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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580060585.9 (22)申请日 2015.09.22 (30)优先权数据 62/053,388 2014.09.22 US 62/155,527 2015.05.01 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.05.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2015/051439 2015.09.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/049019 EN 2016.03.31 (71)申请人 辛辛那提大学 地址 美国俄亥俄州 (7。
2、2)发明人 詹森C海肯费尔德 (74)专利代理机构 北京市磐华律师事务所 11336 代理人 谢栒 蔡艳园 (51)Int.Cl. A61B 5/00(2006.01) (54)发明名称 具有分析保证的汗液传感 (57)摘要 具有分析保证的汗液传感器设备(200)包括 用于检测第一分析物的至少一个传感器(220)和 包括至少所述第一分析物的至少一个校准介质 (270)。 当所述至少一个校准介质(270)中的所述 第一分析物与所述至少一个传感器(220)接触 时， 所述校准介质(270)提供对所述至少一个传 感器(220)的校准。 汗液传感器设备(200)还可以 包括具有至少一个孔(220a)和。
3、用于储存所述至 少一个校准介质(270)的储存器(254)的载体 (240)。 所述至少一个孔(220a)提供从所述储存 器(254)到所述至少一个传感器(220)的流体通 路。 权利要求书3页 说明书9页 附图5页 CN 107205643 A 2017.09.26 CN 107205643 A 1.一种具有分析保证的汗液传感器设备， 包括： 至少一个传感器， 所述至少一个传感器用于检测第一分析物； 和 至少一个校准介质， 所述至少一个校准介质包括至少所述第一分析物， 其中当所述至少一个校准介质中的所述第一分析物与所述至少一个传感器接触时， 所 述校准介质提供对所述至少一个传感器的校准。 2。
4、.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 载体， 所述载体具有至少一个孔； 和 储存器， 所述储存器用于储存所述至少一个校准介质， 其中所述至少一个孔提供从所述储存器到所述至少一个传感器的流体通路。 3.根据权利要求2所述的设备， 还包括： 在所述储存器中的可破裂的膜， 所述可破裂的膜在破裂时允许所述校准介质与所述孔 接触。 4.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 汗液泵送元件； 和 流动限制元件， 所述流动限制元件位于所述校准介质和所述汗液泵送元件之间。 5.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 多于一个的校准介质。 6.根据权利要求1所述的设备， 其中所述校准介质包括多个溶质。 7.根据权。
5、利要求1所述的设备， 还包括： 用于将所述校准介质输送到所述至少一个传感器的微流体部件。 8.根据权利要求7所述的设备， 还包括： 至少一个端口， 所述至少一个端口提供到所述微流体部件的流体通路。 9.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 当所述设备定位于皮肤上时位于所述至少一个传感器和皮肤之间的材料， 其中当所述设备定位于皮肤上时， 所述校准介质至少在初始时被所述材料相对于所述 传感器封闭。 10.根据权利要求9所述的设备， 其中所述材料至少在初始时对于所述第一分析物是不 可渗入的。 11.根据权利要求9所述的设备， 其中所述材料对于水是可渗入的， 并且所述校准介质 是干性的。 12.根据权。
6、利要求9所述的设备， 其中所述材料围绕所述至少一个传感器限定固定体 积。 13.根据权利要求9所述的设备， 其中所述至少一个传感器包括用于检测所述第一分析 物的第一传感器和用于检测所述第一分析物的第二传感器， 所述材料位于所述第一传感器 和皮肤之间， 而不是位于所述第二传感器和皮肤之间。 14.根据权利要求13所述的设备， 还包括： 第三传感器， 所述第三传感器用于当汗液渗入所述材料时， 检测溶质以确定所述至少 一个校准介质的稀释量， 其中所述材料围绕所述第三传感器。 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 107205643 A 2 15.根据权利要求9所述的设备， 其中所述材料是膜。 1。
