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1、10申请公布号CN104059016A43申请公布日20140924CN104059016A21申请号201410278509222申请日20140620C07D211/56200601C07D487/0420060171申请人湖南天地恒一制药有限公司地址410331湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号72发明人王衡新彭正中杜文乐何兰洲54发明名称制备托法替布的中间体及所述中间体的制备方法57摘要本发明公开了一种用于制备托法替布的新的中间体，为结构式（）所示的化合物3R,4RN,4二甲基1氧代丙腈3哌啶胺，本发明还公开了托法替布中间体的制备方法，包括（1）将式所示的化合物与式化合物，。
2、即氰基乙酸，进行酸胺缩合反应产生式的化合物；（2）使式所示化合物脱去保护基得到如式所示化合物。该制备方法原料易得，操作简便，步骤较短，收率较高，适合工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104059016ACN104059016A1/1页21下式的化合物，3R,4RN,4二甲基1氧代丙腈3哌啶胺。2下式的化合物，3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基1氧代丙腈3哌啶胺。3一种根据权利要求1中所述的式化合物的制备方法，包括使式所示化合物脱去保护基得到如式所示化合物。4一种根据权利要求2中所述的式化合。
3、物的制备方法，包括使式化合物3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基3哌啶胺与式化合物，即氰基乙酸，进行酸胺缩合反应产生式的化合物，。5根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，选用浓硫酸来脱保护，式化合物与硫酸的摩尔比在115120之间，反应适宜的温度范围为30100，优选为40。6根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式化合物与式化合物的摩尔比在112115之间，反应的温度为1030，优选为20。权利要求书CN104059016A1/6页3制备托法替布的中间体及所述中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及合成托法替布的一种新中间体及所述中间体的制备方法，以及利用上述中间体制备托法替布的方法。
4、。背景技术0002托法替布（TOFACITINIB）是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布（TOFACITINIB）对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物（FIRSTINCLASSDRUG），FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂TOFACITINIB用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤（MTX）反应不佳的中至重度类风湿关节炎（RA）患者。FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口。
5、服治疗药物甲氨蝶呤（METHOTREXATE）中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药XELJANZ托法替布。托法替布可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。其化学结构如下。0003目前托法替布的制备方法主要有以下几种方法一PFIZER公司的专利报道（WO2003/048162，CN1325498C）的合成路线有两条。0004路线一如下说明书CN104059016A2/6页4。0005该路线以化合物33R,4R甲基4甲基哌啶3基7H吡啶并2,3D嘧啶4基胺为原料，与氰乙酸2,5二氧代吡咯烷1基酯反应，将化合物3转化成相应的化合物233R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨。
6、基哌啶1基3氧代丙腈化合物。化合物2与含水柠檬酸反应，将化合物233R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈化合物转化为相应的化合物133R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈一柠檬酸盐化合物，即枸橼酸托法替布。0006路线二如下0007该路线以化合物43R,4R1苄基4甲基4甲基哌啶3基甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基胺为原料，催化加氢脱去苄基后得到化合物33R,4R甲基4甲基哌啶3基7H吡啶并2,3D嘧啶4基胺。化合物3与氰乙酸2,5二氧代吡咯烷1基酯反应，将化合物3转化成相应的化合物233R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4。
7、基氨基哌啶1基3氧代丙腈化合物。化合物2与含水柠檬酸反应，将化合物233R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈化合物转化为相应的化合物133R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈一柠檬酸盐化合物，即枸橼酸托法替布。0008这两条路线的合成方法简便，路线较短，但原料昂贵，成本太高，且该原料在市面不易购买，不适合工业化生产。0009方法二枸橼酸托法替尼的合成路线已有文献报道，文献报道的是以3氨基4甲基吡啶1和碳酸二甲酯2为起始原料合成4甲基吡啶3基氨基甲酸甲酯3；3经铑炭催说明书CN104059016A3/6页5化氢化顺式加氢得到顺式4甲。
