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1、10申请公布号CN104059064A43申请公布日20140924CN104059064A21申请号201410201245022申请日2010112209177371320091127EP201080053951520101122C07D471/0420060171申请人拜耳知识产权有限责任公司地址德国蒙海姆72发明人FJ迈斯J雷泽W约恩特根K西格尔74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人赵苏林林森54发明名称4,6二氨基212氟苄基1H吡唑并3,4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法57摘要本发明涉及式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基。
2、甲基氨基甲酸甲酯的制备方法和涉及为了用作药用活性成分来纯化式I化合物的粗产物的方法，其中为了纯化，分离作为中间体的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷11，即式II的化合物或在该纯化过程中产生作为中间体的所述化合物，其任选地以混合物形式存在。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书16页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书16页10申请公布号CN104059064ACN104059064A1/1页214，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，。
3、其特征在于通过催化氢化裂解212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5E苯基二氮烯基嘧啶4，6二胺，和分离212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺而无需中间形成盐。24，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于在无吡啶反应进程意义上，使的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺与下述物质反应A氯甲酸甲酯，或B二碳酸二甲酯得到4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯。3根据权利要求1或2的方法，其特征在于使式4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯与甲基化剂。
4、反应，得到4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯。权利要求书CN104059064A1/16页34,6二氨基212氟苄基1H吡唑并3,4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法0001本案是分案申请，其母案是申请日为2010年11月22日、申请号为2010800539515、发明名称为“4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法”的申请。0002本发明涉及式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法00030004此外，本发明涉及。
5、用作药用活性成分的式I化合物的粗产物的纯化方法，其中为了纯化，分离作为中间体的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷11，即式II的化合物00050006或在该纯化过程中作为中间体产生所述化合物，所述化合物任选地以混合物形式说明书CN104059064A2/16页4存在。0007式I的化合物起可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂作用，可用作预防和/或治疗心血管病症的试剂，比如例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛、外周血管疾病或心血管病症、心律失常，用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血，比如心肌梗死、中风、暂时性和缺血性发作、外周血流障碍，。
6、预防再狭窄，比如血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术PTA、经皮冠状动脉腔内血管成型术PTCA、旁路手术之后的再狭窄，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫和失禁。0008式I的化合物的制备及其纯化是原则上已知的。WO03/095451描述了按照下述路线制备式I的化合物。00090010说明书CN104059064A3/16页50011在此，起初通过催化氢化裂解式III的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5E苯基二氮烯基嘧啶4，6二胺，并分离式IV的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6。