7、6.根据权利要求9所述的设备， 其中所述材料是可溶性聚合物。 17.根据权利要求9所述的设备， 其中所述材料是可溶胀聚合物。 18.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 膜， 所述膜对所述第一分析物不可渗入， 所述膜围绕所述至少一个传感器和所述至少 一个校准介质； 和 至少一个流体阀门， 所述至少一个流体阀门控制到所述第一传感器的流体通路。 19.根据权利要求18所述的设备， 其中所述膜对于汗液是不可渗入的。 20.根据权利要求18所述的设备， 其中所述至少一个流体阀门包括水溶性聚合物。 21.根据权利要求1所述的设备， 其中所述至少一个校准介质是可溶性的， 并且在所述 设备的校准期间， 所述。
8、至少一个校准介质具有固定体积， 所述固定体积提供在所述校准介 质中的所述第一分析物的固定浓度。 22.根据权利要求21所述的设备， 其中所述至少一个校准介质包括第一校准介质和第 二校准介质， 所述第二校准介质包括不同于所述第一分析物的第二分析物。 23.根据权利要求1所述的设备， 还包括： 至少一个结合介质， 当汗液到达所述校准介质时， 所述结合介质降低所述汗液中分析 物的浓度。 24.根据权利要求1所述的设备， 其中所述校准介质提供对所述至少一个传感器的浓度 校准。 25.根据权利要求1所述的设备， 其中所述校准介质提供对所述至少一个传感器的滞后 时间校准。 26.一种检测汗液中的溶质的方法。
9、， 包括： 将设备中的校准介质引导到所述设备中的用于检测所述溶质的至少一个传感器； 校准所述至少一个传感器； 将所述设备定位在皮肤上； 将汗液引导到所述设备； 以及 使用所述设备测量所述汗液中的所述溶质。 27.根据权利要求26所述的方法， 其中在校准所述至少一个传感器之前， 进行所述设备 在皮肤上的定位。 28.根据权利要求26所述的方法， 其中在校准所述至少一个传感器之前， 进行汗液到所 述设备的引导， 所述方法还包括： 将所述汗液的至少一部分引导到所述校准介质以产生校准溶液， 其中校准所述至少一个传感器包括使用所述校准溶液。 29.一种使用用于检测汗液中的溶质的设备来检测汗液中的所述溶质。
10、的方法， 所述设 备包括至少一个传感器， 所述方法包括： 通过第一背衬元件中的孔提供到所述至少一个传感器的流体通路； 通过所述孔将至少一个校准介质引导到所述至少一个传感器； 校准所述至少一个传感器； 将所述设备放置在皮肤上； 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 107205643 A 3 将汗液引导到所述设备； 以及 使用所述设备测量所述汗液中的所述溶质。 30.根据权利要求29所述的方法， 其中提供流体通路包括从所述设备移除第二背衬元 件。 31.根据权利要求29所述的方法， 还包括： 在将所述设备放置在皮肤上之前， 从所述设备移除所述第一背衬元件。 32.根据权利要求29所述的方法，。
11、 其中将校准介质引导到所述设备包括将多于一个的 校准介质引导到所述设备。 33.根据权利要求32所述的方法， 其中所述多于一个的校准介质中的一个与所述多于 一个的校准介质中的另一个不同。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 107205643 A 4 具有分析保证的汗液传感 技术领域 0001 本申请涉及2014年9月22日提交的美国临时申请No.62/053,388和2015年5月1日 提交的美国临时申请No.62/155,527， 其全部内容通过引用整体并入本文。 背景技术 0002 汗液传感技术在体育运动、 新生儿学、 药理学监测、 个人数字健康等领域具有巨大 的应用潜力。 汗液包。
12、括许多与血液中所带有的相同的生物标志物、 化学物质或溶质， 并且可 以提供重要的信息， 使人们甚至能够在任何身体征兆出现之前诊断疾病、 健康状况、 毒素、 性能和其它生理属性。 此外， 可以测量汗液本身、 出汗的行为、 以及皮肤上、 皮肤附近或皮肤 下的其它参数、 属性、 溶质或特征， 以进一步揭示生理信息。 0003 如果汗液具有作为传感范例这样的巨大潜力， 那么为什么除了在使用了几十年的 针对囊性纤维化的婴儿氯化物检测或在非法药物监测膜片中使用之外， 它没有出现在其它 应用中呢？ 在几十年来的汗液传感文献中， 大多数医学文献利用原始的、 缓慢的和不便的汗 液刺激、 样品收集、 样品运送到实。
