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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201380059766.0 (22)申请日 2013.11.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104797190 A (43)申请公布日 2015.07.22 (30)优先权数据 1251298-4 2012.11.15 SE (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.05.15 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2013/073977 2013.11.15 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/076250 EN 2014.05。
2、.22 (73)专利权人 杰普呼吸技术公司 地址 瑞典阿卡普 (72)发明人 雅各布朗达尔 佩尔沃尔默 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 崔丽娟 郑霞 (51)Int.Cl. A61B 5/08(2006.01) A61M 11/00(2006.01) A61B 5/097(2006.01) (56)对比文件 WO 02/09574 A2,2002.02.07, US 2005/0068528 A1,2005.03.31, CN 102770070 A,2012.11.07, CN 102762248 A,2012.10.31, WO 02/0957。
3、4 A2,2002.02.07, 审查员 张玲玲 (54)发明名称 用于肺机能测量的装置和方法 (57)摘要 本发明涉及一种用于在受试者中的肺机能 测量的装置。 装置包括用于提供包含待被受试者 吸入的颗粒的气溶胶的工具， 以及用于被受试者 呼出的空气的一部分的分析的工具， 其中所述颗 粒是疏水性的并且在20-200nm、 优选地50-100nm 的范围内， 并且其中所述部分在相应于死空间的 体积的呼出之后被呼出。 此外， 本发明涉及这样 的装置的用途， 用于在受试者中的肺机能测量的 方法， 以及用于在受试者中的肺机能测量的装置 的控制系统。 权利要求书4页 说明书9页 附图4页 CN 1047。
4、97190 B 2018.07.17 CN 104797190 B 1.一种用于受试者中的肺机能测量的装置(1)， 其特征在于， 所述装置(1)包括用于提 供包含待被受试者吸入的颗粒的气溶胶的工具(3)以及用于被受试者呼出的空气的一部分 的分析的工具， 其中用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的所述工具(3)包括提供所述 气溶胶中的颗粒的均一的浓度/分布的储存器(4)， 其中所述颗粒是疏水性的并且在20- 200nm的范围内， 其中所述部分在相应于死空间的体积的呼出之后被呼出， 其中所述装置 (1)还包括用于测定待被吸入的气溶胶中的颗粒的量的工具(6)， 并且其中用于被受试者呼 出的空气的一部分。
5、的分析的所述工具包括用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工具 (10)。 2.根据权利要求1所述的装置(1)， 其中所述颗粒在50-100nm的范围内。 3.根据权利要求1或2所述的装置(1)， 其中所述储存器(4)具有孔(5)， 所述孔(5)使气 体能够在吸入时流动入所述储存器(4)中。 4.根据权利要求1或2所述的装置(1)， 还包括用于收集被呼出的空气的收集器(8)， 所 述收集器(8)包括用于加热被呼出的空气的工具(11)。 5.根据权利要求3所述的装置(1)， 还包括用于收集被呼出的空气的收集器(8)， 所述收 集器(8)包括用于加热被呼出的空气的工具(11)。 6.根据权利要求1或2。
6、所述的装置(1)， 还包括用于收集被呼出的空气的收集器(8)， 所 述收集器(8)被布置为把被呼出的空气实质上保持在层流态中。 7.根据权利要求3所述的装置(1)， 还包括用于收集被呼出的空气的收集器(8)， 所述收 集器(8)被布置为把被呼出的空气实质上保持在层流态中。 8.根据权利要求4所述的装置(1)， 其中所述收集器(8)被布置为把被呼出的空气实质 上保持在层流态中。 9.根据权利要求5所述的装置(1)， 其中所述收集器(8)被布置为把被呼出的空气实质 上保持在层流态中。 10.根据权利要求1-2、 5和7-9中任一项所述的装置(1)， 还包括用于提供用于吸入的空 气的工具(7)， 其。
