一种水合肼微波还原碳碳双键的方法.pdf

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1、10申请公布号CN102001903A43申请公布日20110406CN102001903ACN102001903A21申请号201010518663422申请日20101025C07B35/02200601C07C51/36200601C07C59/52200601C07C55/10200601C07C67/303200601C07C69/612200601C07C37/00200601C07C39/06200601C07C319/20200601C07C321/28200601C07C41/20200601C07C43/205200601C07C29/17200601C07C33/2020。

2、060171申请人武汉大学地址430072湖北省武汉市武昌区珞珈山72发明人周海兵陈浩董春娥王健民74专利代理机构武汉科皓知识产权代理事务所特殊普通合伙42222代理人张火春54发明名称一种水合肼微波还原碳碳双键的方法57摘要本发明涉及一类碳碳双键化合物还原制备相应碳碳单键化合物的合成新方法。采用水合肼作为还原剂，用水或水乙醇混合溶液做溶剂，微波加热还原碳碳双键工艺，使制备产品纯度达到95以上，收率达到90以上。本发明的合成工艺可缩短反应时间、提高反应收率及产品纯度、节约能源、减少环境污染，降低反应成本，在实验室小量合成及工业合成上有较高的应用价值。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权。

3、局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102001913A1/1页21一种碳碳双键的还原方法，其特征为在敞口反应容器中加入碳碳双键化合物R1R2CCHR3、溶剂、水合肼，微波条件下，6595OC反应1060MIN，其中R1，R2独立地为芳基，酚芳基，烷基，醇烷基，醚基，硫醚基，羧酸基，羧酸酯基或氢；R3为氢，羧酸基或羧酸酯基。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为水或乙醇和水的混合物。3根据权利要求2所述的方法，其特征在于乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的体积比为21120。4根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于水合肼的用量为碳碳双键化合物48倍摩尔量。5根据权利要求1或。

4、2所述的方法，其特征在于溶剂加入量为每摩尔碳碳双键化合物10002500ML。6根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的水合肼为40100WT浓度的水合肼。7根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于微波功率为400W1200W。权利要求书CN102001903ACN102001913A1/5页3一种水合肼微波还原碳碳双键的方法技术领域0001本发明涉及一种还原碳碳双键制备碳碳单键化合物的合成方法，属于有机合成领域。背景技术0002自从1969年VANDERHOFF首次在有机合成中应用微波辐射技术，经过几十年的发展微波辐射催化合成有机物的技术已有了很大的发展。与传统的合成方法相比，微波合成。

5、技术能使反应时间明显缩短，减少环境污染，提高反应产率，简化后处理步骤。在许多情况下能降低成本，获得节能，降耗和减排的效益。目前在微波辐射促进化学反应的机理尚不清楚的情况下，微波辐射法就已逐步形成一门学科微波化学。被誉为21世纪的有机化学，在有机合成领域有巨大的发展前景。0003碳碳双键的还原是有机合成中一类重要的反应。在有机合成中常常采用某些反应形成碳碳双键，再通过一定的方法还原得到相应碳碳单键的产品，达到延长碳链的目的。有些甚至采用不对称催化还原的方法得到手型产物达到合成目的。已经存在的形成碳碳双键的方法包括WITTING反应及其相关的反应，JULIAKOCIENSKI反应，RAMBERG反。

6、应，羟醛缩合反应，KNOEVENAGEL反应，以及最近的烯烃复分解反应和烯丙基取代反应。这些反应给碳碳双键的还原反应带来了无限的可能。0004还原碳碳双键通常用氢和异相过渡金属催化，比如RH/C，PD/C，RANEYNI，ADAMS催化剂PTO2。另一种是采用均相过渡金属络合物，比如WILKINSON催化剂。大多数不对称氢化由均相催化剂催化反应。0005虽然这些由过渡金属介导的氢化反应非常高效，但存在很大的缺点。当应用非均相催化剂催化还原苄型的，烯丙基的，炔丙基的醇类和胺类化合物时，常常无效。WILKINSON，HS；HETT，R；TANOURY，GJ；SENANAYAKE，CH；WALD，S。

7、AORGPROCRESDEV2000，4，567570。当化合物有相应的CBZ和ALLOC保护基时，不能用过渡金属介导的氢化反应氢化GALLETTI，AMR；BONACCORSI，F；CALVANI，F；DIBUGNO，CCATALCOMMUN2006，7，896900。而且一些类似于硝基，苄酮，芳卤基的官能团在这样的还原体系中也会很快的被还原。0006对于均相和非均相过渡金属介导的氢化反应，有一个很常见的缺点没有得到足够的关注双键异构化副反应ANAKAI，T；YAJIMA，A；AKASAKA，K；KAIHOKU，T；OHTAKI，M；NUKADA，T；OHRUI，H；YABUTA，GBIOS。

