用于治疗和预防铁缺乏症和缺铁性贫血的铁III复合化合物.pdf

本发明涉及用作药物、特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症和缺铁性贫血的铁(III)复合化合物以及包含它们的药物组合物。

1.  用于治疗和预防铁缺乏症和缺铁性贫血及其相关症状的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物或其药学上可接受的盐。

2.  根据权利要求1所述的铁(III)-复合化合物，其特征在于，包括至少一种结构式(I)的配体：

其中，
箭头分别代表与一个或不同铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自下组：
氢，
卤素，
任选地取代烷基，
任选地取代烷氧基，
任选地取代芳基，
任选地取代烷氧羰基，以及
任选地取代氨基羰基或
R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成任选地取代的饱和或不饱和的5-或6-元环，其可任选地包含一个或多个杂原子；
或其药学上可接受的盐。

3.  根据权利要求1或2所述的铁(III)-复合化合物，其特征在于，包括至少一种结构式(I)的配体：

其中，
箭头分别代表与一个或不同铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自下组：
氢，
任选的取代烷基，以及
卤素，或
R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成5-或6-元碳环，
或其药学上可接受的盐。

4.  根据权利要求1到3中任意一项所述的铁(III)-复合化合物，其特征在于，包括至少一种结构式(I)的配体：

其中，
箭头分别代表与一个或不同铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，且选自：氢和烷基，所述R₁、R₂、R₃可任选地被烷氧基取代，或
R₂和R₃一起形成丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂-)、丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、氮杂丁烯或氧杂丁烯基团，
或其药学上可接受的盐。

5.  根据权利要求1到4中任意一项所述的铁(III)-复合化合物，其特征在于，结构式为：

其中R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并且定义如上，
和其药学上可接受的盐。

6.  根据权利要求1到5中任意一项所述的铁(III)-复合化合物，其特征在于，为固体形式。

7.  根据权利要求1到5中任意一项所述的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物，其特征在于，以固体形式用作药物。

8.  根据权利要求1到6中任意一项所述的铁(III)复合化合物，其特征在于，症状包括：疲劳、精神萎靡、注意力不集中、认知效率低、寻找合适的单词困难、健忘，不自然的面色苍白、易怒、心率加速(心动过速)、痛或肿胀舌、脾大、异食癖、头痛、食欲不振、增加对传染病、心情郁闷。

9.  根据权利要求1到6中任意一项所述的铁(III)复合化合物，其特征在于，所述复合化合物用于治疗怀孕女性的缺铁性贫血、在儿童和青少年中的潜在的缺铁性贫血、由胃与肠的不正常引起的缺铁性贫血、由于失血导致的缺铁性贫血、如胃与肠的失血(例如由于溃疡、癌、痔疮、炎症性疾病、使用乙酰基水杨酸引起的失血)、由月经引起的缺铁性贫血、由损害引起的缺铁性贫血、由口炎性腹泻引起的缺铁性贫血、由于减少饮食中的铁的摄入特别是儿童和青少年的挑食引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血引起的免疫缺陷、由缺铁性贫血引起的脑功能损害、由缺铁性贫血引起的不宁腿综合征、在癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗引起的缺铁性贫血、由炎症(AI)触发的缺铁性贫血、在充血性心功能不全(CHF，congestive heart failure，充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、在慢性肾功能不全的阶段3-5(CKD3-5，chronic kidney diseases stage3-5，慢性肾脏疾病的阶段3-5)情况下的缺铁性贫血、由慢性抑郁(ACD)触发的缺铁性贫血、在类风湿性关节炎(RA，rheumatoid arthritis)情况下的缺铁性贫血、在系统性红斑狼疮(SLE，systemic lupus erythematosus)情况下的缺铁性贫血以及在炎性肠疾病(IBD，inflammatory bowel diseases)情况下的缺铁性贫血。

10.  根据权利要求1到9中任意一项所述的铁(III)复合化合物，其特征在于，所述铁(III)复合化合物为口服给药。

11.  根据权利要求10所述的铁(III)复合化合物，其特征在于，所述铁(III)复合化合物以药片或胶囊的形式给药，包括肠溶形式或pH依赖型包衣形式。

12.  根据权利要求10或11所述的铁(III)复合化合物，其特征在于，所述铁(III)复合化合物用于以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括至少一种生理上相容的载体或赋形剂。

