠后的损伤机制研究。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107617000 A 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 107617000 A 8 。