7、中所述用于吸入的空气不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的所述 颗粒相同的特性的颗粒。 11.根据权利要求3所述的装置(1)， 还包括用于提供用于吸入的空气的工具(7)， 其中 所述用于吸入的空气不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的所述颗粒相同的特性的 颗粒。 12.根据权利要求4所述的装置(1)， 还包括用于提供用于吸入的空气的工具(7)， 其中 所述用于吸入的空气不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的所述颗粒相同的特性的 颗粒。 13.根据权利要求6所述的装置(1)， 还包括用于提供用于吸入的空气的工具(7)， 其中 所述用于吸入的空气不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的所述颗粒相同的。
8、特性的 颗粒。 14.根据权利要求1-2、 5、 7-9和11-13中任一项所述的装置(1)， 其中用于提供包含待被 吸入的颗粒的气溶胶的所述工具(3)被布置为提供小于500,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 15.根据权利要求3所述的装置(1)， 其中用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的所 述工具(3)被布置为提供小于500,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 权 利 要 求 书 1/4 页 2 CN 104797190 B 2 16.根据权利要求4所述的装置(1)， 其中用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的所 述工具(3)被布置为提供小于500,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 17.根据权利要求。
9、6所述的装置(1)， 其中用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的所 述工具(3)被布置为提供小于500,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 18.根据权利要求10所述的装置(1)， 其中用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的所 述工具(3)被布置为提供小于500,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 19.根据权利要求14所述的装置(1)， 其中所述颗粒浓度为1,000至50,000颗粒/cm3。 20.根据权利要求15-18中任一项所述的装置(1)， 其中所述颗粒浓度为1,000至50,000 颗粒/cm3。 21.根据权利要求1-2、 5、 7-9、 11-13和15-19中任一项所述的装置(1)， 还。
10、包括用于把所 述气溶胶干燥至低于20相对湿度的工具。 22.根据权利要求3所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 23.根据权利要求4所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 24.根据权利要求6所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 25.根据权利要求10所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 26.根据权利要求14所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 27.根据权利要求20所述的装置(1)， 还包括用于把所述气溶。
11、胶干燥至低于20相对湿 度的工具。 28.根据权利要求10所述的装置(1)， 还包括阀的系统(12)， 所述阀的系统(12)是向受 试者可打开的， 是向用于提供用于吸入的空气的所述工具(7)可打开的， 是向所述储存器 (4)可打开的， 并且是向用于测定被吸入的气溶胶中的颗粒的量的所述工具(6)和用于测定 被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)可打开的， 并且其中所述阀的系统(12)是可调 整的以允许空气从用于提供用于吸入的空气的所述工具(7)至受试者的通路， 允许包含颗 粒的气溶胶从所述储存器(4)至受试者的通路， 允许包含颗粒的气溶胶从所述储存器(4)至 用于测定所述气溶胶中的颗粒的量的。
