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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510185009.9 (22)申请日 2015.04.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104840440 A (43)申请公布日 2015.08.19 (73)专利权人 安徽省新星药物开发有限责任公 司 地址 230088 安徽省合肥市高新技术产业 开发区科学大道110号F厂房F9A三层 西 (72)发明人 李德刚 丁斌 徐自奥 徐玉梅 李晓祥 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 张勋斌 (51)Int.Cl. 。
2、A61K 9/22(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (56)对比文件 CN 102085195 A,2011.06.08, CN 103980134 A,2014.08.13, 柳蓓蓓等.含手性亚胺侧基聚苯乙烯衍生物 的设计及其在酸碱诱导下的手光响应性质. 高 分子学报 .2013, (第4期),第436-442页. 审查员 李友 (54)发明名称 (S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓 释片及。
3、其制备方法， 包含生理有效量的(S)-琥珀 酸美托洛尔、 释放阻滞剂、 药学上适用的赋形剂 以及构型稳定剂。 由于pH的改变会导致(S)-琥珀 酸美托洛尔含量发生较大改变， 主要由于(S)-琥 珀酸美托洛尔在碱性条件下会降解， 构型改变为 (R)-美托洛尔形成消旋体， 这样会极大影响(S)- 琥珀酸美托洛尔缓释片在体内特定的碱性条件 下的稳定性， 本发明加入特殊的构型稳定剂大大 降低了(S)-琥珀酸美托洛尔的损失， 提高了(S)- 琥珀酸美托洛尔的稳定性， 使其可以在24小时内 均匀释放药物， 并且释放效果理想工艺简单、 成 本低廉适合大规模生产。 权利要求书1页 说明书6页 CN 10484。
4、0440 B 2018.01.16 CN 104840440 B 1.一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 其特征在于， 包含生理有效量的(S)-琥珀酸美托 洛尔和药学上适用的赋形剂； 所述的药学上适用的赋形剂包括构型稳定剂、 释放阻滞剂、 填充剂、 崩解剂、 表面活性 剂、 粘合剂、 润滑剂和助流剂； 所述的构型稳定剂为磷酸二氢盐； 所述(S)-琥珀酸美托洛尔在缓释片中的含量为11.875mg。 2.根据权利要求1所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 其特征在于， 所述的释放阻滞剂 选自羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 海藻酸钠、 羧甲基纤维素及其钠盐、 甲基纤 维素、 乙基纤维。
5、素、 聚丙烯酸树脂类、 卡波姆、 聚氧乙烯、 氢化蓖麻油、 蜂蜡、 石蜡、 白蜡、 巴西 棕榈蜡、 微晶蜡中的一种或几种， 重量占缓释片重量的20-50。 3.根据权利要求1所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 其特征在于， 所述的填充剂选自 淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖醇、 甘露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳 酸镁、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 氧化镁、 氢氧化铝和羧甲基纤维素钙中的至少一种。 4.根据权利要求1所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 其特征在于， 所述粘合剂选自水 或乙醇。 5.根据权利要求1所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 。
6、其特征在于， 所述润滑剂选自以 下物质一种或几种的组合： 硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 单硬脂酸甘油 酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸镁、 聚乙二醇、 硬脂基富马酸钠。 6.根据权利要求1所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 其特征在于， 所述助流剂选自以 下物质一种或几种的组合： 胶体二氧化硅、 粉状纤维素、 三硅酸镁、 滑石粉。 7.一种如权利要求16任一项所述的(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法， 其特征 在于， 包括： (1)将(S)-琥珀酸美托洛尔及除构型稳定剂、 释放阻滞剂、 填充剂之外的赋形剂分别粉 碎， 过80目筛； (2)将(S)-琥珀酸美。