13、验室， 然后通过台式机和训练有素的专家分析样品的过 程。 这个过程是如此的劳动密集、 复杂和昂贵， 以至于在大多数情况下， 人们也可以仅仅实 施抽血， 因为血液是高性能生物标志物传感的大多数形式的黄金标准。 因此， 汗液传感尚未 显露其生物传感的最大机遇和能力， 特别是连续或重复的生物传感或监测。 此外， 使用汗液 感测 “圣杯” (如葡萄糖)的尝试还没有成功生产出可行的商业产品， 这减少了汗液传感的公 众感知能力和机遇空间。 0004 小型、 便携式和可佩戴的生物传感器难以制作得使其精确准确。 这种传感器通常 在进行与使用专用测量机或大型实验室进行的质量分析测量同等的质量分析测量的能力 上受。
14、到挑战。 这对于集成在小贴片或可穿戴设备中的传感器尤其如此， 因为小型化和降低 成本的需要， 并且因为这样的设备被置于比许多实验室或机器设置更不可控的环境中。 0005 许多上述缺点可以通过以可负担地、 有效地、 方便地、 智能地或可靠地使汗液传感 技术在汗液产生时与汗液密切接近的方式来创建化学物质、 材料、 传感器、 电子学、 微流体 学、 算法、 计算、 软件、 系统和其它特征或设计的新颖和先进相互作用来解决。 此外， 需要能 够具有分析保证的汗液传感器。 有了这样一个新的发明， 汗液传感可以作为生物传感平台 成为一个令人信服的新范例。 发明内容 0006 本发明提供一种能够具有分析保证的。
15、可穿戴汗液传感器设备。 在一个实施例中， 具有分析保证的汗液传感器设备包括用于检测第一分析物的至少一个传感器和包括至少 第一分析物的至少一个校准介质。 当所述至少一个校准介质中的第一分析物与所述至少一 个传感器接触时， 所述浓度介质提供对所述至少一个传感器的校准。 0007 在另一个实施例中， 检测汗液中溶质的方法包括将设备中的校准介质引导到设备 中至少一个用于检测溶质的传感器， 校准所述至少一个传感器， 将设备定位在皮肤上， 将汗 说 明 书 1/9 页 5 CN 107205643 A 5 液引导到设备， 并使用设备测量汗液中的溶质。 0008 在另一个实施例中， 使用用于检测汗液中溶质的。
16、设备检测汗液中溶质的方法， 所 述设备包括至少一个传感器， 包括通过第一背衬元件中的孔提供到所述至少一个传感器的 流体通路， 通过孔将至少一个校准介质引导到所述至少一个传感器， 校准所述至少一个传 感器， 将设备放置在皮肤上， 将汗液引导到设备， 以及使用所述设备测量汗液中的溶质。 附图说明 0009 根据以下详细说明和附图， 将进一步理解本发明的目的和优点， 其中： 0010 图1A是根据本发明实施例的设备的横截面视图。 0011 图1B是校准期间的图1A的设备的横截面视图。 0012 图1C是定位于皮肤上的图1A的设备的横截面视图。 0013 图2A是根据本发明的实施例的设备和校准模块的横。
17、截面视图。 0014 图2B是校准期间的图2A的设备和校准模块的横截面视图。 0015 图2C是图2A的设备的一部分的横截面视图。 0016 图3是根据本发明的实施例的设备和校准模块的横截面视图。 0017 图4是根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 0018 图5是定位于皮肤上的根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 0019 图6A是定位于皮肤上的根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 0020 图6B是校准期间的图6A的设备的横截面视图。 0021 图6C是定位于皮肤上的根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 0022 图7A是定位于皮肤上的根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 00。
18、23 图7B是校准期间的图7A的设备的横截面视图。 0024 图7C是校准后的图7A的设备的横截面视图。 0025 图8是根据本发明的实施例的设备的横截面视图。 具体实施方式 0026 本申请具有建立在2013年4月2日提交的国际申请No.PCT/US13/35092、 2014年10 月17日提交的国际申请No.PCT/US14/61083、 2014年10月17日提交的国际申请No.PCT/ US14/61098、 2015年5月28日提交的国际申请No.PCT/US15/32830、 2015年5月28日提交的国 际申请No.PCT/US15/32843、 2015年5月28日提交的国际。