13.  包含权利要求1到6中任意一项或12所述的铁(III)复合化合物的组合物，其特征在于，与至少一种与铁代谢起作用的药物联合用药。

用于治疗和预防铁缺乏症和缺铁性贫血的铁(III)复合化合物
技术领域
本发明涉及用作药物，特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症和缺铁性贫血的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物和包含它们的药物组合物。
背景技术
铁对于几乎所有的生物都是必需微量元素，并且其与生长和血的形成特别有关。在这种情况下，铁代谢的平衡首先可根据来自老化红细胞的血红蛋白和十二指肠吸收的膳食铁的铁回收水平来调节。释放出的铁通过肠道被吸收，特别是通过特殊的转运系统(DMT-1、膜铁转运蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白受体)被转运到血液循环中，从而被运送到合适的组织和器官。
在人体中，铁元素对氧的运输、氧的吸收、如线粒体电子传递的细胞功能起着非常重要的作用，并最终用于整个能量代谢。
人体平均含有4到5克的铁，其不仅存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，而且也以铁蛋白和含铁血红素的形式补给或储存铁。
有大约一半的铁，约2克，以血红素铁的形式存在，其结合在红细胞的血红蛋白中。因为所述红细胞仅有有限的寿命(75-150天)，因而必须不断地形成新的红细胞并除去老化红细胞(每秒形成超过2百万个的红细胞)。该高再生能力是通过巨噬细胞吞噬老化红细胞、溶解它们并因此获得用于铁代谢的铁的再循环来完成的。提供给主体每天用于红细胞生成所需的约25毫克的铁量。
一个成年人的日常需铁量为每天0.5至1.5毫克，未成年人和怀孕期间的女性每天需要2至5毫克的铁。如通过皮肤和上皮细胞的脱落造成的日常的铁损失较低；增加的铁损失发生在如女性的月经期期间。一般来说，失血能显著减少铁含量，因为每2毫升血会损失约1毫克的铁。在一个健康的成人中，正常的约1毫克的铁的日常损失通常通过日常饮食来代替。铁含量通过吸收来调节，存在于食物中的铁的吸收率在6％至12％之间，在铁缺乏的情况下，吸收率高达25％。吸收率由生物体根据需铁量和铁存储量来调节。在这一过程中，人体组织利用二价和三价的铁离子。通常，在足够酸性的pH值下，铁(III)化合物在胃中溶解，因而可供吸收之用。铁的吸收由小肠上部的黏膜细胞来进行。在此过程中， 首先三价的非血红素铁在肠细胞膜中还原为铁(II)以便吸收，例如通过三价铁还原酶(膜结合的十二指肠的细胞色素b)，从而使得其可以通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)被运送到肠细胞中。相反，血红素铁不做任何的改变即通过细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁要么以储存铁的形式存储在铁蛋白中，要么通过膜铁转运蛋白释放到血液中。肝杀菌肽在此过程中起核心作用，因为其是铁摄入的最重要的调节因子。被膜铁转运蛋白转运到血液中的二价铁通过氧化酶(铜蓝蛋白、亚铁氧化酶)转化为三价铁，然后三价铁被膜铁转运蛋白运送到生物体内的相应地方(参见例如“Balancing acts:molecular control of mammalian ion metabolism”.M.W.Hentze,Cell 117,2004,285-297.)。
哺乳动物机体不能主动地释放铁。铁代谢实质上通过从巨噬细胞、肝细胞和肠上皮细胞中释放铁而由肝杀菌肽控制。
在病理状态下，血清铁含量的减少导致血红蛋白含量的减少，以及红细胞生成减少，从而导致贫血。
贫血的外部症状包括疲劳、面色苍白以及集中能力减弱。贫血的临床症状包括血清铁含量低(血铁过少症)、血红蛋白含量低、红细胞比容低以及红细胞数量减少、网状细胞减少和可溶性的转铁蛋白受体水平升高。
铁缺乏症或缺铁性贫血通过补充铁来治疗。在这种情况下，铁的替换通过口服或静脉注射铁给药来进行。而且，为了促进红细胞的形成，促红细胞生成素和其他刺激红细胞生成的物质也可以用于治疗贫血。
贫血经常可追溯到营养不良或低铁饮食或含铁低的不平衡的营养习惯。而且，铁吸收减少或贫乏导致发生贫血，例如由于胃切除术或如克罗恩病的疾病而发生贫血。此外，铁缺乏症可由于失血增加而发生，例如由于受伤、大量的月经出血或献血。进一步地，已知在青少年、儿童的生长阶段以及怀孕女性中，对铁的需求是增加的。由于铁缺乏不但导致红细胞形成减少，而且也因此导致机体的氧供应贫乏，这可导致例如疲劳、面色苍白、集中能力减弱以及特别是在青少年中的对认知发展的长期的负面影响，因此人们对高效和耐受性好的治疗特别感兴趣。
通过使用根据本发明的铁(III)复合化合物，有可能通过口服有效地治疗铁缺乏症和缺铁性贫血，而不必接受大量的传统制剂的潜在副作用，二价铁盐，例如FeSO₄，其潜在副作用是由氧化应激引起的。依从性差通常是缺铁症状消除不充分的原因，因此应该避免。
现有技术：
从现有技术知道用于治疗缺铁症状的大批的铁复合物。
很大比例的这些复合化合物是由高分子结构组成的。大部分这些复合化合物是铁-多糖复合化合物(WO20081455586,WO2007062546,WO20040437865、US2003236224、 EP150085)。正是从这一领域在市场上有可供选择的药物(如Maltofer,Venofer,Ferinject,Dexferrum,Ferumoxytol)。
另一高比例的高分子复合化合物组是由铁-多肽复合化合物组成的(CN101481404、EP939083、JP02083400)。
在文献中也有结构上衍生自诸如血红蛋白、叶绿素、姜黄色素和肝素的大分子的铁复合化合物的描述(US474670,CN1687089,Biometals,2009,22,701-710)。
此外，低分子铁复合化合物在文献中也有描述。大量的这些铁复合化合物包括作为配体的羧酸和氨基酸。在这种情况下，焦点是作为配体的天冬氨酸盐(US2009035385)和柠檬酸盐(EP308362)。包含作为配体的衍生的苯丙氨酸组的铁复合化合物也在背景(ES2044777)中有描述。
羟基吡喃酮和羟基吡啶酮铁复合化合物也在文献(EP159194、EP138420、EP107458、EP0120670)中有描述。相应的五元环体系，羟基呋喃酮铁复合化合物也在类似的文献(WO2006037449)中有描述。特别是，羟基吡啶酮铁复合化合物有相对低的水溶性，这使得它们，特别是作为口服药物是不够合适的。此外羟基吡啶酮铁复合化合物有相对低的铁利用率。
INTERNATIONAL JOURNAL FOR VITAMIN AND NUTRITION RESEARCH(77(1),13-21CODEN:IJVNAP；ISSN:0300-9831,2007)描述了白杨素铁(ferrichrysine)用于治疗铁缺乏病的使用。
另外，环戊二烯基铁复合化合物也在文献(GB842637)中有描述。
此外，1-羟基-2(1H)-吡嗪酮(HOPR-H)和1-羟基-5,6-二甲基-2(1H)-吡嗪酮(HOPR-Me)已被描述(Bull.Chem.Soc.Jpn.,66,841-841(1993)，亦参见来自相同作者的“Reviews On Heteroatom Chemistry”,Vol.18,1998,page 87to 118和TETRAHEDRON,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS,AMSTERDAM,NLVol.51,No.47,November 20,1995(1995-11-20),pages 12995-13002)。对于后面的化合物，在各种pH条件下的水溶液中的3:1摩尔的含铁(III)的混合物的紫外-可见光谱被显示出来。从实验可以得出形成含铁(III)的3:1的复合物的结论。与嘧啶酮不同，没有可能的吡嗪酮复合化合物结构被显示出来。从水溶液中的3:1的混合物中分离铁复合化合物没有被实施。因此，没有固体铁复合化合物被分离或公开。而且，铁复合化合物没有被推荐作为药物，例如特别是用于治疗铁缺乏症。相同的作者建议仅六齿1-羟基-1H-吡嗪-2-酮化合物作为铁隔绝剂用于治疗诸如地中海贫血的铁过量病症的治疗(J.Org.Chem.1997,62,3618–3624)。通过向身体给药羟基嘧啶酮或-吡嗪化合物用于治疗地中海贫血，铁可能被去除—因此没有铁会被供应—如在缺铁性贫血治疗中给药根据本发明的铁复合化合物。
J.Am.Chem.Soc.(1985,107,6540-6546)描述了作为配体的四配位基1-羟基-1H-吡啶-2-酮化合物和与之一起的双核铁复合化合物。将配体用于铁隔绝的可能性也被提及。相似地，Inorganica Chimica Acta(135(1987)145-150)公开了使用1-羟基-1H-吡啶-2-酮作为铁掩蔽剂。
NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS(2011,6(8),1137-1140)和Journal of Agricultural and Food Chemistry(January 1,1981(1981-01-01),pages 785-787)描述了新曲霉素酸(neoaspergillinic acid)的铁(III)复合物，其中首次提及的出版物进一步概括地提及了其抗菌活性。Chemical&Pharmaceutical Bulletin(January 1,1978(1978-01-01),pages1320-1322)描述了铁复合化合物的相似的结构。所述铁复合物作为药物的使用没有被提及，如特别是在铁缺乏症的治疗中。
Chemical&Pharmaceutical Bulletin(January 1,1994(1994-01-01),pages 277-279)、Chemical&Pharmaceutical Bulletin(January 1,1981(1981-01-01),pages 1510-1517)和HETEROCYCLES,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V.AMSTERDAM,NL(Vol.35,No.2,January 1,1993(1993-01-01),pages 1279-1287)描述了作为曲霉(Aspergillus)菌株的代谢产物的astechrome及其分离。该铁复合物作为药物的应用没有被提及，例如特别是在用于铁缺乏性贫血的治疗中。
铁盐(例如硫酸亚铁(II)、延胡索酸亚铁(II)、氯化铁(III)、天冬氨酸亚铁(II)、琥珀酸亚铁(II))是用于治疗铁缺乏症和缺铁性贫血的另外的重要的成分。
这些铁盐在所述方面是非常有问题的，在某种程度上，它们高度不相容(最高50％)，表现为恶心、呕吐、腹泻以及便秘和抽筋。而且，催化形成活性氧(ROS)(特别是芬顿反应)的游离的铁(II)离子在使用这些铁(II)盐的过程中出现。这些ROS对DNA、脂类、蛋白和碳水化合物引起损害，这对细胞、组织和器官有着深远的影响。这些问题的复杂性是周知的，并且在文献中，在很大程度上被认为是高度不相容的原因并被称为氧化应激。
因此，到目前为止，铁(III)-1-羟基-1H-吡嗪-2-酮或吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物均没有在现有技术中作为药物或者特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症和缺铁性贫血的应用的描述。
目标
本发明的目标在于开发新型的在治疗上有效的复合物，其可被用于有效治疗、优选口服治疗铁缺乏症和缺铁性贫血。在这种情况下，这些铁复合物被认为显示出的副作用显著少于传统使用的铁(II)盐。而且，与已知的高分子铁复合化合物不同，如果可能，这些铁复合物应该是有确定的结构(化学计算)并且可以用简单的合成方法制备。此外，所述 复合物在口服给药时应当产生高的铁利用率，其被良好的水溶性支持。最后，铁复合化合物应当具有非常低的毒性并因此能以非常高的剂量给药。这一目标通过开发新型的铁(III)复合化合物来实现。
进一步地，应该设计新型的铁复合物以便它们直接通过膜有序地被肠细胞吸收，从而直接将它们的复合键铁释放到铁蛋白或转铁蛋白或以完整的复合物形式直接到达血流。由于它们的特性，这些新型的复合物被认为实际上不会导致高浓度的游离铁离子的发生。因为正是由于游离铁离子导致ROS的发生，ROS是造成发生副作用的最终原因。
为了满足这些要求，发明人开发了新型的分子量不太大、中度亲脂性(medium lipophila)和最优的复合稳定性的铁(III)复合化合物
发明内容
发明人惊奇地发现含有吡嗪-2-醇-1-氧化物的铁(III)复合化合物特别适合上述要求。这些铁复合化合物显示出高的铁吸收是可能得到证实的，由此可实现在缺铁性贫血的治疗中的快速的治疗成功。特别是与铁盐相比，根据本发明的复合化合物显示出更快和更高的利用率。而且，这些新的体系比传统所用的铁盐有显著减少的副作用，因为在这种情况下，没有值得注意的游离铁离子出现。根据本发明的复合化合物显示几乎没有氧化应激，因为没有自由基形成。因此，这些复合化合物产生的副作用显著少于现有技术中已知的铁盐产生的副作用。所述复合化合物在各种pH值范围中显示出了良好的稳定性以及相对良好的可溶性。进一步地，所述铁复合化合物有非常低的毒性，因此能以高剂量给药而没有副作用。最后，所述复合化合物能被很好的制备，以及最适用于药物制剂，特别是用于口服给药。
因此，本发明的主题是分别用作药物或其等同替代物以用于人体的治疗方法的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明所用的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物特别包括这样的化合物，所述化合物包括如下结构单元：

