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1、10申请公布号CN101935287A43申请公布日20110105CN101935287ACN101935287A21申请号201010224723122申请日20100713C07C227/18200601C07C229/18200601B01J31/2420060171申请人成都理工大学地址610059四川省成都市成华区二仙桥东三路1号72发明人曾庆乐高珊54发明名称芳基氯与氨基酸合成N芳基氨基酸的方法57摘要本发明公开了一种钯催化芳基氯与氨基酸发生CN交叉偶联合成N芳基氨基酸的方法；在钯络合物、膦配体和碱存在下，氨基酸和芳基氯发生CN交叉偶联生成N芳基氨基酸，如下反应通式中，R1，R2。
2、为H、C1C18的烷基、烯基、芳基，或者R1R2为并脂环，R1、R2可以相同或不同；AR为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页CN101935287A1/1页21本发明公开了一种芳基氯与氨基酸合成N芳基氨基酸的方法，其特征在于在零价钯、膦配体和碱存在下，氨基酸和芳基氯发生CN交叉偶联反应生成N芳基氨基酸，其反应方程式如下式所示式中，R1，R2为H、C1C18的烷基、烯基、芳基，或者R1R2为并脂环，R1、R2可以相同或不同；AR为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。2根据权利要求1所述的芳基氯与氨基酸的交叉偶联方法，。
3、其特征在于所说的产物N芳基氨基酸已经在其结构通式中指明，R1，R2为H、C1C18的烷基、烯基、芳基，或者R1R2为并脂环，R1、R2可以相同或不同；AR为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。3根据权利要求1所述的芳基氯与氨基酸的交叉偶联方法，其特征在于所说的反应条件是，反应在惰性气体氩气或氮气保护下进行，碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，芳基氯与氨基酸及碱的比率为1082235，溶剂为1，4二氧六环，温度为50130度，反应时间为5240分钟。4根据权利要求1所述的芳基氯与氨基酸的交叉偶联方法，其特征在于所说的钯络合物为三二亚苄基丙酮二钯、双二亚苄基丙酮钯，所说的膦配体为2二叔丁基膦联苯、三叔丁基膦；零价。
4、钯与膦配体的当量比为113，钯的摩尔百分比为芳基氯的16。5根据权利要求1所述的芳基氯与氨基酸的交叉偶联方法，其特征在于所说的N芳基氨基酸的构型取决于氨基酸原料的构型，即，原料使用L构型、D构型氨基酸，则生成的产物N芳基氨基酸主要异构体的构型相应地为L构型、D构型。权利要求书CN101935287A1/2页3芳基氯与氨基酸合成N芳基氨基酸的方法技术领域0001本发明属于有机化学、有机合成、手性化合物的合成，更详细地讲就是用钯催化氨基酸和芳基氯的CN交叉偶联合成N芳基氨基酸。背景技术0002N芳基氨基酸，特别是手性的N芳基氨基酸，是一些药物，如蛋白激酶C刺激剂，INDOLACTAMV及其类似物B。
5、ENZOLACTAMV8，纤维蛋白原受体拮抗剂SB2148573；NMDA受体拮抗剂L6895604等等，也有一些是农用化学品，如甲霜灵的基本骨架。因此，N芳基氨基酸的制备方法很重要。00031996年马大为及其合作者发现了钯铜催化碘代芳烃和溴代芳烃与氨基酸制备N芳基氨基酸的方法TETRAHEDRONASYMMETRY1996，7，30753078，而用BUCHWALD钯催化的方法不可行ACCCHEMRES1998，31，805818。后来，他们进一步研究发现在该方法中钯不起作用，而只需要碘化亚铜做催化剂JAMCHEMSOC1998，120，1245912467。该方法得到后人的进一步发展，付。
