一种5溴乙酰水杨酰胺的制备方法.pdf

本发明属于医药中间体领域，具体公开一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法，其是以水杨酰胺和乙酰氯为起始原料，经过酰化反应、溴化反应获得。本发明具有制备方法简单、易于工业化生产，产品收率高、纯度高等特点。

1.  一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法，包括下述步骤：
(1)5-乙酰水杨酰胺制备
A、水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以硝基苯与氯代烷烃混合物为溶剂，在AlCl3催化下反应，反应产物水解后做离心处理得到粗品1；
B、将粗品1用氨水溶解后做抽滤处理，所得滤液用盐酸调至pH＝3±2，析出的结晶离心处理后得粗品2；
C、将粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水杨酰胺；
(2)5-溴乙酰水杨酰胺制备
D、5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含C1-4的低级脂肪醇的混合物为溶剂，在温度低于60℃下反应，反应产物做离心处理得到5-溴乙酰水杨酰胺。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A步骤中水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比1∶1.2～1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。

3.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A步骤中AlCl3催化下反应的温度≤40℃；水解的温度≤70℃。

4.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述A步骤中氯代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述B步骤中盐酸来自A步骤水杨酰胺与乙酰氯反应产物之一的盐酸回收物。

6.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述B步骤中抽滤处理前加入活性炭。

7.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C步骤中用乙醇精制后还包括真空烘干，真空度要≥0.9kgf/cm2。

8.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比1∶1.3～1.5投料，溴素采用慢慢且分散滴加的方式。

9.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中含C1-4的低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

10.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中离心处理得到的母液蒸馏后套用。

一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体是涉及一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法。
背景技术
5-溴乙酰水杨酰胺为制造心血管药物盐酸拉贝洛尔(柳胺苄心定)的重要中间体，其也可用于其它有机合成。
盐酸拉贝洛尔是具有α、β受体阻滞作用的降压药，是临床应用中同时阻断α、β受体的第一个具有代表性药物，因具有起效快、降压作用强、疗效确切的特点而成为欧美国家广泛使用的抗高血压药物之一，该药一经问世便在世界各国迅速推广开来。该药适用于各种高血压，尤其是对高血压危象安全有效，也适用于伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史的高血压，同时也是专家推荐为治疗妊娠记血压的首选药物。盐酸拉贝洛尔的合成工艺路线较多，比较主要的有3种合成方法，1)二苄胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法，这三种合成方法都是以5-溴乙酰水杨酰胺为起始原料的，第1)种合成方法对5-溴乙酰水杨酰胺的质量要求比较低，但是工艺难度大，限制了工艺的推广，第2)和第3)这两种合成方法比较容易掌握，但是其对起始原料5-溴乙酰水杨酰胺的质量有比较高的要求，尤其是对采用溴化法制备的5-溴乙酰水杨酰胺产品中5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺这两个杂质的含量有严格限制。
随着高血压的药物的需求的不断增加，盐酸拉贝洛尔的市场需求也在不断增加，因此，5-溴乙酰水杨酰胺的采购量也在逐年增加。
5-溴乙酰水杨酰胺的合成方法主要有两条：
(1)、傅-克反应法
是其最老的合成方法，水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与溴乙酰氯发生反应生成目标产品：

但是，溴乙酰氯性质活泼，质量不稳定，导致目标产品反应收率太低，一般只有42％左右，且该工艺存在易造成设备腐蚀，“三废”污染严重等缺陷，很快便被淘汰。
(2)、溴化法
水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与乙酰氯反应生成5-乙酰水杨酰胺，再与溴素发生溴化反应得目标产品：