其中，分别是使自由价饱和的配体的取代基，箭头分别代表铁原子的配位键。
术语
-“吡嗪-2-醇-1-氧化物”，
-“吡嗪-2-醇-1-氧化物化合物”或，
-“吡嗪-2-醇-1-氧化物-”配体
根据本发明包括相应的羟基初始化合物

也包括各自的相应的去质子化的配体

其分别存在于相应的铁(III)复合化合物中。
此外，根据本发明，上述术语不仅包括各自的基体：

或各自潜在的羟基化合物去质子化导致的配体化合物，

而且也包括它们的嘧啶环上被取代的代表，其由吡嗪环上的一个或多个氢原子被其他取代基取代而造成。因此，在本发明的文中的上述术语指的是一整类的“吡嗪-2-醇-1-氧化物”化合物和去质子化的配体，包括它们在吡嗪环上被取代的代表。
形式上，根据本发明的(去质子化的)吡嗪-2-醇-1-氧化物带有负电荷。这意味着当每个铁原子有三个配体时，铁原子形式上为+3氧化态。本领域的技术人员清楚所示的通式仅代表一个可能的内消旋通式，有几个内消旋通式以及在配体中或在铁复合化合物中的电子的去质子化均可分别存在，如在下文示意性地显示。
在根据本发明的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物中，铁原子的配位数一般为六(6)，其配位原子一般排成八面体。
此外，根据本发明，其中存在一个或多个(如2、3或4)铁原子的单或多核的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物也包括在内。
一般来说，1-4个铁原子和2-10个配体可存在于铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物中。含有至少一个优选三个、优选二齿吡嗪-2-醇-1-氧化物配体的单核铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物是首选的。含有一(1)个中心铁原子和三(3)个吡嗪-2-醇-1-氧化物配体的单核铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物是特别优选的。
本发明的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物一般以中性形式存在。但是，如铁(III) 吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物的盐，也包括在内，在所述盐中复合物具有特别是通过药理学上相容的、实质上非配位的阴离子(例如，特别是，卤化物，例如氯化物)或阳离子(例如，特别是，碱性或碱土金属离子)平衡的正或负电荷。
根据本发明的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物特别包括含有至少一个、优选通式为

的二齿吡嗪-2-醇-1-氧化物配体的复合化合物，其中，分别代表饱和配体的自由价的取代基，如上显示，就桥接而言其可以键连一个或甚至是两个不同的铁原子。
仅仅优选包括可以相同或不同的二齿吡嗪-2-醇-1-氧化物配体的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物是优选的。另外，仅仅包括相同的吡嗪-2-醇-1-氧化物配体铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物是特别优选地，三羟甲基氨基甲烷(吡嗪-2-醇-1-氧化物)铁(III)化合物是非常优选地。
优选地，本发明的铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物的分子量小于1000g/mol，更优选地小于800g/mol(各自由结构式决定)。
在一个特别优选的实施例中，根据本发明的铁(III)复合化合物包括至少一个，优选三个相同或不同的，优选相同的结构式(I)的配体：

其中，
箭头分别代表与一个或不同的铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自下组：
羟基，
任选地取代烷基，
卤素，
任选地取代烷氧基，
任选地取代芳基，
任选地取代烷氧羰基，
以及任选地取代氨基羰基，或
R₂和R₃与它们所键连的碳原子一起形成任选地取代的饱和或不饱和的5-或6-元环，其任选地包括一个或多个杂原子，或其药学上可接受的盐。
取代基R₂和R₃的上述环的形成示意性的显示在如下结构式中：