12、所述工具(6)的通路， 允许被呼出的空气从受试者至 用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)的通路， 或允许被呼出的空气从受试 者至周围环境的通路。 29.根据权利要求11-13中任一项所述的装置(1)， 还包括阀的系统(12)， 所述阀的系统 (12)是向受试者可打开的， 是向用于提供用于吸入的空气的所述工具(7)可打开的， 是向所 述储存器(4)可打开的， 并且是向用于测定被吸入的气溶胶中的颗粒的量的所述工具(6)和 用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)可打开的， 并且其中所述阀的系统 (12)是可调整的以允许空气从用于提供用于吸入的空气的所述工具(7)至受试者的通。
13、路， 允许包含颗粒的气溶胶从所述储存器(4)至受试者的通路， 允许包含颗粒的气溶胶从所述 储存器(4)至用于测定所述气溶胶中的颗粒的量的所述工具(6)的通路， 允许被呼出的空气 权 利 要 求 书 2/4 页 3 CN 104797190 B 3 从受试者至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)的通路， 或允许被呼出的 空气从受试者至周围环境的通路。 30.根据权利要求28所述的装置(1)， 其中所述阀的系统(12)是可调整的以防止所吸入 的气溶胶被受试者呼出。 31.根据权利要求29所述的装置(1)， 其中所述阀的系统(12)是可调整的以防止所吸入 的气溶胶被受试者呼出。 32.。
14、一种用于受试者中的肺机能测量的方法， 其中受试者通过口承(2)吸入和呼出， 并 且所述方法包括以下步骤： 提供包含待被受试者吸入的颗粒的气溶胶， 其中所述颗粒在20-200nm的范围内且在 所述气溶胶中具有均一的浓度/分布； 分析被受试者呼出的空气。 33.根据权利要求32所述的方法， 其中所述颗粒在50-100nm的范围内。 34.根据权利要求32所述的方法， 还包括以下步骤： 受试者根据预定义的型式吸入和呼出， 以及 受试者屏住他的/她的呼吸持续一段时间。 35.根据权利要求33所述的方法， 还包括以下步骤： 受试者根据预定义的型式吸入和呼出， 以及 受试者屏住他的/她的呼吸持续一段时间。。
15、 36.根据权利要求32-35中任一项所述的方法， 还包括以下步骤： 受试者屏住他的/她的呼吸持续5至10秒。 37.根据权利要求32-35中任一项所述的方法， 还包括以下步骤： 产生包含小于200nm的颗粒的气溶胶； 测定所述气溶胶中的所述颗粒的量； 把空气导向经过所述口承(2)至受试者持续一段时间， 其中所述空气不含具有与被 包含在待被吸入的所述气溶胶中的所述颗粒相同的大小的颗粒； 受试者完全地呼出； 把包含颗粒的气溶胶导向经过所述口承(2)至受试者； 受试者吸入； 受试者屏住他的/她的呼吸持续一段时间； 受试者呼出； 收集被受试者呼出的指定的体积的空气。 38.根据权利要求37所述的方法。
16、， 其中所述收集被受试者呼出的指定的体积的空气的 步骤包括在相应于死空间的体积的呼出之后从肺泡区收集被受试者呼出的指定的体积的 空气。 39.根据权利要求32-35和38中任一项所述的方法， 还包括加热被呼出的空气的步骤。 40.根据权利要求36所述的方法， 还包括加热被呼出的空气的步骤。 41.根据权利要求37所述的方法， 还包括加热被呼出的空气的步骤。 42.一种用于根据权利要求28或29所述的用于受试者中的肺机能测量的装置的控制系 统， 包括： 权 利 要 求 书 3/4 页 4 CN 104797190 B 4 用于识别何时受试者已经完全地呼出的工具； 用于设置所述阀的系统(12)使得。
17、受试者从气溶胶的所述储存器(4)吸入的工具； 用于识别何时受试者已经停止吸入的工具； 用于关闭所述阀的系统(12)中的所有的开口的工具； 用于把所述阀的系统(12)向用于测定被吸入的气溶胶中的颗粒的量的所述工具(6) 和用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)打开的工具； 用于测量被呼出的空气的体积的工具； 用于在一体积已经被呼出之后把所述阀的系统(12)向用于测定被吸入的气溶胶中 的颗粒的量的所述工具(6)和用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的所述工具(10)关闭的 工具； 用于比较被呼出的气溶胶中的颗粒的量和被吸入的空气中的颗粒的量之间的差的 工具； 以及 用于计算所述差与基准值的。
