一种氨基酸衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种重要医药中间体氨基酸衍生物的制备方法， 即式 I 所示化合物的 可工业化生产方法。背景技术
丙型肝炎病毒 (“HCV” ) 感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV 被公认为是 大多数非乙型肝炎的原因， 据估计， 全球人口的血清流行率为 3％。 公在美国， 近四百万人可 能已感染。当首次暴露于 HCV， 仅有约 20％的被感染个体发展为急性临床肝炎， 而其他人的 感染似乎自发地消散。不过， 在几乎 70％的情形中， 病毒建立起慢性感染， 持续数十啊。这 通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症， 经常引起更为严重的疾病状态， 例如肝硬化和 肝细胞癌。不幸的是， 还没有普遍有效的治疗可以削弱慢性 HCV 的进展。β- 氨基 -α- 羟基羧酰胺是重要的化学合成中间体， 其衍生物可被引入到肽 类药物中用以修饰肽链结构， 增强其在生物活体内的稳定性和活性， 还可以用作钙激活 酶 抑 制 剂 (WO95/00535)、 凝 血 酶 抑 制 剂 (J.Cacciola et al.， Tetrahedron Lett.38， 5741(1997))， 更主要的是， β- 氨基 -α- 羟基羧酰胺衍生物可以用作许多丙型肝炎病毒蛋 白酶抑制剂， 作为抗丙肝药物。例如可以用来合成已经处于临床三期的由 Vertex 公司与 JNJ 公司联合开发的丙肝药物 VX-950(WO01/74768， WO02/18369)。
现阶段， 制备此类化合物主要有以下方法 ： 1、 专利 WO2007083620 中报道的合成方法如下 ：如上式所示， 化合物 A 与 NHP1P2 反应得到产物 B， 化合物 B 与氢卤酸反应脱去保护 基团得到化合物 C ；
其中， R 为 C1-C6 的烷基或取代烷基、 C7-C15 的芳基或取代芳基 ； P1、 P2 可独立的 代表氢、 C1-C6 的烷基或取代烷基、 C7-C15 的芳基或取代芳基、 羧基 ； P3、 P4 或独立的代表 氢、 氨基保护基、 邻苯二甲酰。
该合成方法中要用到价格十分昂贵的 HOBT 以及 EDC 等试剂， 不适合工业化的大规 模生产， 因此没有什么实用性。
2、 专利 WO2007109023 申报道的合成方法如下 ：
该方法最大的缺点是必须使用易燃易爆的叠氮化物来开环， 且反应条件较苛刻， 从安全及实用的角度来看这是有问题的， 并且需要额外的还原步骤来转化成胺。大规模生 产时对工厂的 EHS 要求会很高。另外第一步反应羧酸和环丙氨反应的收率也不太理想。
以上方法因为价格太高、 反应条件较高、 或使用剧毒品， 所以不适合规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、 收率高、 原料易得且成本低、 很适合工 业化生产的一种制备重要医药中间体氨基酸衍生物的方法， 即式 I 所示化合物的可工业化 生产方法。
其中 R1 独立地是 H， 任选取代的脂族基， 任选取代的脂环族基， 任选取代的芳脂族基， 任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基 ；
R2 是 H， 任选取代的脂族基， 任选取代的脂环族基， 任选取代的芳脂族基， 任选取代 的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基。
本发明的技术方案包括以下步骤 ：
用胺化试剂将式 II 化合物
胺化以得到式 I 化合物。 所述胺化试剂为将氨气通入甲醇或乙醇中得到的氨水甲醇液或氨水乙醇液。 所述式 II 化合物的制备方法包括以下步骤 ： (a) 式 III 所示羧酸化合物发生卤代反应，
R1 定义见权利要求 1 中所示。 从而得到式 IV 所示的化合物。
R3 为卤素。 (b) 将式 IV 所示化合物与胺化合物反应，得到式 V 所示化合物 ；
R1、 R2 定义见权利要求 1 中所示。
(c) 氧化式 V 所示化合物， 即得到式 II 所示化合物。
其中， 所述的步骤 (c) 中使用的氧化剂为 OXONE( 过硫酸氢钾 ) 或 Na2WO4。
本发明所涉及的一种重要医药中间体氨基酸衍生物的制备方法， 即式 I 所示化合 物的可工业化生产方法与现有工艺相比， 具有如下优势 ：
1、 原料易得 ： 本发明所提供的工艺直接由最为简单的反式稀酸为原料， 市场上很 容易购买 ；
2、 工艺成本低、 收率高 ： 本工艺各步的实际收率都很高， 从而降低了产品的成本 ； 3、 工艺反应条件温和、 对设备要求不高且环境污染小， 很适合工业化生产。具体实施例
1、 IV-1 的合成 (R1 ＝正丙基， R2 ＝环丙基， R3 ＝ Cl)