在其中，R₁具有上述含义之一。
本发明的一个优选的具体实施例涉及包含结构式(I)所示的至少一个配体的这些铁(III)复合化合物：

其中，
箭头分别代表与一个或不同铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自羟基，
以及任选地取代烷基。
在本发明的整个上下文中，任选地取代烷基，特别是对于取代基R₁到R₃，优选包括：含有1到8个、优选1到6个碳原子的直链或支链烷基，含有3到8个、优选5或6个碳原子的环烷基，或含有1到4个碳原子的烷基，所述烷基被环烷基取代，其中，这些烷基基团可被任选地取代。
上述烷基基团可以是未被取代的或被取代的，优选被1到3个取代基取代。烷基基团的这些取代基优选选自如下组成的组：羟基，任选地取代芳基，特别定义如下，任选地取代杂芳基，特别定义如下，任选地取代烷氧基，特别定义如下，任选地取代烷氧羰基，特别定义如下，任选地取代酰基，特别定义如下，卤素，特别定义如下，任选地取代氨基，特别定义如下，任选地取代氨基羰基，特别定义如下，以及氰基。
在这里和本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
在上文定义的烷基基团中，任选地一个或多个，更优选1到3个碳原子可进一步被包含氮、氧或硫的杂类似(hetero-analogous)基团取代。这就是说，特别是，例如一个或多 个，优选1到3个，更优选一(1)亚甲基(-CH₂-)可以在烷基基团中被-NH-、-O-或-S-代替，其中R₄是如上定义的任选地取代烷基，优选任选地被1到3个取代基取代，例如氟、氯、羟基或烷氧基，取代C₁-C₆烷基，例如甲基或乙基。
具有1到8个碳原子的烷基残基的示例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。优选其中含有1到6个碳原子的烷基。最优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基和正丁基。
由一个或多个诸如–O–、–S–、–NH–或–N(R₄)–的杂类似基团(hetero-analogous groups)替换产生的烷基基团的示例，优选为在其中一个或多个亚甲基(-CH₂-)被–O–取代而形成诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基等醚基的基团。因此，烷基的定义也包括例如如下定义的烷氧基烷基，所述烷氧基烷基由上述烷基被含有-O-的亚甲基取代而产生，根据本发明，如果烷氧基还被允许作为烷基的取代基，则多种醚基也可以以这种方式形成(如–CH₂-O-CH₂-OCH₃-基团)。因此，根据本发明，聚醚也被包含在所定义的烷基中。
含有3到8个碳原子的环烷基优选包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可任选地、优选被1到2个诸如羟基或C₁-C₆烷氧羰基的取代基所取代。
任选地取代烷基的定义还包括被诸如环丙烷甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基的上述环烷基)取代的烷基。
根据本发明的杂环烷基优选通过亚甲基被来自环烷基的杂类似基团(hetero-analogous groups)取代而形成的那些杂环烷基，其包括，例如饱和的5或6-元杂环残基，所述的5或6-元杂环残基可以通过碳原子或氮原子被连接，优选可具有1到3个、优选2个杂原子，特别是O、N，例如四氢呋喃，氮杂环丁烷-1-基，取代氮杂环丁烷基，例如3-羟基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，取代吡咯烷基，例如3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基吡咯烷-1-基、2-甲氧羰基吡咯烷-1-基、2-乙氧羰基吡咯烷-1-基、2-甲氧基吡咯烷-1-基、2-乙氧基吡咯烷-1-基、3-甲氧羰基吡咯烷-1-基、3-乙氧羰基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡 咯烷-1-基、3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶基，例如哌啶-1-基、哌啶-4-基，取代哌啶基，例如4-甲基-1-哌啶、4-羟基-1-哌啶、4-甲氧基-1-哌啶、4-乙氧基-1-哌啶、4-甲氧基羰基-1-哌啶、4-乙氧羰基-1-哌啶、4-羧基-1-哌啶、4-乙酰基-1-哌啶、4-甲酸基-1-哌啶、1-甲基-4-哌啶、4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶、4-(二甲氨基)-1-哌啶、4-(二乙氨基)-1-哌啶、4-氨基-1-哌啶、2-(羟甲基)-1-哌啶、3-(羟甲基)-1-哌啶、4-(羟甲基)-1-哌啶、2-羟基-1-哌啶、3-羟基-1-哌啶、4-羟基-1-哌啶，吗啉-4-基，取代吗啉，例如2,6-二甲基吗啉-4-基，哌嗪基，例如哌嗪-1-基，取代哌嗪基，例如4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙氧羰基哌嗪-1-基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基，或四氢吡喃基，例如四氢吡喃-4-基，其可任选地与芳香环缩合，并且可任选地被例如被1到2个诸如羟基、卤素、C₁-C₆-烷基等的取代基取代。任选地取代烷基的定义因此也包括上述定义的诸如3-(1-哌啶)丙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-吗啡啉丙基、2-吗啉乙基、2-四氢吡喃-4-基乙基、3-四氢吡喃-4-基丙基、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基等杂环基团所取代的烷基。
被卤素取代的且具有1到8个优选1到6个碳原子的直链或支链烷基的示例包括，特别是：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基等。
被羟基取代的烷基的示例包括上述烷基残基，所述烷基残基具有1到3个羟基残基，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基。
根据本发明，任选地取代芳基优选包括含有6到14个碳原子的芳烃残基(在芳香环体系中没有杂原子)，例如，苯基、萘基、菲基和蒽基。上述芳香基可以是未被取代的或被取代的。如果取代的话，其优选有一个或多个，优选具有一(1)或二(2)个取代基，特别是卤素、羟基、烷基、烷氧基，在上文或下文解释的各种情况中。优选的芳香基是苯基。优选的被芳香基(芳基烷基)取代的烷基是苯甲基。
根据本发明的任选地取代芳基进一步包括任选地取代杂芳基，即杂芳族基团，例如，吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑 基、咪唑基、噻唑基、恶唑基或异恶唑基、吲哚嗪基、吲哚基、苯并[b]噻嗯基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基。优选5或6元芳香杂环，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。上述杂芳族基团可以是未被取代的或被取代的。在取代的情况下，其优选具一个或多个，优选一(1)或二(2)个取代基，特别是卤素、羟基、烷基、烷氧基，在上文或下文解释的各种情况中。优选的被杂芳族基团(杂芳烷基)取代的烷基的示例为甲基、乙基或丙基，在被杂芳族基团取代的各种情况下，例如噻吩基甲基、吡啶基甲基等。
任选地取代烷氧基(RO-)形式上通过加入氧原子衍生自上述任选地取代烷基，并且在本发明的上下文中包括，例如，最多为6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁基氧基、2-乙基丁基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等。烷氧基可任选地被取代，例如被上述对于烷基可能的取代基取代。
任选地取代烷氧羰基(RO-CO-)形式上通过加入–O-C(O)-残基衍生自上述烷基以形成任选地取代烷氧羰基残基。上述定义的烷基可在此作为参考。同样地，可选择的任选地取代烷氧羰基(RO-CO-)来自加入羰基的上述的烷氧基。优选地，烷氧羰基最多包括6个碳原子，并包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，其全部可被上述定义的烷基取代。
根据本发明的任选地取代氨基羰基形式上通过加入羰基残基((R)₂N-C(＝O)-)衍生自任选地取代氨基。其中，根据本发明的任选地取代氨基优选包括：氨基(-NH₂)，任选地取代单或二烷基氨基(RHN-、(R)₂N-)，上述定义可做用于在此的任选地取代烷基的参考。进一步其包括任选的取代单或二芳基氨基或任选的取代烷基芳香基氨基的混合物，上述定义的任选地取代烷基可在此作为参考。所述基团包括例如甲基氨基、二甲氨基、乙基氨基、诸如2-羟乙基氨基的羟基乙基氨基、二乙氨基、苯基氨基、甲基苯基氨基等。
任选地取代氨基进一步包括任选地取代环氨基，如任选地取代5或6-元环氨基，所述取代5或6-元环氨基还可包括杂原子，如N、O、S，优选O。所述环氨基的示例包括上述含氮的杂环基团，所述杂环基团通过氮原子连接，例如哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、2-(甲氧羰基)吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基等。
因此，任选地取代氨基羰基的示例包括：氨基甲酰基(H₂NC(＝O)-)，任选地取代单或二烷基氨基羰基(RHNC(＝O)、(R)₂NC(＝O)-)，其中，任选地取代烷基的上述定义可做 参考。任选地取代单或二芳基氨基羰基残基或其混合物、任选地取代烷基芳基氨基羰基残基进一步包含在其中，其中，任选地取代烷基或芳基的上述定义可做参考。优选的取代氨基羰基最多包括14个碳原子。其包括例如甲基氨基羰基、二甲氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、甲基苯基氨基羰基等。
如以下式示意性地代表的、上述的取代基R₂和R₃的环的形成的示例：

(其中R₁可具有如上所述的含义)
特别包括：
其中的R₂和R₃共同优选地代表丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂-)或丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)基团的化合物，其中任选地一个亚甲基(-CH₂-)可被-O-、-NH-或-NR₄-分别取代，其中R₄如上述所定义，其中由R₂和R₃形成的基团任选地可进一步分别被一个至三个选自羟基、氧代、C₁-C₄烷氧基、氨基以及单或二-(C₁-C₄-烷基)氨基的取代基取代。
示例性的配体如下：

其中R₁分别如上所述。
结构式(II)的铁(III)复合化合物是特别优选的：

其中，R₁、R₂和R₃分别如上文所定义，或优选如下定义。
进一步地，优选R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自：
氢，
C_1-6-烷基，优选如上所述，
卤素，优选如上所述，
C_3-6-环烷基，优选如上所述，
C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基，优选如上所述，
C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基，优选如上所述，
C_1-4-烷氧基-羰基，优选如上所述，
C_1-4-单-或二烷基氨基羧基，优选如上所述，
分别为氨基羰基基或酰胺基(H₂NCO-)，
羟基-C_1-4-烷基，优选如上所述，以及
卤素-C_1-4-烷基，优选如上所述；或
R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成任选地取代饱和或不饱和的5-或6-元环，如上述解释。
特别优选地，R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自：氢和C_1-6-烷基，优选如上所述，特别优选氢、甲基、乙基和丙基，特别是异丙基、丁基，尤其是仲丁基。最优选地，R₁、R₂和R₃选自氢、甲基和乙基。
也特别优选R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成任选地取代饱和或不饱和5-或6-元环，特别优选任选地取代饱和5-或6-元环，特别优选饱和6-元环。
在本发明的另一个具体的实施方式中中，提供了固体形式的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物的复合化合物。术语“固体形式”在这里尤其是指与溶解形式相对，铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物在例如水的溶剂中以溶解的形式存在。术语“固体形式”也指铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物在室温(23℃)下以固体形式存在。铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物可以非结晶、结晶或部分结晶的形式存在。本发明的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物的复合化合物也可以水合物的形式存在。
本领域技术人员清楚根据本发明的配体

产生于相应的吡嗪-2-醇-1-氧化物化合物：

在吡嗪-2-醇-1-氧化物化合物中，在1-羟基吡嗪-2(1H)(IIIa)和吡嗪-2-醇-1-氧化物(III)之间有酮-烯醇的互变现象，其中平衡状态由多种因素决定。

所述配体在形式上是通过从相应的吡嗪-1-氧化物化合物(III)中分裂出一个质子而获得的：

因此，其形式上带有一个负电荷。
另外，本领域的技术人员清楚根据本发明使用的吡嗪-2-醇-1-氧化物化合物可被不同的符号(a和b)画出，但是两者都包括相同的N-氧化物。