该工艺具有收率高、污染小的特点，是目前最常用的工艺。但是，该工艺还存诸如反应条件苛刻、产物杂质难以分离等难点。盐酸拉贝洛尔新制备方法的推广，提高了5-溴乙酰基水杨酰胺的质量要求。目前，对溴化法的改进大多集中在5-溴乙酰基水杨酰胺产品收率和质量上，如徐娟娟等在《5-溴乙酰基水杨酰胺的制备》(参见精细化工中间体[J]，2006，36(2)：32-33)一文中报道的溴化法合成5-溴乙酰基水杨酰胺，以乙酸为溶剂使5-乙酰水杨酰胺与溴素发生溴化反应生成目标产品，收率可达93.2％。但是，本发明的发明人按照该文献记载进行操作，其一是该工艺无法重复，收率无法达到90％，一般只有80％；其二是该工艺没用催化剂，溴素滴加过半，会产生反应突然引发、温度突升等问题，导致反应难以控制；其三是此工艺目标产品中5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺这两个杂质的含量都不会低于10％，即使用醇做进一步的精制处理，这两个杂质的含量还是比较高(一般有5％左右)，这必将会导致目标产品5-溴乙酰基水杨酰胺收率的下降。
随着盐酸拉贝洛尔新制备方法的出现，即上述提到的2)1-甲基-3-苯基丙胺法和3)氨解法来制备盐酸拉贝洛尔，这两个方法对5-溴乙酰水杨酰胺产品纯度提出了更高的要求，对其杂质的含量有了更严格的限制(要求5，5-二溴乙酰水杨酰胺的含量≤0.5％，3，5-二溴乙酰水杨酰胺的含量≤0.1％)。上述工艺显然无法达到对5-溴乙酰水杨酰胺新要求，满足市场的需求。
发明申请CN200810155046公开一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用三乙基铵-三氯化铝(C₂H₅)₃NHCL-NALCL₃(N＝2.0～2.5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙酰水杨酰胺的新方法，具体是在氮气保护下当反应物水杨酰胺在离子液体中温度升到32-46℃时，加入乙酰氯反应合成，但是，其一该方法只是涉及5-溴乙酰水杨酰胺中间体乙酰水杨酰胺的制备，其二，该方法与本发明申请中间体的制备方法完全不同；王碧波等在《一釜合成5-氯水杨酰胺的研究》(参见应用化工[J]，2007年，36(6)：590-592.)中公开一种一釜合成5-氯水杨酰胺的制备方法，其是以5-氯水杨酸、氯化亚砜、氨气为原料制备5-氯水杨酰胺，主要解决传统工艺中间体需要分离提纯才能进行下一步反应制备5-氯水杨酰胺，其一，该方法的目标产物的结构与本发明申请存在本质不同，其二，解决的问题不同。
因此，提供一种高收率、污染小、杂质含量低的5溴乙酰水杨酰胺的制备方法是十分需要的。
发明内容
为克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法，所述方法是以水杨酰胺和乙酰氯为起始原料，经酰化反应、溴化反应制得目标产品5-溴乙酰水杨酰胺。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法，包括下述步骤：
(1)5-乙酰水杨酰胺制备
A、水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以硝基苯与氯代烷烃混合物为溶剂，在AlCl₃催化下反应，反应产物水解后做离心处理得到粗品1；
B、将粗品1用氨水溶解后做抽滤处理，所得滤液用盐酸调至pH＝3±2，析出的结晶离心处理后得粗品2；
C、将粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水杨酰胺；
(2)5-溴乙酰水杨酰胺制备
D、5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含C_1-4的低级脂肪醇的混合物为溶剂，在温度低于60℃下反应，反应产物做离心处理得到5-溴乙酰水杨酰胺。
上述A步骤中采用硝基苯与氯代烷烃混合物作为酰化反应的溶剂，其原因在于：硝基苯能够把反应的中间产物溶解，但如果溶剂全部采用硝基苯，反应产物水解后做离心处理时，离心物料会因含有硝基苯而难以做离心处理，并且硝基苯会把催化剂三氯化铝夹带到反应产物中，从而影响产品质量。
上述B步骤中，因三氯化铝原料中难免存有机械杂质，必须将反应物料溶解后抽滤去除。利用5-乙酰水杨酰胺的酚羟基具有酸性，可采用碱将其溶解，可以用片碱(片状的NaOH)，但是采用片碱溶解5-乙酰水杨酰胺的话，其后做酸析处理的时候，会导致反应过快，会有无机盐包裹到物料中，从而影响产品含量。而采用氨水溶解5-乙酰水杨酰胺的话，酸析处理的时候，反应速度慢，产品含量会比较高；此外，采用氨水溶解5-乙酰水杨酰胺后再进行酸析处理，能够有效去除水解时包裹在物料中的三氯化铝。5-乙酰水杨酰胺中的三氯化铝含量越少越好，这是因为，三氯化铝会在5-乙酰水杨酰胺溴化时对3号位催化溴化，引起3，5-二溴物即3，5-二溴乙酰水杨酰胺这个杂质的生成。
上述D步骤中，采用的溶剂含有三乙胺，能够把溴化反应产生的溴化氢中和掉，抑制二溴物和多溴化物的产生，另外，三乙胺能够溶解二溴物和多溴化物，减少目标产品中二溴物和多溴化物的含量，提高产品纯度。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比1∶1.2～1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。投料采取慢慢滴加的方式，可以有效缓解物料局部过量和反应过快导致副反应发生的情况。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中AlCl₃催化下反应的温度≤40℃；水解的温度≤70℃。反应温度采用程序升温，能有效控制副反应的发生，提高产品收率。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中氯代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述B步骤中盐酸来自A步骤水杨酰胺与乙酰氯反应产物之一的盐酸回收物。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述B步骤中抽滤处理前加入活性炭。5-乙酰水杨酰胺在使用过程中会产生氧化变色，为此可在抽滤机械杂质前加入活性炭进行脱色处理。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述C步骤中用乙醇精制还包括真空烘干，真空度要≥0.9kgf/cm²。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中5乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比1∶1.3～1.5投料，溴素采用慢慢且分散滴加的方式。分散滴加溴素，能够抑制二溴物和多溴化物的产生。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中含C_1-4的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
作为更优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中含C_1-4的低级脂肪醇为正丁醇。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中离心处理得到的母液蒸馏后套用。所述的母液因含溴元素(溴化氢、溴代烷烃)，能对溴化反应起到催化作用，而加入其它催化剂，如三氯化铝、氢溴酸会对5-乙酰水杨酰胺3号位产生催化溴化作用，引起3，5-二溴物(3，5-二溴乙酰水杨酰胺)的生成；而不用催化剂的话，溴化反应过程中，溴素滴加过半后反应会突然引发、反应温度会飞温，二溴物和多溴化物多，导致目标产品质量不合格。