8、CIBIOTECHNOLBIOCHEM2005，69，24012408BSCHWARTZ，BD；HAYES，PY；KITCHING，W；DEVOSS，JJJORGCHEM2005，70，30543065CRAKOFF，H；ROHWEDDER，WKLIPIDS1992，27，567569。这些双键异构化反应会导致立体异构化，开环化和更难检测的外消旋化。0007除过渡金属催化还原外，也有一些其他还原方法，其中一种为使用肼还原碳碳双键。肼在反应中首先变成酰亚胺，酰亚胺通过环加成机理氢化还原碳碳双键，避免了还原类似于羰基等等这样的极化双键，也不会导致双键异构化。是一种温和，选择性很高的还说明书CN10。

9、2001903ACN102001913A2/5页4原反应。PASTO，DJ；TAYLOR，RTREDUCTIONSWITHDIIMIDEINORGANICREACTIONS；VPAQUETTELA，ED；JWILEYSONSNEWYORK，1991；40，91150。因为肼在水中可形成较稳定的水合肼，市面上出售的用作还原的试剂肼多为4080质量浓度的水合肼试剂。下文中表述为肼的可理解为水合肼。0008肼还原碳碳双键时需要变成酰亚胺，这个过程中常常需要氧化剂的存在。现在已经有的肼氧化剂系统分别为1肼氧气系统；2肼氧化剂系统，常用的氧化剂为过氧化氢，碘酸钾和重铬酸钾等；3肼氧气铜离子系统及肼氧化剂。

10、铜离子系统。也有不需要氧化剂的肼还原系统报道，比如肼氢化催化剂系统，肼肼钠系统等。仲同生等，肼在有机合成上的运用，化学通报，1964，11，3941其反应机理不是酰亚胺环加成氢化机理，存在我们上述通常的还原反应的缺点。0009对于肼氧气系统，FALCIOLA用水合肼，敞口反应釜氢化顺油酸及反油酸成硬脂酸取得了较好收率。PFALCIOLA，ETAL，ANNCHIMAPPL1914，2，351；CHEMZNTN，I，1917，926PFALCIOLA，ETAL，GAZZ，CHEMITAL，1920，50，162；CHEMZNTN，III，1920，276。1956年，AYLWARD用同样的方法把还。

11、原含有一个，两个双键的油酸，扩展到用于还原含有共轭三烯的桐油酸F，AYLWARD，ETAL，IBID，1957，7，137。此类方法有一个较大的缺点是所需反应时间长，还原效率低70左右，实用性不高。0010肼氧化剂系统，肼氧气铜离子系统以及肼氧化剂铜离子系统，有反应时间短，还原效率高等优点，但存在重金属环境污染，后处理复杂，生产成本高等问题。0011现有文献资料中运用微波加热肼还原的报道有如下2001年ANDRSVASS等报道了运用氧化铝支持的肼在微波条件下运用无溶剂反应还原硝基化合物的方法ANDRSVASSETAL，TETRAHEDRONLETTERS，2001，42，53475349。19。

12、97年EPARQUET等报道了运用微波加热促进WOLFFKISHNER还原的研究EPARQUETETAL，JOURNALOFCHEMICALEDUCATION，1997，74，1225。微波加热水合肼与锌的络合物制备纳米氧化锌DKBHAT，NANOSCALERESLETT，2008，3，3135。近年来材料化学中有使用微波辐射加热水合肼，还原氧化石墨制得石墨烯的报道SUNIINPARK，NATURENANOTECHNOLOGY，2009，4，217224。0012使用微波辐射，肼还原碳碳双键有机化合物制得碳碳单键有机化合物的报道并未见到。相对于使用过渡金属，单用肼还原环境污染更少，更便宜，后处。

13、理更简单，未反应完的肼可通过通入空气使之变成氮气和水的方法除去，是绿色化学首选的还原剂对应的绿色化学氧化剂为双氧水。而且相对于肼加热还原，微波肼还原所需时间更短、还原效率更高，能耗更少符合低碳经济，实用性高。在现代环境越来越受到公众和政府的关注，而化工产业作为污染的一大源头收到很大的社会压力，这其中有多方面原因但使用水作为反应溶剂可以极大的减少污染，而且由于水的易得便宜会较大的提高经济效益，是合成工业梦寐以求的溶剂。无奈多数反应无法使用水作溶剂，影响了化工产业的发展。近年来水作溶剂的反应引起了科学界和工业界广泛的关注。国际杂志CHEMREVIEW上甚至出现了水作溶剂反应的综述本专利尽量采用水作。