8、基哌啶3基氨基甲酸甲酯4；4与苯甲醛反应形成亚胺，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原得到顺式1苄基4甲基哌啶3基氨基甲酸甲酯5；5由四氢锂铝还原，再和浓盐酸成盐即得到顺式1苄基3甲氨基4甲基哌啶盐酸盐66经L二对甲苯甲酰酒石酸LDTTA拆分得到3R，4R1苄基3甲氨基4甲基哌啶L二对甲苯甲酰酒石酸盐77和2，4二氯7H吡咯并2，3D嘧啶8发生亲核取代反应得到2氯4甲基3R，4R1苄基4甲基哌啶3基氨基7H吡咯并2，3D嘧啶9；9由钯炭脱掉苄基和氯生成N甲基N3R，4R4甲基哌啶3基7H吡咯并2，3D嘧啶4胺10；10与氰乙酸乙酯11发生亲核反应生成托法替尼，再与一水柠檬酸成盐即得到枸橼酸托法替布12。。
9、该条路线原料市面易得，但反应步骤较多，且中间体需手性拆分，不利于工业化生产，合成工艺路线如下发明内容0010技术问题方法一和方法二公布的合成路线各有优势，但都存在缺陷，方法一使用3R,4R1苄基4甲基4甲基哌啶3基甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基胺或3R,4R甲基4甲基哌啶3基7H吡啶并2,3D嘧啶4基胺作为起始原料，市售的该试剂价格较贵，且市面不易购买。而方法二反应步骤较多，且中间体需手性拆分，不利于工业化生产。本发明致力于解决这些缺陷，并提供了制备托法替布的新路线，特别是一些新型中间体都是之前文献未曾报道过的。在实际的合成过程中，本发明可以获得高品质和高收率的最终产物。0011技术方案说明书。
10、CN104059016A4/6页60012本发明的特点在于提供了式的33R,4R4甲基3甲基7H吡咯并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈柠檬酸盐的方法。0013包括A使式所示的化合物与式化合物，即氰基乙酸，进行酸胺缩合反应产生式的化合物。0014B使式所示化合物脱去保护基得到如式所示化合物。0015C使式所示化合物与式化合物，即4氯吡咯并嘧啶，发生亲核取代得到如式所示化合物。0016D使式所示化合物与一水柠檬酸成盐即得到式化合物33R,4R4甲基3甲基7H吡咯并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈柠檬酸盐。0017对于步骤A，该酸胺缩合反应通用的方法有两种，一种是先将羧酸制备成酰氯，然后。
11、用酰氯与胺反应制备成酰胺。羧酸制备酰氯的反应可以在合适的催化剂和酰化试剂存在下在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，合适的催化剂例如可以是N,N二甲基甲酰胺（DMF）、N,N二甲基苯胺、三乙胺和吡啶等，优选DMF；合适的酰化试剂例如可以是草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷和三光气等，优选二氯亚砜；合适的惰性溶剂或稀释剂例如可以是二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、三氯甲烷和甲苯等，优选二氯甲烷。酰氯与胺反应制备酰胺的反应可以在合适的碱存在下在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，合适的碱例如可以是三乙胺、吡啶和N,N二异丙基乙胺（DIPEA）等，优选三乙胺；合适的惰性溶剂或稀释剂例如可以是二氯甲烷、四氢呋喃、二。
12、甲基亚砜（DMSO）和N,N二甲基甲酰胺（DMF）等，优选二氯甲烷。0018另外一种方法是用缩合剂（活化剂等）先把羧酸制备成活性酯中间体，再与胺进行缩合成酰胺。该酸胺缩合反应可以在合适的碱和缩合剂（活化剂等）存在下在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，合适的碱例如可以是三乙胺、N甲基吗啡啉（NMM）和N,N二异丙基乙胺（DIPEA）等，优选三乙胺；合适的缩合剂（活化剂等）例如可以是N,N羰基二咪唑说明书CN104059016A5/6页7（CDI）、27偶氮苯并三氮唑N,N,N,N四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、1乙基3二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐（EDCL）/1羟基苯并三唑（HOBT）和六氟磷酸苯。
13、并三唑1基氧基三吡咯烷基（PYBOP）等，优选EDCL/HOBT；合适的惰性溶剂或稀释剂例如可以是二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜（DMSO）和N,N二甲基甲酰胺（DMF）等，优选二氯甲烷。其中式化合物与式化合物的摩尔比在112115之间，反应的温度为1030，更适宜在20或其附近。0019对于步骤B，脱保护反应可以方便地采用多种已知方法进行。该脱保护反应可以使用酸性试剂来进行，酸性试剂为三氟乙酸（TFA）、盐酸、硫酸、冰醋酸等，优选硫酸。反应完成时，将反应混合物用碱的水溶液比如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等溶液中和，有机溶剂萃取得式化合物。其中选用浓硫酸来脱保护，式化合物与硫酸的摩尔比在115120。