19、申请No.PCT/US15/32866、 2015年5 月28日提交的国际申请No.PCT/US15/32893以及2015年7月13日提交的国际申请No.PCT/ US15/40113之上的说明书， 以上国际申请所公开的内容通过引用整体并入本文。 0027 本发明的实施例至少应用于任何类型的测量汗液、 汗液产生速率、 汗液时序保证、 汗液溶质、 从皮肤转移到汗液中的溶质、 皮肤表面的特性或皮肤表面上的物质、 或皮肤下的 特性或物质的汗液传感器设备。 本发明的实施例还应用于具有不同形式的汗液传感设备， 包括： 贴片、 带、 绑带、 衣服的部分、 可穿戴物品， 或可靠地在身体产生汗液的时候将汗液。
20、刺 激、 汗液收集、 和/或汗液传感技术与汗液密切接近的任何合适的机构。 虽然本发明的某些 实施例利用粘合剂将设备保持在皮肤附近， 但是其它实施例包括由其他机构保持的设备， 这些机构保持设备抵靠皮肤固定， 例如绑带或嵌入头盔。 说 明 书 2/9 页 6 CN 107205643 A 6 0028 汗液刺激、 或汗液活化可以通过已知方法实现。 例如， 可以通过简单的热刺激、 通 过口服给药、 通过皮下注射药物(如甲基胆碱或毛果芸香碱)、 以及通过使用离子电渗法皮 肤引入这些药物来实现汗液刺激。 也可以通过邀请受试者使用制定或增加引起汗液的活动 或条件的贴片来控制或产生汗液。 这些技术可以被称为。
21、汗液产生速率的主动控制。 0029 本发明的某些实施例将传感器示出为简单的独立元件。 应当理解， 许多传感器需 要两个或更多个电极、 参比电极或未在本说明书中记录的附加的支持技术或特征。 传感器 性质上优选是电气的， 但也可以包括光学的、 化学的、 机械的、 或其它已知的生物传感机构。 传感器可以是双重的、 三重的或更多重的， 以提供改进的数据和读数。 传感器可以通过传感 器感测的项目表示， 例如： 汗液传感器； 阻抗传感器； 汗液量传感器； 汗液产生速率传感器； 和溶质产生速率传感器。 0030 在本发明的一个方面， 汗液传感器设备能够提供如下所述的分析保证。 分析保证 意味着(但不限于)由。
22、汗液传感器设备提供的测量精确度、 准确度或质量的保证。 换句话说， 分析保证可以进一步指改进所做测量的精确度、 准确度或质量的置信水平。 0031 参考图1A至1C， 汗液传感器设备被设计为在使用前进行校准。 汗液传感器设备100 具有由载体150和载体152支撑的粘合侧。 载体150、 152可以是各种材料。 作为示例， 载体 150、 152可以是蜡或硅化纸， 诸如在绷带背衬中使用的材料。 载体150抵靠设备100的底面充 分密封， 使得其覆盖并密封设备100的粘合侧， 但孔120a除外。 孔120a允许经由直接通路或 通过微流体连接到一个或多个传感器(未示出)的通路。 载体150、 15。
23、2从设备100处可移除。 在说明性实施例中， 可以移除载体152而不移除载体150。 0032 参考图1B， 可以移除设备100的载体152以露出孔120a。 用校准溶液或介质渗入的 海绵160被压靠在设备100上以使溶液与设备100的传感器接触。 重要的是， 载体150使设备 100的其余部分免于校准溶液的作用， 但允许校准溶液或介质通过孔120a接触至少一个传 感器。 校准溶液设置有溶质的预定浓度或汗液的其它特性(例如pH)。 保持海绵160抵靠设备 100一段时间， 这段时间足以允许基于溶液中分析物的测量来校准传感器。 校准传感器所需 的时间可能根据传感器稳定的时间而变化。 传感器稳定所。
24、需的时间可以是例如短至几分钟 到用于nM或pM传感器的长达30分钟， 或者用于需要润湿期的离子选择性电极的长达多个小 时。 一旦汗液传感器设备100已经完成校准， 那么它现在能够提供具有分析保证的汗液测 量。 可以随后移除载体150， 并且可以将设备100应用到待使用的皮肤12， 如图1C所示。 本文 公开的校准技术显著地提高了贴片或可穿戴设备中的传感器可以被校准的容易性。 传统的 传感器校准技术需要将传感器浸入装有校准溶液的烧杯或小瓶中。 对于贴片或可穿戴式设 备中的传感器， 如本文所教导的， 这种技术对于商业使用通常是不切实际的(例如非实验室 设置， 诸如家庭， 或可能损坏汗液传感器设备或。