7、托洛尔与释放阻滞剂、 填充剂混合均匀， 加入构型稳定剂， 然后加 入80-95乙醇溶液制成软材， 14目筛制粒； 605热风循环烘箱干燥， 然后以20目筛整 粒得到颗粒； (3)将步骤(2)得到的颗粒与其余赋形剂混合均匀后进行压片得到所述的(S)-琥珀酸 美托洛尔缓释片。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104840440 B 2 (S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及及其制备 方法。 背景技术 0002 美托洛尔， 化学名称为1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇， 是一种 。
8、对心脏具有高度选择性的 1受体阻滞剂， 结构式如下： 0003 0004 美托洛尔是上世纪70年代开发的心脏选择性 1受体阻断剂， 用于治疗高血压、 心 绞痛、 心肌梗塞、 肥厚性心肌病等疾病， 是高血压患者的初始及长期使用的降压药物之一， 可单独使用或与其他类别降压药物联合使用， 是目前临床常用药物。 市场上流通的主要是 酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔。 0005 美托洛尔在1969年由瑞典的Hassle实验室研发成功， 自1975年阿斯利康以其酒石 酸盐形式上市， 商品名 “倍他乐克” ， 1991年国内最早由阿斯利康上市酒石酸美托洛尔缓释 片。 由于酒石酸美托洛尔溶解性问题， 阿斯利康公。
9、司又开发了商品名为 “Toprol-XL” 的琥珀 酸美托洛尔缓释片， 并于1992年获美国FDA批准， 用于治疗高血压和心绞痛。 0006 美托洛尔做为 受体阻滞剂用于高血压治疗经典药物， 但是已上市的是外消旋体 药物为基础， 副作用较大， 所以开发药效高， 副作用小的单一对映体手性药物以成为新药创 制的一个热点。 美托洛尔分子中含有一个手性碳原子， 因此美托洛尔包括两个对映异构体， 分别为(S)-美托洛尔和(R)-美托洛尔。 2005年， 印度Emcure公司在印度上市了琥珀酸S-美 托洛尔原料及琥珀酸S-美托洛尔缓释片， 商品名为 “METPURE-XL” ， 该药在其他国家尚未上 市，。
10、 从已经上市的外消旋美托洛尔的基础和文献报告， (S)-美托洛尔与 1受体的亲和力是 (R)-美托洛尔的500倍， (R)-美托洛尔对 2受体的亲和活性是(S)-美托洛尔的十倍。 进一步 研究表明， (S)-美托洛尔具有心脏选择性， 即使高剂量也不会对 2受体产生阻滞作用， 与其 他药物几乎无药物相互作用； 而(R)-美托洛尔没有心脏选择性， 高剂量会产生 2受体阻断 作用， 相对于(R)-美托洛尔， (S)-美托洛尔的药物作用会提高40-50。 (S)-美托洛尔对 1 受体的阻断作用为(R)-美托洛尔的33倍， (R)-美托洛尔较(S)-美托洛尔副作用多。 0007 从已上市的外消旋美托洛尔。
11、的基础及文献报道， 制备更强活性的(S)-琥珀酸美托 洛尔缓释片具有广阔的市场前景， 但是(S)-美托洛尔在pH改变后会对构型有较大影响， 可 以使其变为(R)-美托洛尔， 因此， 如何提高缓释片中(S)-美托洛尔的稳定性显得尤为重要。 发明内容 0008 本发明提供了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法， 该(S)-琥珀酸美托 洛尔缓释片中通过添加特殊辅料保证S构型美托洛尔含量稳定不会转化为消旋体， 并且24 说 明 书 1/6 页 3 CN 104840440 B 3 小时内能够稳定释放活性药物， 避免药物突释现象， 可减少服药次数， 提高患者的服药顺应 性； 同时， 该制备方法工。
12、艺简单， 适合大规模生产。 0009 本发明通过以下技术方案实现： 0010 一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 包含生理有效量的(S)-琥珀酸美托洛尔、 释放 阻滞剂、 药学上适用的赋形剂以及构型稳定剂； 0011 所述的构型稳定剂选自磷酸二氢盐和磷酸一氢盐中的至少一种。 0012 其中， (S)-琥珀酸美托洛尔分散于(S)-琥珀酸美托洛尔中。 0013 本发明添加了特殊辅料构型稳定剂， 调节pH呈弱酸性， 提高了(S)-美托洛尔的含 量稳定性， 避免了(S)-美托洛尔不会大量的转化为(R)-美托洛尔形成消旋体降低缓释片作 用。 0014 作为优选， 所述的构型稳定剂为磷酸二氢钠。 0015。
13、 作为优选， 所述(S)-琥珀酸美托洛尔在缓释片中的含量为11.875mg(折合为酒石 酸美托洛尔12.5mg)。 0016 本发明(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片释放阻滞剂选自可以在水中溶胀的高分子物 质， 采不同规格的释放阻滞剂和赋形剂进行配比能使其达到24小时内均匀释放。 0017 所述的释放阻滞剂选自羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 海藻酸钠、 羧甲 基纤维素及其钠盐、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 聚丙烯酸树脂类、 卡波姆、 聚氧乙烯、 氢化蓖 麻油、 蜂蜡、 石蜡、 白蜡、 巴西棕榈蜡、 微晶蜡中的一种或几种， 重量占缓释片重量的20- 50。 作为优选， 所述的释放阻滞剂。
14、选自羟丙甲纤维素K4M、 羟丙甲纤维素K15M、 羟丙甲纤维 素K100M或羟丙甲纤维素SH4000以及羧甲基纤维素钠中的一种或几种。 0018 所述药学上适用的赋形剂选自填充剂、 崩解剂、 表面活性剂、 粘合剂、 润滑剂和助 流剂中的至少一种。 0019 所述的填充剂选自淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖醇、 甘 露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 氧化镁、 氢氧化铝和羧甲基 纤维素钙中的至少一种； 优选直压型乳糖、 可压性淀粉、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙或微晶纤 维素； 进一步优选为可压性淀粉、 直压型乳糖、 微晶。