在圆底烧瓶里加入甲苯 (250g) 和反式 -2- 己烯酸 (114.1g， 1.0mol)， 冷却至 5 ～ 15 ℃， 保持在该温度下， 滴加二氯亚砜 (130.9g， 1.1mol)， 加毕， 在 15 ～ 25 ℃下反应， 中 控直到 GC 检测反式 -2- 己烯酸小于 1 ％， 结束反应， 减压浓缩得到 III-1(147.3g， 收率 ： 100.0％， GC ： 90.0％ )， 备用。
V-1 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 环 丙 胺 (62.8g， 1.05mol)、 碳 酸 钾 (101.0g， 0.74mol)、 水 (101.0ml) 和 三 乙 胺 (10.0g， 0.1mol)。 将 上 述 制 得 的 III-1(147.3g， 1.0mol) 溶 解 在 300g 甲苯中， 保持温度在 5 ～ 15 ℃， 滴加入上述混合物中。GC 监控 III-1 小于 3 ％， 中止 反应， 过滤， 用甲苯 (150g) 洗涤滤饼， 合并滤液， 然后用 1N 盐酸 (50.0g×2)、 1N 氢氧化钠 溶液 (25.0g×2) 和盐水 (25.0g×2) 分别洗涤两次， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 V-1(129.0g， 收率 ： 80.0％， GC ： 95.0％ )， 备用。
II-1 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 V-1(129.0g， 0.8mol)、 丙 酮 (750ml)、 水 (1500ml)、 碳酸 钠 (375.0g， 4.46mol) 和 EDTA 二 钠 盐 (3.0g， 0.0089mol)， 混 合 搅 拌 30 分 钟， 然后将 OXONE(816.0g， 1.33mol) 分多次加入其中， 每 30 分钟加 80.0g， 加毕， 反应直至 GC 中 V-1 小 于 5％， 中止反应， 过滤， 用乙酸乙酯 (1400ml) 洗涤滤饼， 合并滤液， 然后分液， 水相用 700ml 乙酸乙酯提取， 与有机相合并， 用 150ml 水洗涤一次， 再用盐水 (100ml×2) 洗涤两次， 然后 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 II-1(145.6g， 收率 ： 98.2％， GC ： 91.3％ )。
2、 I-1 的合成
在高压釜中加入实施例 1 中制得的 II-1(145.6g， 0.79mol) 和饱和的氨水乙醇溶 液 (1400ml， 15 ～ 25℃ )， 混合物加热至 90 ～ 100℃反应。GC 中控至 II-1 小于 2％， 反应完 毕， 浓缩， 残留物中加入 MTBE(500ml)， 搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 / 石油醚 (1 ∶ 1， 200ml) 搅拌洗涤， 过滤， 干燥滤饼得 I-1(100.5g， 收率 ： 67.8％， GC ： 99.1％ )。
3、 IV-2 的合成 (R1 ＝乙基， R2 环丙基， R3 ＝ Cl)
在圆底烧瓶里加入甲苯 (250g) 和反式 -2- 戊烯酸 (100.1g， 1.0mol)， 冷却至 5 ～ 15℃， 保持在该温度下， 滴加二氯亚砜 (130.9g， 1.1mol)， 加毕， 在 15 ～ 25℃下反应， 中控直 到 GC 检测反式 -2- 戊烯酸小于 1％， 结束反应， 减压浓缩得到 IV-2(130.3g， 收率 ： 100.0％， GC ： 91.0％ )， 备用。 V-2 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 环 丙 胺 (62.8g， 1.05mol)、 碳 酸 钾 (101.0g， 0.74mol)、 水 (101.0ml) 和三乙胺 (10.0g， 0.1mol)。将上述制得的 IV-2(147.3g， 1.0mol) 溶解在 300g 甲苯中， 保持温度在 5 ～ 15 ℃， 滴加入上述混合物中。GC 监控 IV-2 小于 3 ％， 中止反应， 过 滤， 用 甲 苯 (150g) 洗 涤 滤 饼， 合 并 滤 液， 然 后 用 1N 盐 酸 (50.0g×2)、 1N 氢 氧 化 钠 溶 液 (25.0g×2) 和盐水 (25.0g×2) 分别洗涤两次， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 V-2(117.5g， 收率 ： 81.1％， GC ： 96.1％ )， 备用。