25、使其退化。 0033 根据本发明的方法， 可以使用各种技术和组成校准传感器。 例如， 可以使用溶液组 成基于皮肤的特性、 皮肤上的污染物、 或其它影响放置在皮肤上的传感器的分析保证的溶 质或特性的校准溶液。 收集的人类汗液样品或人造汗液样品(例如， 诸如从Pickering Laboratories可获得的样品)也可用于校准传感器。 此外， 溶液可以用相关的溶质或特性进 行浓缩、 稀释、 或加标(spike)。 所选择的溶质浓度可以是例如： 足够低以确认传感器检测的 下限， 或者可以接近或低于生理水平以确认传感器的准确度。 当设备包括多于一个传感器 时， 所应用的海绵160中的溶质浓度可被设计。
26、为校准所有传感器、 传感器之一、 或传感器的 说 明 书 3/9 页 7 CN 107205643 A 7 子集。 在替代实施例中， 海绵160可以用任何其它技术代替， 以应用校准溶液， 包括例如使用 喷雾瓶(未示出)。 0034 在一个实施例中， 具有相似或不同的汗液浓度或特性的多于一个的校准溶液可以 用于校准传感器。 在图1B所示的实施例中， 多于一个的海绵160可以依次(未示出)应用于设 备100。 当依次应用多个海绵160时， 不同的海绵160可以具有例如增加的浓度或特性的校准 溶液以用浓度变化校准传感器响应或线性度。 可选地， 不同的海绵160可以具有增加或减少 的溶液浓度以确定传感。
27、器的响应或适应速率。 确定传感器响应速率提高了分析保证， 因为 一些传感器在溶液中分析物浓度的变化与由分析物粘附到传感器的倾向引起的所测量分 析物浓度的变化之间存在滞后。 0035 校准溶液的应用(例如， 使用海绵160)也允许确定其它特性， 例如传感器随时间的 偏移。 在一个实施例中， 海绵160可以被应用足够的时间， 使得传感器的偏移可以被确定以 改善传感器的分析保证。 对于高质量的传感器， 偏移通常仅在几个小时或更长时间后才能 被观察到。 0036 参考图2A和2B， 汗液传感器设备200联接到校准模块240。 校准模块240包括限定储 存器254的壳体250。 校准模块240充当用于设。
28、备200的载体， 类似于图1A的载体150。 壳体250 包括孔220a， 孔220a设置从储存器254到设备200内的至少一个传感器220(图2C所示)的流 体通路。 校准溶液270由膜260密封在壳体250内。 膜260的另一侧(即， 储存器254邻近孔220a 的一侧)是气体、 惰性气体、 或流体278。 将压力(如箭头280所示)施加到壳体250导致膜破 裂， 如图2B所示。 在这方面， 校准模块240已经被沿箭头280的方向施加的压力激活， 并且校 准溶液270在孔220a附近与设备200的一个或多个传感器接触。 压力可以例如通过使用者压 靠壳体250来施加。 在一个实施例中， 为了。
29、确保传感器被润湿， 校准模块240可以包括在膜 260邻近孔220a的一侧上的海绵材料(未示出)。 可选地， 壳体250可以被设计成使得重力在 校准溶液270通过传感器的移动中不是一个因素， 和/或摇动可以被施加以确保校准溶液 270与设备200的一个或多个传感器接触。 0037 在一个实施例中， 设备200可以包括流动限制元件。 如图2C所示， 流动限制元件290 可以定位在设备200和壳体250之间邻近孔220a。 芯吸材料230围绕传感器220和流动限制元 件290。 流动限制元件290可以是例如限流元件(例如， 织物中降低的孔隙率)、 流动收缩元件 (例如， 小空穴或孔)、 或流动阻止。
30、元件。 在所示实施例中， 限制元件290是具有流动限制部件 (诸如小的间隙)的聚合物膜。 在该构造中， 间隙限制了汗液从皮肤到芯吸材料230的流动。 流动限制元件可以防止设备200内的汗液泵送元件(诸如芯吸材料230)被校准溶液270饱 和。 换句话说， 流动限制元件290防止校准溶液270使设备200的汗液泵送能力饱和。 虽然图 2C中的流动限制元件290被示出为设备200的一部分， 但是其它构造和技术能够被用来限制 汗液到设备200的流动。 在一个实施例中， 流动限制元件290可以是图2A和2B所示的元件250 的部件。 在另一个实施例中， 可以在校准期间将泵送或芯吸元件移除或不流体地连接。