18、比率的工具。 权 利 要 求 书 4/4 页 5 CN 104797190 B 5 用于肺机能测量的装置和方法 0001 发明的技术领域 0002 本发明涉及待被在例如肺气肿或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的诊断中使用的用于 在受试者中的肺机能测量的装置和方法。 0003 背景 0004 COPD主要地被抽烟导致， 但是也可以由向化学烟雾、 污染或灰尘颗粒的长期暴露 引起。 COPD以持续的气流受限为特征， 持续的气流受限通常是渐进的并且与对有害的颗粒 或气体的增强的慢性的发炎响应相关联。 慢性的气流受限由小气道疾病(细支气管炎)和实 质破坏(肺气肿)的混合状态导致。 还具有较大的气道的疾病(支。
19、气管炎)。 COPD在1990年被 排名第六主要死亡原因并且被预计到2030年是世界范围的第四主要死亡原因， 由于抽烟率 的增加和许多国家中的人口统计的改变。 COPD是进行性疾病并且不具有治愈或逆转肺脏损 伤状态的方法。 然而该疾病的进程可以被更好的生活方式和医学治疗减慢。 在COPD的严重 恶化之后普遍的最终的结果和死亡原因是由心脏力求应付差的血液氧合所导致的心力衰 竭(Calverley&Walker 2003)。 COPD的危险特征中的一个是症状首先是非常弱的并且当疾 病发展时缓慢地前进。 首先， 呼吸短促可以欺骗性地被认为起源于仅差的身体适宜性。 咳嗽 可以被认为起源于简单的感冒。 。
20、因此， 重要的是能够早期诊断遭受COPD的患者。 0005 肺气肿是起源于在肺泡表面上的发炎响应的肺泡疾病， 最经常地被在吸烟的同时 的烟颗粒和焦油的沉积或被灰尘颗粒或化学烟雾导致。 当发炎剂的排泄在更长的时期期间 继续时， 在肺泡之间的薄壁(肺泡隔膜)被破碎。 这改变肺泡结构： 肺泡表面积被减少， 这减 少气体的在空气和毛细管之间的转移并且， 此外， 隔膜和它们的机械支撑的移除减轻内置 的肺泡弹性势能并且膨胀肺泡囊。 这创造甚至更大的肺泡空腔。 这种的一个直接影响是肺 脏的在呼气时的弹性休息状态(机能性余气量， FRC)被设置至更大的体积并且桶状胸的感 受被经历。 健康的肺脏可以独立地通过肺。
21、脏的弹性反冲足够地呼气， 但是在肺气肿情况下， 最后的空气需要主动地使用腹部和胸的肌肉被呼气。 气体交换在重病中被严重地损害。 0006 慢性支气管炎和细支气管炎通常被刺激性的颗粒的吸入导致， 主要地来自吸烟， 而且来自在长期暴露期间的空气污染、 烟气和灰尘。 刺激物创造在支气管中的发炎响应， 使 它们肿胀并且诱导厚的黏液层的排泄。 此外， 围绕支气管的平滑肌的收缩， 即支气管痉挛， 发生。 所有的这些响应增加气道中的流动阻力， 使呼吸是更困难的。 为了除去所有的刺激性 的颗粒和被过度地排泄的黏液， 身体使用咳嗽的动作。 当刺激物被连续地供应至支气管时， 这种咳嗽趋于是慢性的并且对于气道和所涉。
22、及的肌肉有害的。 相似于肺气肿， 细支气管还 损失它们的弹性并且成为松软的并且较不能够膨胀(Braman 2006)。 外周气道(细支气管和 肺泡)的异常在COPD的早期阶段发生并且因此是对于识别以使早期诊断被作出来说重要 的。 0007 肺气肿和支气管炎的诊断可以通过规则的肺脏机能测量被作出。 呼吸量测定法是 诊断肺疾患的最基础的技术方式中的一个。 最容易的设置需要仅一个流量计， 受试者通过 其呼吸并且数据被从其记录。 呼吸量测定法测量最大呼吸的体积(肺活量， VC)和在呼气的 第一秒期间的用力呼气量(FEV1)。 呼吸量测定法检测气流受限， 但是不提供任何具体的关 说 明 书 1/9 页 。
23、6 CN 104797190 B 6 于外周气道中的异常的信息。 肺总量(TLC)、 FRC和余气量(RV)可以通过例如身体体积描记 法被测量。 在肺气肿中， TLC可以被增加， 但是这在疾病的发展中很晚看到。 RV和FRC在COPD 中被增加， 但是这些测量值在中央或外周气道中的疾病之间不作区分。 0008 肺气肿和支气管炎可以也通过更昂贵的扫描方法被诊断， 例如使用被超极化的气 体的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)(例如Swift等人2005)。 0009 气溶胶是气体例如云和烟雾中的精细的固体颗粒或液体小滴的胶体悬浮物。 气溶 胶通过其离开它们的载气以最终地沉积至它们的周围的。