此外，5-乙酰水杨酰胺的合成反应为傅-克反应，反应的条件之一是保证温度低，以防止飞温，以提高产品的质量与收率。另外，反应中有大量氯化氢气体放出，要做好尾气吸收工作，注意个人防护工作。
5-溴乙酰水杨酰胺的合成中，主要是有两个要求：所得产品的纯度和得率。由于在溴化反应中，难免有多溴化物的产生，本反应中主要为5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺。反应温度、物料配比和溶剂的选择是控制5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺含量的关键。
经检测，本发明制备的产品质量能达到下列标准：
①5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)
外观白色到类白色粉末
含量≥99.0％(HPLC)
单项杂质≤0.5％
总杂质≤1.0％
熔点222～228℃(部分分解)
干燥失重≤0.5％
②5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)
外观白色至类白色粉末
熔点200-210℃
主含量≥95％(HPLC)
5-乙酰水杨酰胺≤4.0％
5，5-二溴乙酰水杨酰胺≤0.5％
3，5-二溴乙酰水杨酰胺≤0.1％
干燥失重≤0.5％
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明原料来源方便丰富、成本低，制备方法简单易行、便于工业化规模的生产，污染小，产品收率高，5-溴乙酰水杨酰胺具有纯度高、杂质含量低的特点，能很好地满足盐酸拉贝洛尔制备新方法对原料质量的高要求。
附图说明
图1是本发明实施例中5-乙酰水杨酰胺制备工艺流程示意图；
图2是本发明实施例中5-溴乙酰水杨酰胺制备工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。
实施例1
(1)、5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投二氯乙烷1000公斤，硝基苯200公斤，冷冻控温小于10℃，投三氯化铝500公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯145公斤(3小时，控温小于10℃)。然后于20℃保温6小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸100公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于60℃，接着于60℃保温2小时，离心处理得粗品1。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收二氯乙烷和硝基苯。粗品1投入1#精制釜，放1000公斤水，升温到40℃，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约250公斤酸析至滤液pH≈3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2#精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温至80℃回流1小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。100℃真空烘干得5-ASA产品304公斤(收率93％)，真空度要大于0.9kgf/cm²。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为222～225℃，HPLC含量为99.23％。进入下一步，
(2)、5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液400公斤，三乙胺150公斤，异丙醇200公斤，醋酸乙酯500公斤，5-ASA产品230公斤。冷却控温小于50℃，慢慢分散滴加210公斤溴素与300公斤异丙醇的混合液体，于50℃保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于100℃真空烘干得5-BrASA产品290公斤(收率88％)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为205～208℃，HPLC含量5-BrASA为95.21％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.35％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.04％，5-乙酰水杨酰胺为4.4％。
实施例2
(1)、5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯100公斤，冷冻控温小于20℃，投三氯化铝550公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯175公斤(5小时，控温小于30℃)。然后于30℃保温4小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸150公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于50℃，接着于50℃保温1小时，离心处理得粗品1。将离心得到的母液分层，有机相蒸馏回收四氯乙烷和硝基苯。粗品1投入1#精制釜，放1000公斤水，升温到50℃，慢慢滴加150公斤氨水使物料溶解，加入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约200公斤酸析至滤液pH＝3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2#精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温至80℃回流1小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。100℃真空烘干得5-ASA产品310公斤(收率95％)，真空度要大于0.9kgf/cm²。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为223～227℃，HPLC含量为99.45％。进入下一步，
(2)、5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液300公斤，三乙胺200公斤，正丁醇200公斤，醋酸乙酯500公斤，5-ASA产品230公斤。冷却控温小于40℃，慢慢分散滴加270公斤溴素与300公斤醋酸乙酯的混合液体，于40℃保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于100℃真空烘干得5-BrASA产品302公斤(收率91％)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为202～207℃，HPLC含量5-BrASA为95.68％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.43％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.05％，5-乙酰水杨酰胺为3.82％。
实施例3