6、华及其合作者发现对于碘代芳烃与氨基酸的偶联在室温下就可以进行SYNLETT2007，18361842；TWIEG及其合作者用二甲基氨基乙醇作配体与CUI构成的催化体系可以以水为介质实现这类反应TETRAHEDRONLETT2005，46，29973001；LARHED则在185的微波炉中40分钟内以水为溶剂实现这类反应JCOMBCHEM2007，9，204209。最近我们申请了一项专利“一种N芳基氨基酸的制备方法”CN2009102162137，使用溴代芳烃为底物。根据发明人的检索，至今只有有效的溴代芳烃和碘代芳烃与氨基酸偶联合成N芳基氨基酸的合成方法，而无氯代芳烃与氨基酸偶联合成N芳基氨基酸。
7、的有效合成方法。发明内容0004本发明的目的是提供一种钯催化氯代芳烃与氨基酸偶联合成N芳基氨基酸的方法。0005本发明采用零价钯与单齿膦配体催化氯代芳烃与氨基酸的CN交叉偶联反应合成N芳基氨基酸，氯代芳烃廉价易得、品种比较齐全，成本低廉，催化剂用量低至1，反应时间只需要1060分钟，反应温度50120，优选的温度范围为70100。本发明的方法比以往的合成方法具有显著的进步和突出的实质性特点。0006本发明合成N芳基氨基酸的反应方程式如下所示00070008式中，R1，R2为H、C1C18的烷基、烯基、芳基，或者R1R2为并脂环，R1、R2可以相同或不同；AR为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。说。
8、明书CN101935287A2/2页40009结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。所有实施例的产物结构的正确性均经过1HNMR、13CNMR、IR、MS、HPLC等确证。具体实施方式0010实施例10011在带搅拌磁子的烘干的20ML试管中，加入183MG002MMOL三二亚苄基丙酮二钯，15MG005MMOL2二叔丁基膦联苯，152MG13MMOL的L构型缬氨酸，和230MG24MMOL叔丁醇钠，然后迅速用翻口塞盖紧。接着，该试管用氩气置换五次，然后用针筒注入102L10MMOL氯苯和6ML无水1，4二氧六环。该试管转移到70的油浴锅中搅拌1小时，然后马上用。
9、1ML的2MOL/L盐酸淬灭反应，并加入12ML的二氯甲烷，然后反应混合物调节PH到24，转移到分液漏斗，放出下层，上层水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到的粗产物用二氯甲烷和丙酮的混合溶剂为洗脱剂进行梯度快速硅胶柱层析，收集含产物的洗脱液，经过浓缩，得到827MG棕红色固体产物，产率428，熔点117119，用手性HPLCCHIRALPAKADH，正己烷/异丙醇/甲酸802001，09ML/MINRTR65MIN，STR77MIN测得对映体过量为902EE。0012实施例20013类似实施例1的操作，在70的油浴锅中搅拌30分钟，得到386M。
10、G产物，产率20，对映体过量为892EE。0014实施例30015类似实施例1的操作，三二亚苄基丙酮二钯用量为369MG004MMOL，2二叔丁基膦联苯用量为15MG005MMOL，L构型缬氨酸的用量为1520G，在70的油浴锅中搅拌1小时，得到732MG产物，产率379，对映体过量为857EE。0016实施例40017类似实施例1的操作，用230MG004MMOL双二亚苄基丙酮钯代替三二亚苄基丙酮二钯，得到404MG产物，产率209，对映体过量为770EE。0018实施例50019类似实施例1的操作，用D构型缬氨酸代替L构型的缬氨酸，反应1小时，得到759MG棕红色固体产物，产率393，对映体过量为60EE，D21753C098，MEOH。0020实施例60021类似实施例1的操作，以171MG13MMOLL构型亮氨酸代替缬氨酸，得到516MG黄色固体产物，产率25，对映体过量804EECHIRALPAKADH，正己烷/异丙醇/甲酸802001，09ML/MINRTR67MIN，STR104MIN。0022实施例70023类似实施例1的操作，以171MG13MMOLL构型异亮氨酸代替缬氨酸，得到531MG黄色固体产物，产率256，对映体过量652EECHIRALPAKADH，正己烷/异丙醇/甲酸802001，09ML/MINRTR42MIN，STR61MIN。说明书。