24、表面上的四个主要方式是： 撞击、 截留、 沉降和扩散(Ferron 1994)。 这些方式中的每个的重要性进而依赖于诸如颗粒大小、 气体速度、 温度和通道尺寸的因素。 气溶胶撞击是指颗粒在载气流的急转弯中离开其的载 气并且撞击至周围的通道表面上的情况。 关于在人类气道中的通过撞击的沉积的多个模型 已经被作出， 并且它们假定撞击主要地影响大于1 m的颗粒(Agnew等人1984)。 这些大的颗 粒然后沉积几乎排他地在鼻咽区和支气管区中， 在其处空气速度是高的并且方向改变是突 然的。 气溶胶截留是指气溶胶的在向窄的通道路径的进入时的沉积。 截留沉积是整个地由 于与通道壁的庞大的物理相互作用并且主要。
25、地是对纤维状颗粒重要的。 气溶胶沉降是由重 力导致的沉积。 沉降的概率是对于较大的颗粒以及在具有小的直径的水平地取向的气道中 较大的。 沉降是在较小的气道中以及在肺泡区中更有效的。 对于具有低于0.5 m的直径的气 溶胶颗粒， 沉降是小的或不重要的。 通过扩散的气溶胶沉积是指颗粒从它们的载气偏离并 且通过布朗运动击打周围的通道壁。 在人类气道中的扩散沉积被约束至外周气道(细支气 管和肺泡)。 这种类型的沉积是对于具有多于约0.5 m的直径的颗粒低的或几乎为零(Hinds 1999)， 但是对于纳米大小的颗粒是非常显著的和排他性的， 与沉积的其他的机理比较。 0010 有疾病的和健康的肺脏之间的。
26、颗粒沉积的差异主要地来源于肺脏形态的逐渐的 改变以及肺脏体积和呼吸型式的向改进的肺脏架构的连续的适应。 在肺气肿中， 异常地放 大的肺泡大小影响肺泡中的颗粒行为至可感知的程度。 0011 在研究文章Peripheral Airspace Dimensions in patients with COPD (Beinert等人1995)中描述了被称为ADAM(气溶胶衍生的气道地形测量)的一种类型的测 量， 一种可以被用于评价患有COPD的患者中的放大的气腔尺寸(airspace dimension)的方 法。 在ADAM测量中， 肺脏被单分散的气溶胶填充。 患者屏住他的或她的呼吸持续某个时间并 且。
27、颗粒沉降至气道上。 在某个体积单元中的气溶胶浓度的减少被在呼气的空气中测量。 被 呼出的体积单元中的颗粒浓度相对于被吸入的气溶胶中的浓度的比率随着增加的屏气时 间减少。 这进而被用于测量有效的气腔尺寸。 在本研究中使用的颗粒是在直径上890nm。 为 了减少患者的口腔中的死空间， 填充口部的一部分的以硅树脂覆盖的牙用混合料被在测量 期间使用。 这可能是对于患者不舒服的。 此外， 在ADAM测量中， 要求气溶胶被多次吸入并且 被吸入至气道的不同的深度。 这是非常繁琐的并且复杂的并且需要患者大量的参与。 接近 于1 m的颗粒的沉积不仅被沉降影响而且被撞击影响。 如果上呼吸道被扭曲或如果呼吸流 动由。
28、于肺病被改变， 那么沉积因此有可能被影响。 这些颗粒的沉积因此不仅是肺泡体积的 测量。 例如， 在患有严重的支气管的疾病的个人中， 将具有由于撞击的损失并且因此没有关 于外周气道的状态的清楚的或可靠的信息被获得。 0012 发明概述 0013 本发明的一个目的是克服这些问题。 说 明 书 2/9 页 7 CN 104797190 B 7 0014 根据本发明的第一方面， 本发明的上文的和其他的目的完全地或至少部分地由下 文限定的装置实现。 上文的目的由用于在受试者中的肺机能测量的装置实现， 包括用于提 供包含待被受试者吸入的颗粒的气溶胶的工具以及用于被受试者呼出的空气的一部分的 分析的工具。 。
29、以这种方式， 被呼出的颗粒的特性可以被小心地监视。 颗粒是疏水性的并且因 此， 颗粒在上呼吸道中不会吸收水和在大小上增加至大的程度， 而是代替地随吸入的空气 运输至外周气道。 颗粒在20-200nm、 优选地50-100nm的范围内。 这种大小的颗粒能够进入气 道的甚至较小的结构并且可以提供受试者的外周气道的状态的详细的信息。 肺机能测量可 以也提供关于外周气道的尺寸的信息。 被分析的部分在相应于总的死空间的体积的呼出之 后被呼出。 总的死空间相应于从气道开口至肺脏的气体交换区的体积加上在装置中的随着 接着发生的呼吸吸入的空气的体积。 因此， 在本文本中， 总的死空间相应于呼吸系统的被排 气的。
30、但是不具有气体交换的体积和在装置中的随着接着发生的呼吸吸入的空气的体积。 从 死空间呼出的气溶胶因此尚未进入外周气道。 以这种方式， 仅已经进入外周气道的颗粒被 分析。 0015 用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的工具可以包括提供气溶胶中的颗粒的 均一的浓度/分布的储存器， 这给予监视和控制待被受试者吸入的颗粒的量的可能性。 0016 根据一个实施方案， 用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的工具还包括具有孔 的储存器， 该孔使气体能够在吸入时流动入储存器中。 气体的流入代替被吸入的气溶胶并 且把呼吸阻力保持在实质上恒定的水平。 这还确保气溶胶中的颗粒保持被均一地分布， 并 且不团聚或附着于储。