(1)、5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投二氯甲烷1000公斤，硝基苯600公斤，冷冻控温小于30℃，投三氯化铝600公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯215公斤(2小时，控温小于30℃)。然后于40℃保温3小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸110公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于40℃，接着于40℃保温1小时，离心处理得粗品1。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收二氯甲烷和硝基苯。粗品1投入1#精制釜，放1000公斤水，升温到20℃，慢慢滴加100公斤氨水使物料溶解，加入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约150公斤酸析至滤液pH＝3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2#精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温至80℃回流1小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。100℃真空烘干得5-ASA产品315公斤(收率96％)，真空度要大于0.9kgf/cm²。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为223～226℃，HPLC含量为99.65％。进入下一步，
(2)、5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，乙醇250公斤，醋酸乙酯500公斤，5-ASA产品230公斤。冷冻控温小于30℃，慢慢分散滴加310公斤溴素与300公斤母液的混合液体，于30℃保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于100℃真空烘干得5-BrASA产品296公斤(收率89％)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为201～209℃，HPLC含量5-BrASA为95.92％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.48％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.08％，5-乙酰水杨酰胺为3.24％。
实施例4
(1)、5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯150公斤，冷冻控温小于30℃，投三氯化铝600公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯186公斤(1小时，控温小于30℃)。然后于40℃保温6小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸150公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于70℃，接着于70℃保温1小时，离心处理得粗品1。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收四氯乙烷和硝基苯。粗品1投入1#精制釜，放1000公斤水，升温到70℃，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约250公斤酸析至滤液pH≈3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2#精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温至80℃回流1小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。100℃真空烘干得5-ASA产品308公斤(收率94.4％)，真空度要大于0.9kgf/cm²。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为224～226℃，HPLC含量为99.73％。进入下一步，
(2)、5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，异丁醇150公斤，醋酸乙酯500公斤，5-ASA产品230公斤。冷冻控温小于25℃，慢慢分散滴加310公斤溴素与300公斤醋酸乙酯的混合液体，于25℃保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于100℃真空烘干得5-BrASA产品296公斤(收率89％)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为201～209℃，HPLC含量5-BrASA为95.94％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.46％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.07％，5-乙酰水杨酰胺为3.18％。
比较例1
在300毫升三口烧瓶中加入醋酸乙酯100毫升，冷却控温小于20℃，搅拌下慢慢滴加50克溴素，10分钟滴加完。在500毫升四口烧瓶中加入5乙酰水杨酰胺50克和醋酸乙酯250毫升，水浴控温在30℃左右，搅拌下，慢慢滴加以上溴溶液。约30分钟，滴去30毫升溴溶液，反应液红棕色褪越来越深，反应未启动，继续滴加溴溶液，当有50毫升溴溶液滴入，反应温度突然升高，反应被启动，控制在30℃左右继续滴加溴溶液，3小时滴加完毕，保温反应12小时后抽滤，真空干燥得灰色粉末56克，其m.p.为201～207℃，HPLC含量5-BrASA为75.22％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为10.35％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为4.65％，5-乙酰水杨酰胺为9.56％。
比较例2
在300毫升三口烧瓶中加入醋酸乙酯100毫升，冷却控温小于20℃，搅拌下慢慢滴加50克溴素，10分钟滴加完。在500毫升四口烧瓶中加入5-乙酰水杨酰胺50克和醋酸乙酯250毫升，再加入氢溴酸2毫升，水浴控温在40℃左右，搅拌下，慢慢滴加数滴以上溴溶液，反应液红棕色慢慢褪去，反应启动，继续滴加溴溶液，3小时滴加完毕，40℃保温反应12小时后抽滤，真空干燥得灰白色粉末58克，其m.p.为200～208℃，HPLC含量5-BrASA为81.46％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为8.44％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为5.42％，5-乙酰水杨酰胺为4.53％。
比较例3
在300毫升三口烧瓶中加入无水乙醚100毫升，冷却控温小于10℃，搅拌下慢慢滴加54克溴素，10分钟滴加完。在500毫升四口烧瓶中加入5-乙酰水杨酰胺50克和无水乙醚250毫升，再加入三氯化铝0.5克，烧瓶接30厘米球形冷凝管，水浴升温在32℃左右，无水乙醚开始回流，搅拌下，慢慢滴加以上溴溶液，反应瓶中有红棕色烟冒出，继续滴加溴溶液，2小时滴加完毕，回流反应1小时后冷却抽滤，真空干燥得白色粉末55克，其m.p.为197～205℃，HPLC含量5-BrASA为43.35％、5，5-二溴乙酰水杨酰胺为20.24％、3，5-二溴乙酰水杨酰胺为13.53％，5-乙酰水杨酰胺为23.37％。