这也同样适用于相应的吡嗪-2-醇-1-氧化物配体化合物的去质子化形式，在本发明的范围内，包括所有的互变形式，即使仅画出了一个内消旋结构式。
取决于取代基R₁、R₂和R₃，它们在吡嗪-2-醇-1-氧化物配体中也能参加互变共振结构，且在本发明的范围内，所有这样的互变异构体都包括在内。
根据本发明的铁(III)吡嗪-2-醇-氧化物复合化合物，特别是例如通式(II)或相应的吡嗪-2-醇-1-氧化物配体，均能以各种同分异构体或互变异构体的形式存在。同分异构体形式包括例如相对于另一个在配体的位置上不同的区域异构体，包括与另一个具有影像/镜像关系的所谓的旋光异构体。如果存在不对称的碳原子，配体能以与另一个具有影像/镜像关系的旋光异构体的形式存在，并且包括纯的旋光对映体、旋光对映体的混合物，特别是外消旋体。根据本领域的技术人员已知的通过光学溶解的方法可以获得光学纯的配体，例如与手性试剂反应形成非对映异构体，分离非对映异构体并释放旋光对映体。
本发明的优选的具体实施方式包括：
(在本发明中，在“1-6C”或“C1-6”中的数字“1到6”或在“1-4C”或“C1-4”中的“1-4”等在各种情况下均表示随后的烃基名称的碳原子的数量)。
R₁、R₂和R₃选自：
氢，
1-6C-烷基，(这是指是含有1到6个碳原子的烷基)，
3-6C-环烷基，
3-6C-环烷基-1-4C-烷基，
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
羟基-1-4C-烷基，
或R₂和R₃一起形成丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂)、丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、氮杂丁烯或氧杂丁烯基团；或R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成不饱和环，其可以有一个或两个以上的杂原子，或其药学上可接受的盐。
优选地，上述取代基团定义如下：
1-6C-烷基优选包括含有1到6个碳原子的直链或支链的烷基。因此示例可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。
3-6C-环烷基优选包括含有1到6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3-6C-环烷基-1-4C-烷基优选包括被上述3-6C-环烷基取代的上述1-6C-烷基，因此示例可以是环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基基团。
1-3C-烷氧基-羰基-1-6C-烷基优选包括上述1-6C-烷基，其连接到与1-3C烷氧基一起以羧酸酯形式存在的羰基。因此示例可以是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基和异丙氧基羰基甲基。
1-4C-烷氧基优选包括1-4C-烷氧基，在所述1-4C-烷氧基中，氧原子与含有1到4个 碳原子的直链或支链烷基相连接。所述基团的示例可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丁氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基优选包括上述1-4C-烷氧基，其被上述的1-4C-烷基所取代。所述基团的示例可以是甲氧基乙基、乙氧基丙基、甲氧基丙基、异丁氧基甲基。
羟基-1-4C-烷基包括上述的1-4C-烷基，其被羟基所取代，因此示例可以是羟基乙基、羟基丁基和羟基异丙基。
特别优选地是：
R₁、R₂和R₃选自：
氢，
1-6C-烷基，
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
羟基-1-4C-烷基；
或R₂和R₃一起形成丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂)、丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、氮杂丁烯或氧杂丁烯基团。
或R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成不饱和环，其可以进一步包括杂原子。
特别优选：
R₁、R₂和R₃选自：
氢，
1-6C-烷基，
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；
或R₂和R₃一起形成丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂)或丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)基团；
或R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成不饱和环，其可以进一步包括一个氮原子。
在实施例中描述特别优选的通式(II)的复合物。
本发明进一步涉及一种用于制备根据本发明的铁(III)复合化合物的方法，所述方法包括结构式(III)的吡嗪-2-醇-1-氧化物与铁(III)盐的反应。
作为起始化合物的吡嗪-2-醇-1-氧化物尤其包括结构式(III)的化合物：

其中，R₁、R₂和R₃如上述定义，其互变共振结构已经指出。
合适的铁(III)盐的示例包括：氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)和乙酰基丙酮酸铁(III)，其中优选氯化铁(III)。
以下示意图显示优选的方法：

其中R₁、R₂和R₃定义如上，X为阴离子，例如卤化物，例如氯化物，羧酸盐，例如醋酸盐，硫酸盐，硝酸盐和乙酰基丙酮酸盐，碱为普通的有机或无机碱。
在根据本发明的方法中，优选地，三当量的吡嗪-2-醇-1-氧化物(III)，使用合适的铁(III)盐(IV)(在这种情况下氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)和乙酰基丙酮酸铁(III)是特别合适的)，在标准条件下反应以形成通式(II)的相应的复合物。在这种情况下，在为了形成复合物所选择pH条件下实施所述合成反应。最适宜的pH值通过加入碱(V)来设置；在这种情况下，使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或甲醇钾是特别合适的。
根据如下合成方法制备用于制备复合物所需的配体(III)(J.Chem.Soc.1949,2707-2712)。为此目的，商购或合成的2-氨基异羟肟酸(IV)与商购或合成的通式(V)的1-2-二羰基化合物在标准条件下反应以形成通式(III)的配体。当在该合成中使用不对称的1-2-二羰基化合物时，可引起相应的区域异构体(IIIa)的发生，所述区域异构体(IIIa)能通过本领域技术人员公知的标准方法分离。对于其他的二酮(V)的取代模式，所述反应也可以较大程度地区域选择性地进行，例如当R₂＝甲基，R₃＝氢时。

类似地，在本领域的技术人员公知的反应条件下采用稍作修改的合成路线制备通式(III)的各自的配体也是可能的。换句话说，在Ohkanda等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.1993,66,841–847)的合成中，从通式(VI)的N-端被保护的氨基酸起始可制备出相应的O-苄基保护的氨基异羟肟酸(VII)，在和通式(IV)的1-2-二羰基化合物反应并分裂出O-苄基后，其可被反应以形成通式(III)的配体。在所述可选择的合成路线中，其也能达到(IIIa)的发生。

Boc＝叔丁氧羧基，Bn＝苄基。
一般情况下，吡嗪-2-醇-氧化物(III)的制备也可以通过技术人员熟知的其他合成路线来实施。因此，例如，各自的取代吡嗪(VIII)与诸如过氧化氢或过氧羧酸等合适的氧化剂反应形成期望的通式(III)的产品是可能的(例如J.Org.Chem.1958,23,1603-1606)，其中，氧化的区域化学以及氧化程度(单或双)由反应条件决定，特别是氧化剂和与相应的吡嗪的取代模式(例如J.Heterocycl.Chem.1983,19,1061,J.Heterocycl.Chem.1989,26,812)。