31、存器的壁。 0017 根据另一个实施方案， 装置还包括用于收集被呼出的空气的收集器。 收集器包括 用于加热被呼出的空气以避免从受试者的呼吸冷凝的工具， 因为这样的冷凝可能干扰被呼 出的颗粒的量的测量。 0018 根据另一个实施方案， 收集器被布置为把被呼出的空气保持基本上在层流态中， 因为湍流态将面临混合被呼出的空气的风险， 使被呼出的空气的正确部分的测量是不可能 的。 0019 根据又另一个实施方案， 装置还包括用于提供用于吸入的空气的工具， 用于吸入 的空气不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的颗粒相同的特性的颗粒。 这具有来自周 围空气的具有与待被吸入的气溶胶中的颗粒相同特性的颗粒不干扰。
32、测量的优点。 0020 装置还可以包括用于测定待被吸入的气溶胶中的颗粒的含量或量的工具， 并且用 于被呼出的空气的分析的工具可以包括用于测定被呼出的空气中的颗粒的含量或量的工 具。 通过比较待被吸入的气溶胶中的颗粒的量与被呼出的空气中的颗粒的量， 已经被沉积 在受试者的气道中的颗粒的量可以被确定。 该量将是受试者的气道的状态的间接的测量。 在肺气肿中， 异常地放大的肺泡大小将导致某些颗粒大小的被沉积的颗粒的减少的量。 在 正常的呼吸期间在近似的范围0.01-10 m内的被吸入的颗粒具有到达肺泡区的很大的(典 型地10)概率， 虽然高于1 m较大的部分被沉积在头部气道中。 如果不具有空气流， 那。
33、么 是大于约0.5 m的颗粒主要地通过重力沉降而沉积。 由于增加的沉降距离， 这些颗粒具有在 放大的肺泡中沉积的减少的概率。 小于约0.5 m的颗粒主要地与邻近的表面碰撞并且由于 通过布朗运动的扩散而沉积。 由于增加的扩散距离， 这些颗粒具有在放大的肺泡中沉积的 减少的概率。 说 明 书 3/9 页 8 CN 104797190 B 8 0021 用于提供包含待被吸入的颗粒的气溶胶的工具可以被布置为提供小于500,000颗 粒/cm3、 优选地1,000至50,000颗粒/cm3的颗粒浓度。 高的颗粒浓度被需要以给出低的测量 误差。 然而， 如果浓度是过于高的， 那么测量到的颗粒浓度的改变将不。
34、仅是由于沉积而且是 由于凝结。 此外， 颗粒凝结将改变颗粒大小并且由此改变沉积概率。 0022 根据一个实施方案， 装置还包括用于把气溶胶干燥至低于20相对湿度的工具。 这减少水在管路中的冷凝并且还减少样品体积由于水蒸气的改变。 0023 根据一个实施方案， 装置还包括阀的系统， 阀的系统是向受试者可打开的， 是向用 于提供用于吸入的空气的工具可打开的， 是向储存器可打开的， 并且是向用于测定被吸入 的气溶胶和被呼出的空气中的颗粒的量的工具可打开的。 此外， 阀的系统是可调整的以允 许空气从用于提供用于吸入的空气的工具至受试者的通路， 允许包含颗粒的气溶胶从储存 器至受试者的通路， 允许包含颗。
35、粒的气溶胶从储存器至用于测定气溶胶中的颗粒的量的工 具的通路， 允许被呼出的空气从受试者至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工具的通 路， 或允许被呼出的空气从受试者至周围环境的通路。 该阀的系统使得能够控制受试者吸 入的空气的类型， 不含具有与被包含在待被吸入的气溶胶中的颗粒相同的特性的颗粒的空 气， 或包含颗粒的气溶胶。 此外， 该阀的系统使得能够控制被呼出的空气的哪个部分被导向 至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工具。 0024 阀的系统可以是可调整的以防止被吸入的气溶胶被患者呼出， 即控制受试者屏住 他的或她的呼吸的一段时间， 或确保没有空气在其在受试者气道中的预确定的停留时间已 经。
36、过去之前被允许传递至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工具。 0025 根据本发明的第二方面， 装置被用于受试者中的肺疾病的诊断和/或监视。 与今天 用于肺疾病的诊断和/或监视的方法相比， 根据本发明的装置将不需要任何补充的测量以 提供重要的结果。 0026 根据本发明的第三方面， 用于在受试者中的肺机能测量的方法也被提供， 其中受 试者通过口承吸入和呼出。 方法包括提供包含待被受试者吸入的颗粒的气溶胶的步骤， 其 中颗粒在20-200nm、 优选地50-100nm的范围内， 以及分析被受试者呼出的空气。 该方法的一 个优点是颗粒小至足以到达外周气道并且这些颗粒在气道中的沉积的分析将提供关于受。