14、溶剂，对于在水中不溶的化合物用乙醇调节其溶解度直至溶解。采用微波加热促进还原，具有环境友好、反应温和、经济价值高等特点。发明内容0013本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术的不足，提供一种选择性高，同时说明书CN102001903ACN102001913A3/5页5高效的碳碳双键的还原方法。0014本发明的具体技术方案为在敞口反应容器中加入碳碳双键化合物R1R2CCHR3、溶剂、水合肼，微波条件下，6595反应1060MIN。0015反应式如下00160017R1，R2独立地为芳基，酚芳基，烷基，醇烷基，醚基，硫醚基，羧酸基，羧酸酯基或氢；R3为氢，羧酸基或羧酸酯基。0018进一步地，00。

15、19溶剂为水或乙醇和水的混合溶剂，乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的体积比为21120。0020溶剂加入量以每摩尔碳碳双键化合物10002500ML。0021水合肼的用量为碳碳双键化合物48倍摩尔量。0022水合肼规格为40100WT浓度的水合肼。0023微波功率为400W1200W。0024后处理纯化方法按产物是否溶于溶剂而不同。1溶于溶剂的用水乙醇混合液做溶剂的，先减压蒸馏除去乙醇，再加盐酸调PH为14；用水作溶剂的直接加盐酸调PH到14，再用乙酸乙酯萃取，最后分馏或重结晶，真空干燥得产物。2不溶于溶剂的，可加盐酸调PH为14，过滤，真空干燥得产物。0025本专利报道的运用微波肼还原碳碳双键。

16、的方法运用溶剂和空气中的氧气氧化肼，微波辐射本身也可促进肼的分解，变成酰亚胺等还原化合物，提高了还原效力、减少了还原所需时间、避免了副反应、减少了环境污染且有后处理方法简单等优点。用水或者乙醇水混合溶液做溶剂，后处理简单，无污染，经济。综上所述，本发明具有如下有益效果缩短反应时间、提高反应收率及产品纯度、节约能源、减少环境污染，降低反应成本。0026为了更好地阐述本发明的应用价值和优越性，现以艾司洛尔中间体对羟基苯丙酸的合成作为例子说明。0027对羟基苯丙酸的合成常用方法为钯碳加氢还原PCTINTAPPL200814755304DEC2008。兰尼镍加氢气还原。用强碱与肼产生氢气而不直接通入氢。

17、气，加兰尼镍还原邹霈等，中国现代应用药学杂志，1999，16，6。最近有使用1，4环己二烯钯碳微波还原的报道JOHNFQUINNETALTETRAHEDRONLETTERS，2008，49，61376140。这些还原方法无一例外使用金属作为催化剂，有我们前面讲的异构化和环境污染等缺点。同时由于溶剂多用醇等有机溶剂反应成本高，污染大。而且采用氢气做还原试剂需要加压和特殊的反应装置有爆炸风险。0028本发明采用水合肼作还原剂、水作溶剂，还原对羟基苯基丙烯酸成对羟基苯丙酸见实施例1，相对于1，4环己二烯钯碳微波还原反应时间5MIN虽然反应时间多10MIN，但避免了使用昂贵的1，4环己二烯，金属钯，有。

18、机溶剂。有经济上，环保上的优越性。同样相对于其他三种还原方法有明显的反应时间短，产率高，经济效益好，环境保护，后处理方便等优点。是一种先进的，实用的还原方式。说明书CN102001903ACN102001913A4/5页6具体实施方式0029通过下述实施例进一步介绍本发明，但并不限制本发明的保护范围。0030实施例10031艾司洛尔中间体对羟基苯丙酸的合成在微波反应器中加入对羟基苯基丙烯酸1G，605MMOL，蒸馏水6ML，80WT水合肼305G，484MMOL剧烈搅拌，调解反应温度为80，微波功率为600W，反应15MIN。反应结束等待体系温度降为室温，加入2MOL/L的冰盐酸调节PH为1，。

19、静置，过滤得白色固体，取蒸馏水清洗固体2ML2，真空干燥，得产品对羟基苯丙酸0915G，551MMOL。产率91，纯度98。熔点126130，1HNMR400MHZ，DMSO933S，1H，704D，J85HZ，2H，670D，J85HZ，2H，274T，J76HZ，2H，249T，J76HZ，2H。0032实施例20033丁二酸的合成在微波反应器中加入顺丁烯二酸1G，862MMOL，水20ML，40WT水合肼432G，345MMOL剧烈搅拌，调解反应温度为65，微波功率为400W，反应10MIN。反应结束等待体系温度降为室温，加入2MOL/L的盐酸调节PH为1，乙酸乙酯萃取3次25ML3，无。