II-2 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 V-2(117.5g， 0.8mol)、 丙 酮 (750ml)、 水 (1500ml)、 碳酸 钠 (375.0g， 4.46mol) 和 EDTA 二 钠 盐 (3.0g， 0.0089mol)， 混 合 搅 拌 30 分 钟， 然后将 OXONE(816.0g， 1.33mol) 分多次加入其中， 每 30 分钟加 80.0g， 加毕， 反应直至 GC 中 V-2 小 于 5％， 中止反应， 过滤， 用乙酸乙酯 (1400ml) 洗涤滤饼， 合并滤液， 然后分液， 水相用 700ml 乙酸乙酯提取， 与有机相合并， 用 150ml 水洗涤一次， 再用盐水 (100ml×2) 洗涤两次， 然后 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 II-2(130.9g， 收率 ： 97.0％， GC ： 92.1％ )。
4、 I-2 的合成
在高压釜中加入实施例 3 中制得的 II-2(120.7g， 0.79mol) 和饱和的氨水乙醇溶 液 (1400ml， 15 ～ 25℃ )， 混合物加热至 90 ～ 100℃反应。GC 中控至 II-2 小于 2％， 反应完 毕， 浓缩， 残留物中加入 MTBE(500ml)， 搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 / 石油醚 (1 ∶ 1， 200ml) 搅拌洗涤， 过滤， 干燥滤饼得 I-2(90.7g， 收率 ： 66.8％， GC ： 99.0％ )。
5、 IV-3 的合成 (R1 ＝异丙基， R2 ＝环丙基， R3 ＝ Cl)
在圆底烧瓶里加入甲苯 (250g) 和反式 -4- 甲基 -2- 戊烯酸 (114.1g， 1.0mol)， 冷却至 5 ～ 15 ℃， 保持在该温度下， 滴加二氯亚砜 (130.9g， 1.1mol)， 加毕， 在 15 ～ 25 ℃ 下反应， 中控直到 GC 检测反式 -4- 甲基 -2- 戊烯酸小于 1 ％， 结束反应， 减压浓缩得到 IV-3(147.8g， 收率 ： 99.8％， GC ： 91.0％ )， 备用。
V-3 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 环 丙 胺 (62.8g， 1.05mol)、 碳 酸 钾 (101.0g， 0.74mol)、 水 (101.0ml) 和三乙胺 (10.0g， 0.1mol)。将上述制得的 IV-3(147.8g， 1.0mol) 溶解在 300g 甲苯中， 保持温度在 5 ～ 15 ℃， 滴加入上述混合物中。GC 监控 IV-3 小于 3 ％， 中止反应， 过 滤， 用 甲 苯 (150g) 洗 涤 滤 饼， 合 并 滤 液， 然 后 用 1N 盐 酸 (50.0g×2)、 1N 氢 氧 化 钠 溶 液 (25.0g×2) 和盐水 (25.0g×2) 分别洗涤两次， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 V-3(131.1g， 收率 ： 82.0％， GC ： 95.8％ )， 备用。
II-3 的合成
在 圆 底 烧 瓶 里 加 入 V-3(131.1g， 0.8mol)、 丙 酮 (750ml)、 水 (1500ml)、 碳酸 钠 (375.0g， 4.46mol) 和 EDTA 二 钠 盐 (3.0g， 0.0089mol)， 混 合 搅 拌 30 分 钟， 然后将 OXONE(816.0g， 1.33mol) 分多次加入其中， 每 30 分钟加 80.0g， 加毕， 反应直至 GC 中 V-3 小 于 5％， 中止反应， 过滤， 用乙酸乙酯 (1400ml) 洗涤滤饼， 合并滤液， 然后分液， 水相用 700ml 乙酸乙酯提取， 与有机相合并， 用 150ml 水洗涤一次， 再用盐水 (100ml×2) 洗涤两次， 然后用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到 II-3(148.5g， 收率 ： 98.8％， GC ： 92.3％ )。
6、 I-3 的合成
在高压釜中加入实施例 5 中制得的 II-3(148.5g， 0.79mol) 和饱和的氨水乙醇溶 液 (1400ml， 15 ～ 25℃ )， 混合物加热至 90 ～ 100℃反应。GC 中控至 II-3 小于 2％， 反应完 毕， 浓缩， 残留物中加入 MTBE(500ml)， 搅拌 2 小时， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 / 石油醚 (1 ∶ 1， 200ml) 搅拌洗涤， 过滤， 干燥滤饼得 I-3(101.9g， 收率 ： 70.0％， GC ： 99.2％ )。
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