37、 试者的气道的这些区的状态的信息。 此外， 方法可以包括受试者根据预定义的型式吸入和 呼出的步骤。 这保证每个测量被以实质上相同的方式进行， 使比较来自不同的测量或甚至 来自不同的受试者的结果成为可能。 此外， 方法还包括受试者屏住他的/她的呼吸持续一段 时间的步骤， 确保颗粒到达外周气道。 在另一个实施方案中， 方法还包括受试者屏住他的/ 她的呼吸持续5至10秒的步骤。 在本发明的一个优选的实施方案中， 预定义的型式相似于在 其他的测量肺脏机能的方法中使用的呼吸型式。 因此， 遭受例如COPD的受试者已经被用于 其， 最小化了由于程序的错误的执行必须重复测量的风险。 0027 方法还可以包括。
38、以下步骤： 产生包含小于200nm的颗粒的气溶胶； 测定气溶胶中的 颗粒的量； 把空气导向经过口承至受试者持续一段时间， 其中空气不含具有与被包含在待 被吸入的气溶胶中的颗粒相同的大小的颗粒； 受试者完全地呼出； 把包含颗粒的气溶胶导 向经过口承至受试者； 受试者吸入； 受试者屏住他的/她的呼吸持续一段时间； 受试者呼出； 收集被受试者呼出的特定的体积的空气， 优选地在相应于死空间的体积的呼出之后从肺泡 区； 测定被受试者呼出的空气中的颗粒的量； 测定被呼出的空气中的颗粒量和被吸入的气 说 明 书 4/9 页 9 CN 104797190 B 9 溶胶中的颗粒量之间的差； 以及把该差与基准值比。
39、较。 该方法确保测量每次被以相同的方 式进行， 给出可靠的并且可比较的结果。 此外， 方法还可以包括加热被呼出的空气的步骤， 以避免水蒸气在被呼出的气溶胶颗粒上的冷凝以及被呼出的空气中的颗粒的量的测量的 后续干扰。 此外， 冷凝可以损伤仪器本身。 0028 根据本发明的第四方面， 用于在受试者中的肺机能测量的装置的控制系统也被提 供。 优选地， 控制系统包括用于识别何时受试者已经完全地呼出的工具； 用于设置阀的系统 使得受试者从气溶胶储存器吸入的工具； 用于识别何时受试者已经停止吸入的工具； 用于 关闭阀的系统中的所有的开口的工具； 用于把阀的系统向用于测定被吸入的气溶胶和被呼 出的空气中的颗。
40、粒的量的工具打开的工具； 用于测量被呼出的空气的体积的工具； 用于在 一定体积已经被呼出之后把阀的系统向用于测定被吸入的气溶胶和被呼出的空气中的颗 粒的量的工具关闭的工具； 用于测量被呼出的空气中的颗粒的量的工具； 用于比较被呼出 的气溶胶和被吸入的空气中的颗粒的量之间的差的工具； 以及用于计算所述差与基准值的 比率的工具。 该控制系统使以下的控制成为可能： 什么被受试者吸入， 不含具有与被包含在 待被吸入的气溶胶中的颗粒相同的特性的颗粒的空气， 或包含颗粒的气溶胶。 此外， 该控制 系统使以下成为可能： 妨碍空气从受试者传递至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工 具， 控制被呼出的空气的哪个。
41、部分被导向至用于测定被呼出的空气中的颗粒的量的工具， 并且最终地提供相应于受试者的气道中的被沉积的颗粒的量的测量。 控制系统也使控制屏 住呼吸的持续时间是可能的。 0029 本发明的其他的目的、 特征和优点将从以下的详细的公开内容， 从所附的权利要 求以及从附图表现出。 注意， 本发明涉及特征的所有的可能的组合。 0030 通常， 所有的在权利要求中使用的术语将根据它们的在技术领域中的普通的意思 被解释， 除非本文明确地另有定义。 所有的对 “一/一个/所述元件、 装置、 部件、 工具、 步骤 等等” 的指代都将被公开地解释为是指所述元件、 装置、 部件、 工具、 步骤等等的至少一个 例子， 。
42、除非另有明确地声明。 本文公开的任何方法的步骤不必须被以所公开的精确的顺序 进行， 除非明确地声明。 0031 如本文使用的， 术语 “包括” 和该术语的变化形式不意图排除其他的添加、 部件、 整 数或步骤。 0032 附图简述 0033 以实施例的方式， 本发明的实施方案现在将参照附图被描述， 在附图中： 0034 图1是本发明的一个实施方案的示意图， 0035 图2是受试者的在一次测量期间的一个呼吸型式的示意图， 0036 图3是根据本发明的一个实施方案的阀的系统的示意图， 以及 0037 图4示出了被装置进行的基本的步骤。 0038 图5是阀的系统和在测量循环期间的空气流的示意性图示。 。
43、0039 本发明的优选实施方案的详细描述 0040 本发明涉及用于受试者中的肺机能测量的装置。 受试者可以是动物或人类。 受试 者可以是健康的或被怀疑遭受或被诊断患有肺疾病或疾患， 例如被抽烟诱导的肺病、 COPD 或肺气肿、 支气管扩张、 哮喘或间质性肺病。 受试者可以也是运动员。 0041 总之， 受试者吸入包含颗粒的气溶胶， 屏住他的/她的呼吸持续一段时间并且呼 说 明 书 5/9 页 10 CN 104797190 B 10 出。 将理解， 被呼出的空气可以包含气溶胶。 被吸入的气溶胶和被呼出的空气中的颗粒的量 被测量和比较。 被吸入的气溶胶和被呼出的空气中的浓度之间的差反映肺泡的结构。