20、水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，真空干燥，得产品丁二酸0916G，776MMOL。产率90，纯度951HNMR400MHZ，CDCL3135T，J69HZ，4H。0034实施例300353苯基丙酸甲脂的合成在微波反应器中加入肉桂酸甲脂1G，617MMOL，蒸馏水与乙醇混合液11，6ML，80WT水合肼309G，494MMOL剧烈搅拌，调解反应温度为70，微波功率为600W，反应20MIN。反应结束等待体系温度降为室温，减压蒸馏除去乙醇，加入2MOL/L的盐酸调节PH为4，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得产品3苯基丙酸甲脂0973G，592MMOL。

21、。产率96，纯度97。1HNMR400MHZ，CDCL3721DD，J133，60HZ，3H，713T，J62HZ，3H，359S，3H，290285M，2H，256T，J79HZ，2H。0036实施例400372苯基丙酸甲酯的合成在微波反应器中加入2苯基丙烯酸甲酯1G，62MMOL，乙醇水11，6ML，80WT水合肼308G，493MMOL剧烈搅拌，调解反应温度为70，微波功率为600W，反应20MIN。反应结束等待体系温度降为室温，减压蒸馏除去乙醇，加入2MOL/L的盐酸调节PH为4，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得产品2苯基丙酸甲酯0947G，57。

22、7MMOL。产率93，纯度98。1HNMR400MHZ，CDCL3723735M，5H，372Q，J72HZ，1H，365S，3H，150D，J72HZ，3H。0038实施例500392乙基苯酚的合成在微波反应器中加入2乙烯苯酚1G，745MMOL，乙醇水120，6ML，100WT水合肼298G，596MMOL剧烈搅拌，调节反应温度为95，微波功率为1200W，反应60MIN。反应结束等待体系温度降为室温，减压蒸馏除去乙醇，加入2MOL/L的盐酸调PH为3，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙说明书CN102001903ACN102001913A5/5页7酯，得产。

23、品2乙基苯酚0994G，730MMOL。产率98，纯度98。1HNMR400MHZ，CDCL3701DD，J74，14HZ，1H，693TD，J77，17HZ，1H，671DDD，J126，95，44HZ，2H，629S，1H，253246M，2H，161149M，2H，087T，J74HZ，3H。0040实施例60041丙基苯基硫醚的合成在微波反应器中加入烯丙基苯基硫醚1G，666MMOL，乙醇水11，6ML，80WT水合肼333G，532MMOL剧烈搅拌，调节反应温度为85，微波功率为800W，反应30MIN。反应结束等待体系温度降为室温，减压蒸馏除去乙醇，加入2MOL/L的盐酸调PH为3。

24、，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，真空干燥，得产品丙基苯基硫醚0943G，619MMOL。产率93，纯度96。1HNMR400MHZ，CDCL3722734M，4H，710719M，1H，289T，J73HZ，2H，166TQ，J74，73HZ，2H，101T，J74HZ，3H0042实施例70043丙基苯基醚的合成在微波反应器中加入烯丙基苯基醚1G，745MMOL，乙醇水21，6ML，80WT水合肼373G，596MMOL剧烈搅拌，调节反应温度为85，微波功率为800W，反应30MIN。反应结束等待体系温度降为室温，减压蒸馏除去乙醇，加入2MOL/L的盐。

25、酸调PH为3，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，真空干燥，得产品丙基苯基硫醚0954G，700MMOL。产率94，纯度96。1HNMR400MHZ，CDCL3720735M，5H，449S，2H，342T，J68HZ，2H，163TQ，J68，74HZ，2H，094T，J74HZ，3H0044实施例800451苯基1丙醇的合成在微波反应器中加入1苯基2烯1丙醇1G，745MMOL，乙醇水110，6ML，80WT水合肼373G，596MMOL剧烈搅拌，调节反应温度为95，微波功率为1000W，反应30MIN。反应结束等待体系温度降为室温，加入2MOL/L的盐酸调PH为4，乙酸乙酯萃取3次15ML3，无水硫酸钠干燥2H，减压蒸馏除去乙酸乙酯，真空干燥，得产品丙基苯基硫醚0923G，678MMOL。产率91，纯度96。1HNMR400MHZ，CDCL3723735M，5H，458T，J66HZ，1H，271S，1H，164192M，2H，090T，J74HZ，3H说明书CN102001903A。