起始化合物(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物的示例特别包括如下：


根据本发明的铁复合化合物的配体通过在羟基上简单的去质子化从这些化合物导出。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括，例如带有合适的阴离子的盐，如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、羟基乙烷磺酸盐、甘氨酸盐、马来酸盐、丙酸盐、延胡索酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、三氟醋酸盐、萘二磺酸盐-1,5、水杨酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸的盐、3-羟基-2-萘甲酸的盐、柠檬酸盐和醋酸盐，其中的铁(III)复合物形式上带有正电荷。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括，例如带有适合的药学上可接受的碱的盐，例如，含碱或碱土氧化物的盐，如NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂等，胺类化合物如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡糖胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、2-氨基-2-甲基-丙醇-(1)、2-氨基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-氨基-2-羟基-甲基-丙二醇-(1,3)(三羟甲基氨基甲烷)等，其中的铁(III)复合物形式上带有负电荷。
因此，水溶性或在生理盐溶液中的溶解性，以及因此任选地，根据本发明的化合物的效力一般也能显著地被盐制剂影响，特别是被补偿离子的选择影响。
优选地，根据本发明的化合物组成中性复合化合物。
药理学上的有益效果：
铁(III)吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物是本发明的主题，令人惊奇的是，发明人发现所述复合化合物，尤其特别由结构式(II)代表的复合化合物，是稳定的生物可利用的铁复合物并适用作治疗和预防铁缺乏症和缺铁性贫血及其并发症的药物。
包含根据本发明的化合物的药物适用于人药和兽药。
根据本发明的化合物因此也适用于制备用于治疗遭受缺铁性贫血症状的患者的药物，所述缺铁性贫血症状例如疲劳、精神萎靡、注意力不集中、认知效率低、寻找合适的单词困难、健忘、不自然的面色苍白、易怒、心率加速(心动过速)、痛或肿胀舌、脾大、异食癖、头痛、食欲不振、增加对传染病或心情郁闷。
根据本发明的铁(III)复合化合物还适用于治疗怀孕女性的缺铁性贫血，在儿童和青少年中的潜在的缺铁性贫血，由胃与肠的不正常引起的缺铁性贫血，由于失血导致的缺铁性贫血，例如胃与肠的失血(例如由于溃疡、癌、痔疮、炎症性疾病、使用乙酰基水杨酸 引起的失血)，由月经引起的缺铁性贫血、由损害引起的缺铁性贫血、由口炎性腹泻引起的缺铁性贫血、由于减少饮食中的铁的摄入特别是儿童和青少年的挑食引起的缺铁性贫血，特别是儿童和青少年的挑食，由缺铁性贫血引起的免疫缺陷，由缺铁性贫血引起的脑功能损害，由缺铁性贫血引起的不宁腿综合征，在癌症情况下的缺铁性贫血，由化疗引起的缺铁性贫血，由炎症(AI)触发的缺铁性贫血，在充血性心功能不全(CHF，充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血，在慢性肾功能不全的阶段3-5(CKD 3-5，慢性肾脏疾病的阶段3-5)情况下的缺铁性贫血，由慢性抑郁(ACD)触发的缺铁性贫血，在类风湿性关节炎(RA)情况下的缺铁性贫血，在系统性红斑狼疮(SLE)情况下的缺铁性贫血以及在炎性肠疾病(IBD)情况下的缺铁性贫血。
给药可持续几个月的时间，直到提高了铁的状态，或者直到达到缺铁性贫血影响的健康状态的期望的改善，所述铁的状态由例如病人的血红蛋白水平、转铁蛋白的饱和度和血清铁蛋白水平来反应。
根据本发明的制剂可被儿童、青少年和成年人使用。
根据本发明的施用的化合物可在此情况下口服给药和肠胃外给药，优选口服给药。
根据本发明的化合物和根据本发明的上述化合物与其他活性物质或药物的组合可被使用，特别是，用于制备治疗缺铁性贫血的药物，所述缺铁性贫血例如怀孕女性的缺铁性贫血、儿童和青少年中的潜在的缺铁性贫血、胃与肠的不正常引起的缺铁性贫血，失血引起的缺铁性贫血，例如胃与肠的失血(例如由溃疡、癌、痔疮、炎症性疾病、使用乙酰基水杨酸引起的失血)，月经，损害，由于口炎性腹泻引起的缺铁性贫血，由于减少饮食中的铁的摄入特别是儿童和青少年的挑食引起的缺铁性贫血，由缺铁性贫血引起的免疫缺陷，由缺铁性贫血引起的脑功能损害，不宁腿综合症。
根据本发明的应用导致铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白的水平的改善，尤其是不但在儿童和青少年中并且还在成人中，其伴随着在短期记忆测试(STM)、长期记忆测试(LTM)、乌鸦渐进式矩阵测试、在韦氏成人智力测验量表(WAIS)中和/或情感系数(Baron EQ-i，YV测试，青少年版)中的改善，或对中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能的改善。
另外，本发明涉及包括一种或多种根据本发明的化合物的药物组合物，特别是根据结构式(II)的药物组合物，以及任选地一种或多种另外的药学上有效的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或溶剂。所述药物组合物包含，例如最多99重量％，或最多90重量％，或最多80重量％，或最多70重量％的本发明的化合物，剩余物为各自由药学要可接受的载体和/或辅料和/或溶剂形成。
这些为普通的药用载体、辅助物质或溶剂。上述药物组合物适用于例如，静脉注射、 腹腔内注射、肌肉注射、叶鞘内注射、口内注射、经皮注射、皮下注射、粘膜给药、口服给药、直肠给药、经皮给药、局部给药、皮内注射(intradermal)、胃内给药(intragasteral)或皮内注射(intracutaneous)的应用以及以诸如药丸、药片、肠衣片、薄膜药片、层片、缓释制剂的口服给药、皮下注射或皮肤给药(特别是作为膏药)、长效制剂、糖衣、栓剂、凝胶、药膏、糖浆类药品、颗粒剂、栓剂、乳剂、溶剂、微囊剂、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、肠衣胶囊、粉剂、吸入粉剂、微晶制剂、吸入喷雾剂、撒粉给药、滴剂、滴鼻剂、鼻喷雾剂、喷雾剂、安瓿剂、溶液剂、药汁给药、悬浮剂、大输液或注射剂等的形式被提供。
优选地，根据本发明的化合物以及包含这样的化合物的药物组合物口服应用，尽管其他形式，里如肠胃外给药特别是静脉注射也是可能的。
为此目的，根据本发明的化合物优选提供在药丸、药片、肠衣片、薄膜药片、层片、用于口服给药的缓释制剂、长效制剂、糖衣、颗粒剂、乳剂、溶剂、微囊剂、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、肠衣胶囊、粉剂、微晶制剂、撒粉剂、滴剂、安瓿剂、溶液剂、悬浮剂、输液剂或注射剂形式的药物组合物中。
在本发明的一个优选的具体实施方式中，铁复合化合物以药片或胶囊的形式给药。例如，其能以抗酸形式或与pH依赖型的包衣一起存在。
根据本发明的化合物可以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包括各种有机的或无机的载体和/或辅助材料，它们通常用于药学上的目的被使用，特别是用于固体药物制剂，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙)、粘接剂(如纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基纤维素、胶质、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉)、崩解剂(如淀粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羧丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、糖胶、月桂基磺酸钠)、食用香料(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、柑橘粉)、防腐剂(例如安息香酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸和来自诸如二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的乙二胺四乙酸系列的多元羧酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝)、分散剂、稀释剂(例如水、有机溶剂)、蜂蜡、可可油、聚乙二醇、白矿脂等。
液体药物制剂，例如溶剂、悬浮剂和凝胶通常包含液体载体，例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。此外，所述液体制剂也可包含pH调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂、凝胶剂(如甲基纤维素)、染料和/或调味剂。所述组合物可为等渗的，也就是说，它们可以经由与血液有相同的渗透压。组合物的等渗性可以用氯化钠和其他药学上可接受的试剂来调节，例如右旋糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机 的可溶性物质。液体组合物的粘度可通过药学上可接受的增稠剂来调节，如甲基纤维素。其他合适的增稠剂包括，例如，黄原胶、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆等等。增稠剂的优选的浓度依赖于所选择的试剂。可使用药学上可接受的防腐剂增加液体组合物的储存寿命。苯甲醇是合适的，即使多种防腐剂包括例如对羟基本甲酸酯、乙基汞硫代水杨酸钠、三氯叔丁醇和氯化苯甲烷铵也能够被使用。
活性物质能被给药，例如，以0.001mg/kg到500mg/kg体重的单位剂量，例如每天1到4次。但是，根据年龄、体重、患者的状况、疾病的严重程度或给药的类型，可以增加或减少所述剂量。
具体实施例
采用高级化学发展有限公司(Advanced Chemistry Development Inc.)的12.01版本的ACD/name程序，根据IUPAC系统命名法进行配体的命名。
缩写
s    单重        t    三重
d    双重        q    四重
dd   两个双重    m    多重(宽/重叠的)
L    配体
起始化合物：
A.吡嗪-2-醇1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712。
B.5,6-二甲基-吡嗪-2-醇1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712。
C.3-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成反应：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712。
D.3,5,6-三甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712.
E.5-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

100mmol(9g)的甘氨酸异羟肟酸在分别为200ml的水和甲醇中冷却到-25℃，逐滴加入100mmol(15.4ml 40％的溶液)的甲基乙二醛，随后用10ml 30％的NaOH来调节pH约到pH 11。在2h内加热到5℃，并在真空条件下将溶液体积浓缩到一半。用20％HCl调节到pH 3，过滤掉沉淀的固体，并干燥。获得7.28g(52％的产率)的目标化合物。
R(基本上,cm^-1)：1644,1577,1527,1454,1425,1381,1333,1229,1141,1062,1028,949,896,835,806,732.
CHN-元素分析：C,42.91；H,4.49；N,19.54.
1H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]＝8.04(s,1H),7.83(s,1H),2.21(s,3H)。
F.3,5-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

407mmol(42.4g)的丙氨酸异羟肟酸在分别为200ml的水和甲醇中冷却到-10℃，逐滴加入400mmol(57ml 40％的溶液)的甲基乙二醛，随后用19ml 30％NaOH的来调节pH约到pH 11。在2h内加热到0℃，然后用20％的NaOH调节到pH 3。所述溶液在真空蒸馏中浓缩直到干燥为止，剩余物用50ml的乙醇加热回流，冷却后过滤，再次浓缩所述滤出液直到干燥为止。44g的固体剩余物溶解在50ml的水中并加入15mmol(4.06g) 的FeCl₃*6H₂O，加热到50℃持续30分钟，浓缩并在5℃下存储4h。过滤并干燥沉淀的固体。3.7g的固体溶于50ml的水和10ml的乙醇中，用6ml 1M的NaOH调节到pH 11，搅拌过夜并离心。上清液被倒入另一容器，用3ml的1M的HCl调节到pH 3，并浓缩直到干燥为止。4.2g的固体在20ml的乙醇中回流，冷却并过滤。再次浓缩滤出液直到干燥为止，并且获得的2.8g的固体悬浮在10ml的水中，加热到50℃，放置冷却过夜。离心悬浮液。上清液被倒入另一容器并浓缩直到干燥为止。获得2.0g(3.5％的产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1633,1579,1526,1423,1372,1318,1274,1212,1148,1030,987,934,829,751,681,613.
LC-MS(m/z)：141.6(M+H).
CHN-元素分析：C,50.15；H,5.75；N,18.83.
1H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]＝7.64(s,1H),2.31(s,3H),2.15(s,3H).
G.5,6-二乙基吡嗪-2-醇-1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712。
H.5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-醇-1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712。
I.6-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