31、到传 感器， 而在校准完成之后添加或连接泵送或芯吸元件。 0038 进一步参考图2A和2B， 在一个实施例中， 校准溶液270可以是凝胶， 以及部件278可 以是凝胶(而不是上述气体278)。 当膜260破裂时， 校准凝胶270与凝胶278接触。 校准凝胶 270中的溶质将扩散而不是通过平流流动穿过凝胶278以在孔220a附近与设备200的一个或 多个传感器接触。 只要在凝胶270中的溶质可以发生扩散穿过凝胶278， 用于凝胶270、 278的 说 明 书 4/9 页 8 CN 107205643 A 8 材料可以是相似或不同的凝胶材料。 这种构造允许在校准溶液扩散进凝胶278时在不同的 浓度。
32、水平上校准传感器。 例如， 传感器可以在零浓度水平(凝胶270的起始浓度)和溶质的最 大浓度(由凝胶270和凝胶278之间的缓慢的基于扩散的浓度混合引起， 其中凝胶270包括用 于校准的至少一种溶质的浓度)之间进行校准。 尽管在部件270、 278为液体的情况下， 可以 实现涉及浓度梯度的校准， 但是这种校准将更加不可预测， 因为流体混合通常比部件270、 278是更为均相的凝胶时的溶质扩散更混乱。 0039 进一步参考图2B， 在一个实施例中， 膜260的破裂可以通过从设备200移除壳体250 而引起。 这可以方便使用， 因为直到壳体250被移除设备200才能粘附到皮肤上。 在移除壳体 25。
33、0期间， 校准溶液270可以快速(几秒钟)与设备200的传感器接触， 并且该设备可以应用到 皮肤上。 传感器的校准可以继续， 直到来自皮肤的汗液取代校准溶液， 这是一个可能需要至 少几分钟的过程， 如果不是更长时间。 这种方法确保使用者在使用之前始终校准设备， 而不 需要超出将粘合贴片应用到皮肤上的预期最少步骤(即移除壳体250)外的任何额外的步 骤。 这可以更广泛地称为当背衬元件或材料、 或壳体材料从设备的粘合侧移除时进行的校 准。 0040 在本发明的一个方面， 校准模块可以包括多于一个的校准溶液或介质。 参考图3， 示出了根据本发明另一实施例的设备和校准模块。 设备300和校准模块340。
34、的结构类似于图 2A和2B所示的结构， 并且相似的附图标记表示结合图2A和2B示出和说明的相似特征， 除非 下文另有描述。 校准模块340包括储存器354内的多个溶液370、 372、 374。 溶液370、 372、 374 可以依次流过孔320a并且经过校准模块340内的传感器(如箭头380所示)。 当溶液370、 372、 374流动经过孔320a时， 它们取代气体378。 如本领域技术人员已知的， 校准模块340可以包 括用于泵送、 阀控或引入流体的机构。 例如， 部件378可以是抵靠传感器将溶液370、 372、 374 芯吸的海绵材料(未示出)。 此外， 设备300可以包括电润湿阀。
35、门(未示出)， 以在溶液370、 372、 374和海绵之间形成毛细管。 将会认识到， 可以在本发明的其它实施例中使用更复杂的 具有机械泵和阀的布置。 溶液370、 372、 374可以具有相同或不同的浓度。 在一个实施例中， 溶液370、 372、 374分别包括用于校准的最低浓度、 中浓度和最高浓度。 0041 在本发明的另一方面， 校准模块可以包括含有多于一种溶质的一种或多种校准溶 液。 这种配置允许传感器校准， 同时还允许确定汗液中的各种溶质或汗液的各种特性之间 的任何交叉干扰。 例如， 已知钾(K+)和铵(NH4+)在离子选择性电极传感器中彼此干扰。 在一 个实施例中， 校准模块(例。
36、如， 模块340)可以包括含有高浓度K+和低浓度NH4+的第一溶液。 校准模块中的第二溶液可能含有低浓度的K+和高浓度的NH4+。 其它溶液可含有相同浓度的 K+和NH4+， 其浓度可能高、 中等或低。 以这种方式， 可以确定设备(例如， 设备300)的K+和NH4 +之间的任何交叉干扰。 0042 参考图4， 设备400包括外部引入端口490、 将流体移动到或经过传感器的微流体部 件480、 以及具有吸收海绵460的可选出口端口492。 微流体部件480可以是例如500微米宽的 50微米聚合物通道。 当设备400在皮肤12上时， 可以在端口490引入一个或多个校准溶液。 可 以使用各种方法在。
37、端口490引入校准溶液。 例如， 可以通过施加液滴、 通过使用容器、 通过使 用诸如上述讨论的载体或使用另一种方法， 在端口490引入校准溶液。 除了校准溶液之外， 还可以将更新传感器的可用性的流体通过端口490引入到设备400中， 并且使用海绵460通 过微流体部件480将该流体吸收穿过传感器。 在各种实施例中， 流体可以改变pH水平或使传 说 明 书 5/9 页 9 CN 107205643 A 9 感器探针释放分析物。 在一个实施例中， 可将这种更新流体引入到设备400中， 随后引入校 准流体。 引入流体(例如， 校准溶液)之后可以移除流体。 例如， 在一个实施例中， 海绵460可 以在。
