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1、10申请公布号CN104072490A43申请公布日20141001CN104072490A21申请号201310103268322申请日20130328C07D413/1020060171申请人江苏柯菲平医药有限公司地址210016江苏省南京市中山东路323号之2前半山园12号1幢1层72发明人秦引林伍贤志54发明名称一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法57摘要本发明提供了一种由12氰基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪哇7羧酸烷基酯制备122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸烷烃酯的制备方法。该制备方法缩短反应周期，避免高毒性试剂，简化后处理操。
2、作。是一种大规模、高效率、低成本得到阿奇沙坦关键中间体的制备方法。51INTCL权利要求书2页说明书3页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书3页附图3页10申请公布号CN104072490ACN104072490A1/2页21一种由如式I所示12氰基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪哇7羧酸烷基酯制备如式III所示122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸烷烃酯的制备方法其中R为14个碳的烷烃基，制备方法包含下述步骤在乙醇溶剂中，化合物I反应得到中间体II。在催化剂存在下，化合物II反应得到化合物IV。2如。
3、权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的后处理方法为抽滤，滤饼用盐酸搅拌，抽滤，滤液中加入醇类溶剂，用碱液调PH，抽滤，得到高纯度的式II所示结构产品。3如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的催化剂为1，8二氮杂二环540十一碳7烯DBU和N，N羰基二咪唑CDI。4如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等与水不互溶溶剂。5如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的反应温度为540。6如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于所用盐酸浓度为110。搅拌时间为053H。7。
4、如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。8如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于醇类溶剂与盐酸的体积比为10313。9如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于所用碱液为钠或钾的无机碱，优选NAOH溶液，调PH7。权利要求书CN104072490A2/2页310如权利要求3所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的催化剂DBU与式II的摩尔比为1116。11如权利要求3所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于步骤的催化剂CDI与式II的摩尔比为1114。权利要求书CN104072490A1/3页4一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法技术领域0001。
5、本发明涉及一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法。背景技术0002阿奇沙坦，化学名为2乙氧基124，5二氢5氧代1，2，4恶二唑3基联苯4基甲基苯并咪唑7羧酸。为日本武田制药新近开发的最新一代抗高血压新药，可剂量依赖性降低24小时平均收缩压，有研究表明阿奇沙坦80MG降血压疗效优于奥美沙坦40MG。0003本专利所述阿奇沙坦关键中间体122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸烷烃酯化合物III，其经过简单的酯水解就可得到阿奇沙坦产品。文献CHINESEJOURNALOFPHARMACEUTICALS2010，4112公开了一种12氰基1，1联苯基4基甲基2。
6、乙氧基1H苯并咪哇7羧酸甲酯制备如式III所示122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸甲酯的方法，该制备方法后处理复杂，各步所得中间体纯度低，工艺不宜重现，反应步骤长，总收率低，且需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。CHINESEJOURNALOFMEDICINALCHEMISTRYVOL21NO4P331AUG2011SUM102及专利CN2012102544059报告了另两种阿奇沙坦制备方法，但两种方法均步骤长，总收率低，工艺不易重现，且均需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。发明内容0004本发明旨在解决上述现有技术缺陷，提供了一种新的阿奇。
7、沙坦关键中间体的制备方法。如下所示的反应路线，步骤、的反应及后处理简单，所得产品HPLC纯度95。所得产物按照已知公开的技术，经一步简单的酯水解，就能得到阿奇沙坦产品。0005本发明所采用的技术方案如下0006在乙醇溶剂中，化合物I反应得到中间体II。00070008在催化剂存在下，化合物II反应得到化合物IV。0009说明书CN104072490A2/3页500101、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤特征在于其后处理方法为抽滤，滤饼用一定浓度的盐酸搅拌，盐酸浓度为110，优选3；搅拌时间为053H，优选1H；抽滤，滤液中加入醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；乙醇与盐酸的体积。
8、比为10313，优选11；用碱液调PH7，优选PH9；抽滤，即可得到高纯度的式II所示结构产品，产品HPLC纯度95。00112、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤的反应特征在于其反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等与水不互溶溶剂，优选二氯甲烷；催化剂为1，8二氮杂二环540十一碳7烯DBU和N，N羰基二咪唑CDI，其投料物质量比为式IIDBUCDI132，反应温度为540，优选室温。0012本发明的有益效果简化制备阿奇沙坦关键中间体的反应步骤，缩短反应周期；能明显改进阿奇沙坦的制备产率和产品质量，同时避免剧毒品的使用，大大降低环保压力及对人体的毒害。附图说明0013图1本发明实施例所。
9、得122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸乙酯的HPLC谱图。0014图2本发明实施例所得122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸乙酯的质谱图。0015图3本发明实施例所得122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸乙酯的核磁氢谱图。具体实施方式0016下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。0017实施例12乙氧基12羟基脒基1，1一联苯基4基甲基1H苯并咪哇7羧酸乙醋化合物II的制备。00180019于20L反应釜中，加入14KG化合物I，22。
10、KG盐酸羟胺，搅拌下，加入36KG三乙胺，加热至75左右反应8小时，TLC检测反应完全。反应完毕，冷却到室温，过滤，得到滤饼。加入15L的3的盐酸，搅拌1小时，过滤，得到滤液。滤液加入15L乙醇，加入4MNAOH说明书CN104072490A3/3页6溶液，调节PH至9，析出大量固体，过滤，得到980G。收率653。0020实施例2122，5二氢5氧代1，2，4噁二唑3基1，1联苯基4基甲基2乙氧基1H苯并咪唑7羧酸乙酯式III的制备00210022于20L反应釜中，加入900G实施例1所得化合物II，10KGCDI，660MLDBU，10L二氯甲烷投入反应瓶中，室温反应2H，TLC检测反应完全。用饱和NAHCO3溶液洗涤有机相3次，然后水洗2次，蒸干有机溶剂，得到产品III850G，收率894。0023MS148500241HNMRPPM，DMSO，1237S，H，COOH，699771M，11H，ARH，460T，2H，CH2，460T，2H，OCH2，420T，2H，OCH2，139Q，3H，CH3，151Q，3H，CH3。说明书CN104072490A1/3页7图1说明书附图CN104072490A2/3页8图2说明书附图CN104072490A3/3页9图3说明书附图CN104072490A。