156mmol(20g)的2-氯-6-甲基吡嗪溶解在80ml的96％硫酸中，在10℃下分批加入222mmol(63g)的过硫酸钾，并在10℃下搅拌2天，在室温下搅拌1天(见C.E.Mixan,R.Garth,J.Org.Chem.1977,42,1869-1871)。反应混合物被倒在200g的冰上，在添加乙醇的条件下，与氢氧化钙进行中和反应，然后过滤并用乙醇洗涤。蒸发滤液直到干燥为止， 获得的固体(20g)在300ml 20％KOH溶液中回流3h，冷却后用20％HCl调到pH 3。溶液被蒸发直到干燥为止，剩余物与0.2l的乙醇一起煮沸回流2h，冷却后过滤，并蒸发滤出液直到干燥为止。从乙醇/四氢呋喃中重结晶后，从7.4g粗产品中获得2.17g(10％的产率，93％的纯度)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1649,1573,1541,1454,1413,1389,1374,1297,1247,1208,1171,1126,1055,1037,981,896,848,816,718.
LC-MS(m/z)：127.4(M+H).
CHN-元素分析：C,44.77；H,4.56；N,20.72.
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ[ppm]＝7.95(s,1H),7.30(s,1H),2.31(s,3H).
J.3,6-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物

以如下文献的类似方法实施该合成：A.Ohta et al.,J.Heterocyclic Chem.1981,18,555-558。
铁复合化合物(实施例)
实施例1
三羟甲基氨基甲烷-(吡嗪-2-醇1-氧化物)-铁(III)-复合物

15mmol(1.77g)的吡嗪-2-醇-1-氧化物(类似于G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712)在50ml的乙醇中溶解，加热至回流，并且加入溶解在20ml的乙醇中的5mmol(1.352g)FeCl₃*6H₂O。在回流中条件下，逐滴加入50ml的水，反应混合物放置冷却。随后用15ml 1M的NaOH调节到pH 4.5，在50℃下搅拌2h，冷却后过滤并在真空中干燥箱中在50℃下干燥该产品。获得1.89g(95％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：3096,3060,1595,1517,1476,1440,1340,1289,1188,1157,1048, 921,890,830,801.
Fe-含量：13.8％[m/m]
氯-含量：3.0％[m/m]
实施例2
三羟甲基氨基甲烷-(5,6-二甲基吡嗪二甲基吡嗪-2-醇1-氧化物)-铁(III)-复合物

15mmol(2.213g)的5,6-二甲基吡嗪-2-醇1-氧化物(类似于G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712)在50ml的乙醇中溶解，加热至回流，并且加入溶解在25ml的乙醇中的5mmol(1.352g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入75ml的水，反应混合物放置冷却。随后用10ml 1M的NaOH调节到pH 4.5，在50℃下搅拌2h，冷却后过滤并在真空中干燥箱中在50℃下干燥该产品。获得2.07g(86％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：3037,1594,1477,1361,1276,1217,1161,1093,1065,1018,968,
878,771,692.
Fe-含量：11.63％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
实施例3
三羟甲基氨基甲烷-(3-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

12mmol(1.51g)的3-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物(类似于G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712)在100ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在20ml的乙醇中的4mmol(1.08g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入120ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用9ml 1M的NaOH调节到pH 4.4，在50℃下搅拌15min，冷却后过滤并干燥该产品。获得1.57g(89％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1588,1523,1487,1373,1333,1314,1257,1185,1099,1032,946,881,809,793,752,729.
CHN-元素分析：C,41.92；H,3.58；N,19.33.
Fe-含量：12.7％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
实施例4
三羟甲基氨基甲烷-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

39mmol(6.0g)的3,5,6-三甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物(类似于G.Dunn et al.,J.Chem.Soc.1949,2707-2712)在80ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在10ml的乙醇中的13mmol(3.5g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入80ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用48ml 1M的NaOH调节到pH 4.4，在50℃下搅拌15min，冷却后过滤并干燥该产品。获得6.48g(90％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1587,1486,1413,1363,1332,1182,1129,1082,1005,940,873,749,721.
CHN-元素分析：C,47.67；H,5.26；N,15.82.
Fe-含量：10.07％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
实施例5
三羟甲基氨基甲烷-(5-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

42.8mmol(6.0g，90％的纯度)的5-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物在360ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在20ml的乙醇中的14.3mmol(3.86g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入380ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用45ml 1M的NaOH调节到pH 4.4，在50℃下搅拌30min，冷却后过滤并干燥该产品。获得5.31g(80％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1611,1514,1486,1450,1398,1380,1340,1256,1205,1184,1122,1039,1007,939,918,873,840,757,742.
CHN-元素分析：C,40.88；H,3.55；N,18.86.
Fe-含量：11.96％[m/m]
氯-含量：0％[m/m](未检测出)
实施例6
三羟甲基氨基甲烷-(3,5-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

11.4mmol(1.68g)的3,5-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物在50ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在10ml的乙醇中的3.8mmol(1.03g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入50ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用7ml 1M的NaOH调节 到pH 4.4，进一步蒸馏出30ml的溶剂，搅拌过夜，过滤并干燥该产品。获得1.11g(47％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1526,1489,1373,1332,1306,1226,1141,1055,940,834,748,643,605.
Fe-含量：9.07％[m/m]
氯-含量：0.79％[m/m]
实施例7
三羟甲基氨基甲烷-(5,6-二乙基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

6.6mmol(1.1g)的5,6-二乙基吡嗪-2-醇-1-氧化物在30ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在10ml的乙醇中的2.2mmol(0.6g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入35ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用3.8ml 1M的NaOH调节到pH 4.2，过滤并干燥该产品。获得1.15g(99％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：2974,2937,2876,1706,1588,1509,1479,1457,1353,1260,1214,1158,1105,1048,981,950,895,782,754,687,667,608.
CHN-元素分析：C,51.5；H,6.27；N,14.31.
Fe-含量：10.6％[m/m]
氯-含量：3.4％[m/m]
实施例8
三羟甲基氨基甲烷-(5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

15mmol(2.62g)的5,6,7,8-四氢喹喔啉-2-醇-1-氧化物在100ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在30ml的乙醇中的5mmol(1.35g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下逐滴加入100ml的水，蒸馏除去一半的溶剂，反应混合物放置冷却。随后用15ml 1M的NaOH调节到pH 4.5，过滤并干燥该产品。获得2.52g(91％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：2933,1592,1519,1486,1433,1366,1325,1266,1245,1217,1184,1134,1102,1067,987,966,887,856,821,762,690,633,611.
CHN-元素分析：C,52.44；H,5.03；N,15.21.
Fe-含量：10.12％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
实施例9
三羟甲基氨基甲烷-(6-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

15.4mmol(1.94g)的6-甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物在30ml乙醇中加热至回流，并且加入溶解在5ml的乙醇中的5.1mmol(1.39g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下进一步逐滴加入45ml的乙醇和75ml的水，蒸馏除去120ml溶剂，反应混合物放置冷却。随后用15ml1M的NaOH调节到pH 4.4，在50℃下搅拌30min，然后过滤并干燥该产品。获得2.1g (92％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1597,1528,1478,1409,1379,1357,1218,1189,1170,1134,1080,1035,989,924,861,828,712.
CHN-元素分析：C,40.68；H,3.48；N,18.77.
Fe-含量：12.62％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
实施例10
三羟甲基氨基甲烷-(3,6-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物