44、并且可 以被用作用于诊断肺疾病的工具。 代替空气， 或除空气之外， 另一种气体可以被使用， 例如 空气、 一种特定的气体、 或一种或多种不同的特定的气体与或不与空气的组合。 特定的气体 可以例如是一氧化碳(CO)、 氦气(He)、 一氧化氮(NO)或甲烷(CH4)。 当使用CO时， CO的从被吸 入的气体至血液的扩散可以被与被吸入的气溶胶和被呼出的空气中的颗粒的量的分析同 时地分析。 CO或NO的向血液中的摄取取决于在气腔内的以及跨越肺泡-毛细血管屏障的扩 散。 使用纳米颗粒和CO或NO的测量的组合可以因此提供关于跨越肺泡-毛细血管屏障的气 体转移的重要的信息。 0042 本发明的一个实施方案。
45、将现在参照图1至4被描述。 0043 装置1包括用于吸入和呼出的口承2。 口承2可以由任何适合于人类使用的材料制 造， 例如塑料、 橡胶、 金属或另一合适的材料。 优选地其应当由导电材料制造以避免由于静 电力的过度的颗粒损失。 口承2可以是可消费的或可再使用的。 0044 装置1包括用于气溶胶的产生的工具3。 在一个实施方案中， 气溶胶使用电喷雾被 产生， 但是其他的工具可以也被使用， 例如雾化器/喷雾器， 或基于火花放电的装置。 气溶胶 可以也通过机械相互作用、 气泡爆裂、 燃烧或蒸发和成核被产生。 在一个实施方案中， 具有 随时间推移的稳定的颗粒浓度的气溶胶使用基于例如喷雾/雾化、 电喷雾。
46、或成核的技术被 连续地产生。 气溶胶浓度的稳定性可以通过受控的依赖于时间的稀释被改进。 可选择地， 气 溶胶被产生入混合室中。 混合室可以是柔性的(例如袋子)或刚性的(例如不锈钢)， 具有气 溶胶的连续流动。 0045 可选择地， 如果被产生的气溶胶不是单分散的， 那么特定的粒级可以在颗粒被允 许进入储存器4之前被选择。 这可以通过使用例如允许仅适当大小的颗粒通过的差分迁移 率分析仪(DMA)被实现。 可选择地， 仅感兴趣的粒级可以被从被吸入的多分散气溶胶测量。 颗粒具有气溶胶中的均一的浓度/分布， 这被在良好地混合的储存器4中实现。 这可以例如 通过气溶胶的经过储存器的恒流或通过混合风扇被实。
47、现。 0046 气溶胶被传递入储存器4中。 在本发明的一个实施方案中， 储存器4是柔性的抗静 电袋子和不锈钢储存器罐的组合。 为了实现适合于吸入的稳定的气溶胶， 储存器4可以是柔 性的， 并且由此可适应于大气压力。 其可以也被构建以允许气溶胶的连续流动。 气溶胶的连 续流动防止如果气溶胶被允许驻留在储存器4中持续某个时间的话将另外通过沉积和凝结 发生的浓度改变。 储存器4的最大容积优选地在7L至15L之间， 典型地10L。 在气溶胶吸入时， 气溶胶被从储存器4移除并且其的柔性的容积被减少。 0047 气溶胶中的颗粒的大小典型地在20和200nm之间， 优选地50-100nm， 并且待被吸入 的。
48、气溶胶中的颗粒的浓度是小于500,000颗粒/cm3， 优选地1,000-50,000颗粒/cm3。 颗粒的 期望的浓度可以被实现， 通过例如使用不含颗粒的气体稀释气溶胶， 通过颗粒过滤器的使 用或通过电场的使用以减少颗粒浓度。 如果浓度是过于高的， 那么颗粒将聚集并且将不适 合于根据本发明的肺机能的测量。 然而， 如果颗粒的浓度是过于低的， 那么测量误差将是高 的。 0048 颗粒可以是任何适合于在人类或动物受试者中使用的材料， 例如聚苯乙烯胶乳、 二乙基己基癸二酸酯(DEHS)、 硬脂酸或其他的具有低的毒性的疏水的材料。 颗粒可以包含 说 明 书 6/9 页 11 CN 104797190。
49、 B 11 放射性的、 发光的、 荧光性的或磷光性的组分， 例如99mTc或任何其他的适合于人类使用的放 射性同位素、 荧光素或任何其他的适合于意图的用途的荧光性的染料。 0049 储存器4中的浓度被用于测定待被吸入的气溶胶中的颗粒的含量或量的工具6测 量。 在一个实施方案中， 该量使用凝聚颗粒计数器(CPC)被测量， 但是可以也被其他的仪器 例如静电计测定。 例如， 静电除尘器可以被使用。 其他的测定气溶胶中的颗粒的量的工具可 以是通过测量颗粒的放射性、 发光、 荧光、 磷光或类似的。 用于测量的取样点应当是尽可能 靠近于口承以最小化对于管路中的颗粒损失的矫正。 气溶胶应当优选地被干燥至低于20 相对湿度以减少管路中的水的冷凝并且也以减少样品体积的由于水蒸气的改变。 气溶胶可 以在进入用于测定气溶胶中的颗粒的含量或量的工具6之前被干燥。 0050 装置1还包括用于把空气提供至受试者的工具7。 优选地， 被提供至受试者的空气 不含具有被包含在气溶胶中的颗粒的特性的颗粒。