14、之间，反应适宜的温度范围为30100。0020对于步骤C，这种亲核取代反应是一种常规的氨解反应，该反应适宜在合适的酸或合适的碱存在下进行。合适的酸如氯化氢或溴化氢。合适的碱例如有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6二甲基吡啶、吗啉等；或无机碱比如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾等。适宜的溶剂为极性质子溶剂，例如C2C4的醇；或酯类如乙酸乙酯；卤化溶剂、芳族溶剂等，优选乙醇。其中式化合物与式化合物的摩尔比在110112之间，反应适宜的温度范围为30100。0021对于步骤D，通过在有一种极性溶剂存在的情况下将式化合物与含水柠檬酸反应，即得即。
15、得到式化合物33R,4R4甲基3甲基7H吡咯并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈柠檬酸盐。合适的极性溶剂例如可以是乙醇、丙酮、甲醇和乙酸乙酯等。其中式化合物与柠檬酸的摩尔比在110120之间，反应适宜的温度范围为2070。0022每一个式、式、式、式、式、式中间体都被用于制备具有药理学活性的托法替布，即式化合物的方法中。0023本发明由以下的实施实例来更进一步阐明，然而并不受此局限。0024有益效果本发明的优点在于，使用的所有原料和试剂易得，廉价，环保。反应路线简洁易操作，反应条件温和，收率高，所有中间体提纯方法简便，目标产物纯度很高。故此发明极其适合工业化生产。具体实施方式0025以下以。
16、具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。0026实施例1，式化合物3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基1氧代丙腈3哌啶胺的合成方法一将3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基3哌啶胺（40G,017MOL）溶于二氯甲烷（100ML），加入三乙胺（172G,017MOL）。将氰基乙酸（216G,025MOL）溶于二氯甲烷（200ML），室温下滴加二氯亚砜（606G,051MOL），N,N二甲基甲酰胺（DMF）（05ML），加热至回流反应2H，反应液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，残留液溶于二氯甲烷（100ML）后滴加到上述3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基3哌啶胺溶液中，室温下反应2H。
17、，反应结束后用饱和食盐水（3100ML）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到黄色固体说明书CN104059016A6/6页8439G，收率85。0027方法二将3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基3哌啶胺（50G,022MOL）和氰基乙酸（223G,026MOL）溶于二氯甲烷（250ML），依次加入N甲基吗啡啉（NMM）（445G,044MOL），1羟基苯并三唑（HOBT）（297G,022MOL），1乙基3二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐（EDCL）（632G,033MOL），在室温下反应5H，反应结束后滴加6的碳酸氢钠碱性水溶液（200G），用二氯甲烷（3150ML）萃取，合并有机层，用饱。
18、和食盐水（2100ML）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到黄色固体569G，收率88。0028实施例2，式化合物3R,4RN,4二甲基1氧代丙腈3哌啶胺的合成方法一将3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基1氧代丙腈3哌啶胺（439G,015MOL）溶于二氯甲烷（300ML），滴加浓盐酸（55G），加热至回流反应4H，反应液冷却至室温后，搅拌下加入20的氢氧化钠溶液调节至中性，用二氯甲烷（3100ML）萃取，合并有机层，用水（280ML）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到类白色固体261G，收率90。0029方法二将3R,4RN,4二甲基N叔丁氧羰基1氧代丙腈3哌啶胺（569G,019M。
19、OL）溶于二氯甲烷（400ML），滴加浓硫酸（40G），加热至回流反应4H，反应液冷却至室温后，搅拌下加入20的氢氧化钠溶液调节至中性，用二氯甲烷（3150ML）萃取，合并有机层，用水（2100ML）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到类白色固体346G，收率92。0030实施例3，式化合物33R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈的合成将3R,4RN,4二甲基1氧代丙腈3哌啶胺（346G,017MOL）加入至水（700ML）中，依次加入碳酸钾（1879G,136MOL），4氯吡咯并嘧啶（307G,02MOL），加热至回流反应8H，将反应液冷却至室温后过滤，得到粗产品，粗产品以甲醇乙酸乙酯重结晶，得类白色固体462G，收率87。0031实施例4，式化合物33R,4R4甲基3甲基7H吡咯并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈柠檬酸盐的合成将33R,4R4甲基3甲基7H吡啶并2,3D嘧啶4基氨基哌啶1基3氧代丙腈（462G,015MOL）加入至丙酮（170ML）中，滴加176的柠檬酸水溶液（1694G），加热至60回流反应4H，然后降至0保温2H后过滤，滤饼用冷丙酮（30ML）淋洗，粗产品以乙醇水重结晶，得白色固体634G，收率85。MSESIM/Z31330MH。说明书CN104059016A。