15mmol(2.1g)的3,6-二甲基吡嗪-2-醇-1-氧化物在50ml乙醇中加热回流，并且加入溶解在10ml的乙醇中的5mmol(1.35g)FeCl₃*6H₂O。在回流条件下进一步逐滴加入50ml的水，蒸馏除去90ml溶剂，反应混合物放置冷却。随后用12ml 1M的NaOH调节到pH 4.4，过滤并干燥该产品。获得2.2g(87％的铁产率)的目标化合物。
IR(基本上,cm^-1)：1599,1529,1486,1455,1413,1370,1316,1252,1171,1123,1028,978,940,859,752,707.
CHN-元素分析：C,45.28；H,4.31；N,17.33.
Fe-含量：11.04％[m/m]
氯-含量：0.0％[m/m](未检测出)
药理实验方法:
根据本发明，通过铁复合物能达到铁的最优利用率，其通过下面的小鼠模型来测定：
给雄性小鼠NMRI(SPF)(约3周龄)饲喂低铁食物(约5ppm铁)约3周。然后五天两次胃管给药(2mg铁/kg体重/天)铁复合物，中断两天(1-5天和8-12天)。六只小鼠作对照组(阴性对照)，其用水来代替给药。根据以下公式，从血红蛋白的增加和体重的增加计算出第15天的利用率。

＝[(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄)*0,07*0,0034–(Hb_2(3)对照*BW_9(14)对照–Hb_1对照*BW_4对照)*0,07*0,0034)]*100/Fe剂量。
＝[(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄)*0,000238–(Hb_2(3)对照*BW_9(14)对照–Hb_1对照*BW_4对照)*0,000238]*100/Fe剂量。
＝(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄–Hb_2(3对)照*BW_9(14)对照+Hb_1对照*BW_4对照)*0,0238/Fe剂量。
0.07＝70ml血每千克体重(BW)的系数，
0.0034＝0.0034g Fe/g Hb的系数，
Hb₁＝第1天的血红蛋白水平(g/l)，
Hb₂₍₃₎＝第8(或15)天的血红蛋白水平(g/l)，
BW₄＝第1天的体重(g)，
BW₉₍₁₄＝第8(或15)天的体重(g)，
Hb_1对照＝第1天对照组的平均血红蛋白水平(g/l)，
Hb_2(3)对照＝第8(或15)天对照组的平均血红蛋白水平(g/l)，
BW_4对照＝第1天对照组的平均体重(g)，
BW_9(14)对照＝第8(或15)天对照组的平均体重(g)，
Fe剂量＝在5天或10天中全部给药的铁(mg Fe)，
Fe ut.＝(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄)*0.07*0.0034(mg Fe)，
Δ利用率＝Fe tot.利用的铁(测试组)–Fe ut.对照组，从食物中利用的铁，(mg Fe)
下表显示结果：
表：

对比例*：
以类似于EP 0138420的方法制备作为对比例的结构式为三羟甲基氨基甲烷(吡啶酮 -2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合物：

并进行检测，以显示杂环的基本结构的影响。在实施例7中，EP0138420仅公开了三羟甲基氨基甲烷(吡啶酮-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合化合物，所述复合化合物在吡啶环上还携带一个取代基。其中没有公开未被取代的三羟甲基氨基甲烷(吡啶酮-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-复合化合物，该复合化合物以对比例存在。
如上表中得结果所显示的，根据本发明的实施例1的相应的嘧啶化合物与类似于EP0138420的吡啶对比化合物相比，显示出显著提高的铁利用率。本发明的实施例的化合物2、3、4、5和10与对比的化合物相比，也显示出提高的铁利用率。
测量的铁利用率值是在治疗铁缺乏症和缺铁性贫血方面的一个重要的参数，因为该参数不但反映铁的吸收而且也反映体重和铁吸收之间的关系，当在动物模型中使用未成熟的动物时，其尤为重要。检测血红蛋白的水平是一种测量有效吸收铁的方法，但如果仅检测血红蛋白的水平，则没有考虑基于动物生长的量。因此，铁的利用率是一种更具体的测量，尽管铁的利用率和血红蛋白水平通常并不相关。铁血清水平的检测能够被检测，但很少被认为能给出铁含量的预测，因为铁血清水平到达身体但不是能被身体利用的量。
本发明通过如下具体实施例进一步解释：
1、用于作为药物的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物或其药学上可接受的盐。
2、根据具体实施方式1的铁(III)复合化合物包括至少一个结构式(I)的配体：

其中，
箭头分别代表与一个或不同的铁原子的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自：
氢，
卤素，
任选地取代烷基，
任选地取代烷氧基，
任选地取代芳基，
任选地取代烷氧基羰基，以及
任选地取代氨基羰基，或
R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成任选地取代饱和或不饱和的5-或6-元环，其可任选地包含一个或多个杂原子，
或其药学上可接受的盐。
3、根据具体实施方式1到2中的任何一个所述的铁(III)复合化合物，包括至少一个结构式(I)的配体：

其中
箭头分别代表与一个或不同的铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自下组：
氢，
任选的取代烷基，以及
卤素，或
R₂和R₃与它们键连的碳原子一起形成5或6元碳环，
或其药学上可接受的盐。
4、根据具体实施方式1到3中任何一个所述的铁(III)复合化合物，包括至少一个结构式(I)的配体：

其中
箭头分别代表与一个或不同的铁原子连接的配位键，以及
R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并选自：氢和烷基，其可任选地被烷氧基取代，或
R₂和R₃一起形成丙烯(-CH₂-CH₂-CH₂-)、丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)，氮杂丁烯或氧杂丁烯基团，
或其药学上可接受的盐。
5、根据具体的实施方式1到4中的任何一个所述的铁(III)复合化合物的结构式：

其中R₁、R₂、R₃可以相同或不同，并且定义如上，以及其药学上可接受的盐。
6、铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物，如具体实施方式1到5中任何一个所定义的固体形式。
7、根据具体实施方式6所述的铁(III)-吡嗪-2-醇-1-氧化物复合化合物用作药物。
8、根据具体实施方式1到5和7中任何一个所述的铁(III)-复合化合物，用于在铁缺乏症和缺铁性贫血及其并发症的治疗和预防的应用。
9、根据具体实施方式8所述的铁(III)-复合化合物，其中症状包括疲劳、精神萎靡、注意力不集中、认知效率低、寻找合适的单词困难、健忘、不自然的面色苍白、易怒、心率加速(心动过速)、痛或肿胀舌、脾大、异食癖、头痛、食欲不振、增加对传染病、心情郁闷。
10、用于根据具体实施方式8所述的铁(III)-复合化合物，所述复合化合物用于治疗怀孕女性的缺铁性贫血、在儿童和青少年中的潜在的缺铁性贫血、由胃与肠的不正常引起的缺铁性贫血、由于失血导致的缺铁性贫血、如胃与肠的失血(例如由于溃疡、癌、痔疮、炎症性疾病、使用乙酰基水杨酸引起的失血)、由月经引起的缺铁性贫血、由损害引起的缺铁性贫血、由口炎性腹泻引起的缺铁性贫血、由于减少饮食中的铁的摄入特别是儿童和青少年的挑食引起的缺铁性贫血、由缺铁性贫血引起的免疫缺陷、由缺铁性贫血引起的脑功能损害、由缺铁性贫血引起的不宁腿综合征、在癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗 引起的缺铁性贫血、由炎症(AI)触发的缺铁性贫血、在充血性心功能不全(CHF，congestive heart failure，充血性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、在慢性肾功能不全的阶段3-5(CKD3-5，chronic kidney diseases stage 3-5，慢性肾脏疾病的阶段3-5)情况下的缺铁性贫血、由慢性抑郁(ACD)触发的缺铁性贫血、在类风湿性关节炎(RA，rheumatoid arthritis)情况下的缺铁性贫血、在系统性红斑狼疮(SLE，systemic lupus erythematosus)情况下的缺铁性贫血以及在炎性肠疾病(IBD，inflammatory bowel diseases)情况下的缺铁性贫血。
11、根据具体实施方式5到7和10中任何一个所述的铁(III)-复合化合物，其中，所述铁(III)复合化合物为口服给药。
12、根据具体实施方式11所述的铁(III)-复合化合物，其以药片或胶囊的形式给药，包括肠溶形式或pH依赖型包衣的形式。
13、药物，包含如具体实施方式1到6中任何一个所定义的铁(III)复合化合物。
14、药物，包含如具体实施方式1到6中任何一个所定义的铁(III)复合化合物和至少一种生理上相容的载体或赋形剂。
15、包含如具体实施方式1到6中任何一个所定义的铁(III)复合化合物的组合物，与至少一种作用于铁代谢的药物的联合用药。