38、收集更新流体后被移除并被处理。 海绵460可以是芯吸海绵材料、 织物、 水凝胶、 或能够 吸收和收集流体的其它材料。 0043 参考图5， 设备500包括通过微流体部件580流体联接的第一储存器530和第二储存 器532。 第一储存器530包括校准溶液570， 第二储存器532包括可置换气体578。 微流体部件 580被设计为提供对传感器(未示出)的通路。 使用本发明的方面校准设备500可以在设备 500操作开始之前、 在来自皮肤12的汗液被采样之前、 或在使用本领域技术人员已知的另外 一种定时微流体操作的方法来使用设备500期间进行。 作为示例， 设备500可以包括在长时 间暴露于流体之后膨。
39、胀(关闭)或溶解(打开)的阀门。 阀门(未示出)可由例如可溶胀聚合物 或可溶性盐或糖形成。 在校准溶液570移除之前， 校准溶液570可以与传感器保持接触一段 确定的时间。 校准溶液570可以例如通过芯吸或泵送移除。 可以使用内部加压气体源或产生 气体源(例如水的电解)的释放通过气体压力(未示出)来实现泵送。 可选地， 校准溶液570可 以保持与传感器接触， 直到其被汗液代替。 0044 参考图6A和6B， 示出了设备600， 设备600包括带有两个类似的传感器620、 622的基 板610和覆盖传感器620的膜615。 传感器620、 622是相似的， 因为如果一个被校准， 它们足够 相似使。
40、得用于一个的校准可以用于另一个。 在一个实施例中， 传感器具有相同的产生类型 (例如测量电流的)， 但具有不同的分析物靶标(例如葡萄糖和乳酸盐)。 在另一个实施例中， 传感器靶向相同的分析物， 并且用于一个传感器的校准通常最好预示用于第二个的校准。 设备600还包括用于膜615和传感器620之间的一种或多种分析物的干性可溶性校准介质 670。 校准介质670也可以是液体或凝胶。 图6B示出了如箭头690a所示的由皮肤12产生的汗 液690的流动。 汗液690中的水穿过膜615并溶解校准介质670以产生校准溶液670a。 膜615允 许水传输通过膜615， 同时至少在传感器之间的校准期间延迟或阻。
41、止将从汗液690中被感测 的分析物的传输。 作为示例， 膜615可以由透析膜、 Nafion膜、 轨迹蚀刻膜、 反渗入膜、 或密封 的参比电极制成。 在这种构造中， 传感器620、 622可以在分析物的读数上进行比较。 如果溶 液670a中的分析物的浓度是已知的， 则通过比较来自传感器620、 622的测量信号， 可以更好 地确定出汗液690中分析物的浓度。 在示例性实施例中， 膜615在传感器620周围形成限定的 体积， 使得分析物的浓度是可预测的(即， 校准介质670溶解时的已知稀释量)。 例如， 可以使 用多孔聚合物或聚合物织物， 其在其中具有有限的多孔体积以固定在传感器620周围的校 。
42、准溶液670a的体积。 在一个实施例中， 校准溶液670a可以包括的分析物浓度大于在汗液中 存在的分析物的浓度。 例如， 校准溶液670a可以包括的分析物浓度大约是在润湿校准介质 670的汗液中发现的浓度的10倍或更多倍。 0045 参考图6C， 在一个实施例中， 设备600的元件620代表需要校准的两个或更多个不 同的传感器620a和620b。 例如， 元件620中的第一传感器620a可以用于检测皮质醇， 并且通 常这些类型的传感器需要校准。 在本示例中， 图6A所示的传感器622也将用于检测皮质醇， 并且将直接测量汗液中发现的皮质醇。 元件620中的第二传感器620b可用于检测Na+(诸如。
43、 离子选择性电极或通过溶液的简单电导)。 干性可溶性校准介质670包括皮质醇672a和Na+ 672b的已知起始浓度。 当水移动通过膜615时， 水溶解或稀释校准介质670以产生校准溶液 270a， 校准溶液270a中Na+和皮质醇的浓度可被测量。 Na+传感器620b可以构造为使得其不 说 明 书 6/9 页 10 CN 107205643 A 10 需要使用校准溶液270a进行校准。 例如， 传感器620b可以是具有密封参比电极(未示出)的 离子选择性电极， 以允许传感器620b准确地定量Na+浓度。 当随着水的进入Na+被稀释， 水的 量也被间接地测量了(通过测量Na+)， 因此通过从水。