15、纤维素。 0020 作为优选， 所述粘合剂选自水或乙醇。 0021 作为优选， 所述润滑剂选自以下物质一种或几种的组合： 硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂 酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸镁、 聚乙二醇、 硬脂基富马酸钠。 0022 作为优选， 所述助流剂选自以下物质一种或几种的组合： 胶体二氧化硅、 粉状纤维 素、 三硅酸镁、 滑石粉。 0023 所述的润滑剂和助流剂优选为硬脂酸镁和二氧化硅以质量配比1:0.2-2组成。 0024 本发明还提供了一种(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法， 包括以下步骤： 0025 (1)将(S)-琥珀酸美托洛尔及除。
16、填充剂之外的赋形剂分别粉碎， 过80目筛； 0026 (2)将(S)-琥珀酸美托洛尔与释放阻滞剂、 填充剂混合均匀， 加入构型稳定剂， 然 后加入80-95乙醇溶液制成软材， 605热风循环烘箱干燥， 然后以20目筛整粒得到 颗粒； 0027 (3)将步骤(2)得到的颗粒与其余赋形剂混合均匀后进行压片得到所述的(S)-琥 说 明 书 2/6 页 4 CN 104840440 B 4 珀酸美托洛尔缓释片。 0028 同现有技术相比， 本发明制得的片剂释放度好， 在体外溶出度试验中， 第一小时释 放25以下， 第4小时释放20-40， 第8小时释放40-60， 第20小时释放80以上， 能 够稳定。
17、释放药物， 符合药典标准。 本发明(S)-琥珀酸美托洛尔缓释片， 可用于制备治疗高血 压或心绞痛等相关疾病的药物。 具体实施方式 0029 下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。 实施例以举例的方式给出， 并不 构成对本发明的限制。 0030 实施例1 0031 处方： 0032 0033 制备方法： 0034 将(S)-琥珀酸美托洛尔、 微晶纤维素、 羟丙甲纤维素混合均匀， 快速搅拌混合均 匀， 加入90乙醇溶液200ml将磷酸二氢钠融入其中， 快速搅拌5分钟制软材； 14目筛制粒； 在热风循环烘箱中， 605干燥5小时后20目筛整粒， 加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀， 8mm冲头压片，。
18、 将购买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜包衣粉， 加入到搅拌的水中， 配成薄膜包衣粉固含量16的混悬液， 继续搅拌， 包衣过程中不间断搅拌， 包衣增重 1.0， 共1000片。 得到的缓释片按照2010年版 中国药典 中相关方法进行检查， 检测结果 见表1。 0035 表1实施例1得到的缓释片的检测结果 说 明 书 3/6 页 5 CN 104840440 B 5 0036 0037 实施例2 0038 0039 制备： 将(S)-琥珀酸美托洛尔、 乳糖、 羟丙甲纤维素混合均匀， 快速搅拌混合均匀， 加入80乙醇溶液200ml将磷酸二氢钠融入其中， 快速搅拌5分钟制软材； 14目筛制粒； 在。
19、热 风循环烘箱中， 605干燥5小时后20目筛整粒， 加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀， 8mm 冲头压片， 将薄膜包衣粉， 加入到搅拌的水中， 配成薄膜包衣粉固含量16的混悬液， 继续 搅拌， 包衣过程中不间断搅拌， 包衣增重1.0， 共1000片。 检测结果见表2。 0040 表2实施例2得到的缓释片的检测结果 0041 说 明 书 4/6 页 6 CN 104840440 B 6 0042 0043 实施例3 0044 0045 制备： 将(S)-琥珀酸美托洛尔、 微晶纤维素、 羟丙甲纤维素混合均匀， 快速搅拌混 合均匀， 加入90乙醇溶液200ml， 快速搅拌5分钟制软材； 14目筛制粒。
20、； 在热风循环烘箱中， 605干燥5小时后20目筛整粒， 加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀， 8mm冲头压片， 将购 买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜包衣粉， 加入到搅拌的水中， 配成薄膜包衣粉固 含量16的混悬液， 继续搅拌， 包衣过程中不间断搅拌， 包衣增重1.0， 共1000片。 检测 结果见表3。 0046 表3实施例3得到的缓释片的检测结果 0047 0048 将各实施例得到的缓释片在室温下放置5天后， 检测其中美托洛尔S构型的含量， 测定结果见表4。 0049 表4实施例13的缓释片的S构型美托洛尔含量变化 0050 实施例S构型美托洛尔含量 实施例199.96 0051 实施例299.98 实施例388.71 说 明 书 5/6 页 7 CN 104840440 B 7 0052 由表4的结果可知， 加入磷酸二氢钠后， 缓释片中的S构型美托洛尔的稳定性大大 提高， 不容易转化为相应的R构型。 说 明 书 6/6 页 8 CN 104840440 B 8 。