44、开始移动通过膜615的时刻直到水充满 膜615与传感器620a、 620b之间的空间的时刻， 可以知道皮质醇的稀释量。 总而言之， Na+的 测量将用于确定随着水移动进入校准溶液670a中已经发生的总稀释， 因此校准溶液670a中 的皮质醇的稀释量也是已知的。 因此， 可以为第一传感器620a提供稀释校准曲线， 然后稀释 校准曲线也将为传感器622提供稀释校准。 0046 进一步参考图6A至6C， 在本发明的一个方面中， 膜615可以作为结合汗液中的溶质 的结合介质使得汗液在到达校准介质之前被一种或多种分析物稀释。 这样的结合介质将在 汗腺和至少一个传感器之间的汗液流动路径中。 结合介质可以提。
45、供特异性结合(例如， 掺入 离子载体的珠粒层)或非特异性结合(例如纤维素)。 因此， 校准介质670提供的分析物浓度 不需要大于实际汗液中发现的分析物浓度， 因为到达校准传感器的初始汗液将被待校准的 分析物稀释。 特异性结合材料包括珠粒或本领域技术人员已知的促进特异性吸收的其它材 料。 0047 在本发明的另一方面， 可以提供使汗液中的分析物变性或改变的条件以使其浓度 在到达校准介质之前被有效降低。 在一个实施例中， 溶液中的结合溶质设置在传感器和皮 肤之间的位置处， 该溶液中的结合溶质与分析物结合的方式类似于分析物与传感器上的探 针结合的方式。 在一个实施例中， 结合溶质可以存在于将汗液从皮。
46、肤带到传感器的芯吸织 物(未示出)中。 因为分析物将与结合溶质结合， 所以防止传感器探针与这些分析物结合。 例 如， 传感器可以是电化学适体或抗体传感器， 并且结合溶质可以是悬浮在溶液中的适体或 抗体。 本领域技术人员将认识到其它技术也可用于降低汗液中分析物浓度， 使得为校准目 的提供更纯的流体。 0048 参考图7A至7C， 设备700包括用于感测第一分析物的传感器720和用于感测第二分 析物的传感器722， 并且设备700还包括聚合物基板710和用于分别校准第一传感器720和第 二传感器722的校准介质770、 772。 使用各种技术可以将校准介质770、 772定位成邻近传感 器720、。
47、 722。 例如， 校准介质770、 772可以是邻近传感器放置的干性粉末， 通过胶水或可溶性 介质保持在适当位置， 或通过另一种技术保持在适当位置直到被汗液润湿。 校准介质770、 772通常： (1)可以快速吸收汗液并使汗液能够润湿传感器720、 722； (2)足够快速地释放校 准分析物的一定浓度到传感器720、 722附近的汗液中以改变汗液中所述分析物的浓度； (3) 在足够长的时间内保持汗液中分析物的校准浓度以进行传感器720、 722的校准； 以及(4)在 校准介质770、 772吸收汗液时初始地提升大概固定的液体体积， 使得校准分析物浓度是可 重复的。 在一个实施例中， 校准介质。
48、770、 722可以由润湿时将迅速膨胀到已知体积却更缓慢 地溶解而消除的材料制成， 从而允许足够的时间进行校准(下文进一步讨论)。 参考图7B， 一 旦校准介质770、 772被如箭头790a所示产生的汗液790润湿， 则形成校准溶液770a、 772a。 随 着时间的推移， 校准溶液770a、 772a中的校准分析物通过汗液790被输送离开传感器720、 722， 使得可以对新的汗液进行感测， 如图7C所示。 0049 可以使用各种方法构建在本发明的实施例中有用的校准介质。 进一步参考图7A至 7C， 校准介质770、 772可以在与汗液接触时或者之后的某个时间通过时间释放技术释放其 中包括。
49、的分析物。 在各种实施例中， 校准介质可由可溶性聚合物(诸如水溶性聚合物或水凝 说 明 书 7/9 页 11 CN 107205643 A 11 胶)形成。 示例性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 聚乙烯醇(PVA)、 和聚环氧乙烷。 PVP可 以用作在潮湿环境中可以溶胀高达含40的水的可溶性聚合物， 或者如果使用例如UV光照 射交联， 可以用作水凝胶。 像PVP一样， PVA可以用作水溶性材料或水凝胶。 此外， 这种聚合物 可以具有可以影响这种聚合物溶解速率的分子量的宽范围。 考虑几个示例性实施例。 在一 个实施例中， 将具有至少一种分析物的已知浓度的PVP校准介质涂覆到传感器上或者邻近 传感器定位。 当湿润或水合时， PVP将作为校准溶液。 这样的校准介质也可以包括一种或多 种防腐剂。 如果使用PVP或其它合适的材料作为水溶性的聚合物， 则在PVP明显溶解之前， 其 表面将迅速被汗液润湿。 然后， 在PVP完全溶解之前， 汗液会使聚合物水合并允许传感器校 准。 因此， 在聚合物完全溶解之前， 聚合物本身可以提供可预测的体积和限制在聚合物内部 一段时间(几秒或几分钟)的校准分。