7、嘧啶三胺三盐酸盐形式的三氨基化合物。然后，在溶剂吡啶中，使该三盐酸盐与式V的氯甲酸甲酯反应，得到式VI的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯。备选地，CHEMMEDCHEM2009，4，853865描述了分离作为三盐酸盐的三氨基化合物，然后通过用NAHCO3水溶液振摇萃取得到HCL游离碱，并在溶剂吡啶中，使游离碱与式V的氯甲酸甲酯反应，得到式VI的化合物。然后，在碱的存在下，式VI的化合物与式VII的碘代甲烷反应，得到式I的化合物的粗产物。根据WO03/095451的实施例8的试验规程和CHEMMEDCHEM2009，4，853865中类似的描述纯化式I的化合。
8、物的粗产物在二氯甲烷/THF中研磨AUSRHREN粗产物，通过过滤进行二氯甲烷/THF研磨的产物的中间分离，用甲醇煮沸分离的固体，通过过滤进行用甲醇煮沸的固体的中间分离，将该固体溶解在活性碳存在下的二噁烷、二氯甲烷和甲醇的混合物中，经由硅藻土或舍拉特CELITE过滤除去活性碳，浓缩滤液至干，用甲醇研磨浓缩的固体至干，通过过滤分离用甲醇研磨的固体和在WO03/0945451的实施例8中或CHEMMEDCHEM2009，4，853865中没有描述，但客观需要干燥。备选地，可以通过制备色谱RPHPLC以较差产率纯化浓缩至干的式I的化合物说明书CN104059064A4/16页6的粗产物。0012该合。
9、成和纯化具有一系列缺点，其非常不利于大规模工业实施。该论断特别适用于分离如式IV的三盐酸盐的三氨基化合物。加入盐酸需要耐酸的工业设备，该步骤的产率仅仅为令人不满意的，也即理论值的593参见例如，WO03/095451的实施例8A。式IV的三氨基化合物或相应不含HCL的碱在溶剂吡啶中的反应的实施也是不利的。只能通过工业上不利的完全蒸发反应混合物分离式VI的化合物参见例如，WO03/095451的实施例5。在大规模中，这样的步骤通常导致相当大的问题，比如由于在大规模中显著更长久的热负荷引起的附着ANBACKUNG或热分解问题。根据WO03/095451的实施例5的试验规程通过在乙醚中煮沸纯化式VI。
10、的产物也具有相当大的缺点。因为乙醚的高易燃性，该步骤只能通过增加工业开支来实现。0013然而，特别不利的是式I的粗产物的纯化过程。有效的纯化对于用作药用活性成分是必需的。所描述的经由RPHPLC的纯化，即色谱纯化，是一种实验室方法，其在工业规模只能非常昂贵地实施。另外，对于式I的粗产物的合成步骤及其纯化而言，仅仅29的产率是非常低的。备选的制备和纯化方法是非常复杂的。其包括总共5次固体的分离2次浓缩至干，3次过滤，如上述已经提及的，以工业规模浓度至干是非常不利的。总之，当实施化学步骤时，对于药用活性成分的制备和纯化而言，以工业规模进行数量达5次的固体分离是非常不利的。0014因此，本发明的目的。
11、是提供可以可靠且有利地以工业规模进行的简单方法，其以高产率和高纯度获得了可药用性质的活性成分。0015令人惊奇地，现在我们发现了一种式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法00160017及其为了用作药用活性成分的纯化方法。这一式I的化合物的新制备方法及其粗产物的纯化方法与迄今为止已知的方法在如下这些点不同0018在催化氢化式III的化合物之后，分离呈式VIII的游离碱的三氨基化合物，而不用中间形成盐0019说明书CN104059064A5/16页70020以不含吡啶的方法，使用氯甲酸甲酯或二碳酸二甲酯作为试剂进行式VI的化合物的制备00210。
12、022以本身已知的方法，使用甲基化剂，将式VI的化合物转化成式I的粗产物；经由如下化合物进行用作药用活性成分的式I的粗产物的纯化4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷11，即式II的化合物，作为分离的中间体或以混合物形式产生所述化合物，0023说明书CN104059064A6/16页80024这些区别使得能够克服迄今为止已知方法的缺点，并以高产率和高纯度获得可药用品质的活性成分。0025根据本发明用于制备式I的化合物的方法和经由式II的中间体的纯化方法详细描述如下。0026催化氢化式III的化合物0027根据本发明的方法的第一个步骤是从催化氢化。
13、式III的化合物开始的。00280029式IV的游离碱0030这可以在阮内镍或工业常用的PT碳或PD碳催化剂的存在下进行。优选PT/碳和PD/碳。N，N二甲基甲酰胺DMF、N，N二甲基乙酰胺DMA或N甲基2吡咯烷酮NMP，优选DMF，充当溶剂。0031氢化条件为温度4080，优选5070，压力290BAR，优选570BAR的氢，氢化时间172H，优选336H。0032在过滤除去催化剂之后，从C1C4醇，优选甲醇或乙醇和/或水中沉淀出产物。优选甲醇、异丙醇或乙醇和水的混合物。0033在本发明的上下文中，C1C4醇为具有1至4个碳原子的直链或支链醇。示例性和优选提及甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁。
14、醇和叔丁醇。该定义也适用于在下文使用的说明书CN104059064A7/16页9C1C4醇。0034根据本发明，也可以在沉淀之前蒸馏除去一些溶剂，部分蒸馏除去080，优选4070的溶剂。0035在减压下，干燥以这种方式得到的湿产物这得到式VIII的产物对应于式IV的游离碱。0036式VIII的化合物与氯甲酸甲酯V的反应0037现在，以新的不含吡啶的方法，例如，使式VIII的产物与式V的氯甲酸甲酯反应，得到式VI的产物00380039所述反应使用的溶剂为C1C4醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，特别优选异丙醇。0040氯甲酸甲酯的量为基于式VIII的原料计的10至30当量，优选10至20当量。0041。
15、可能的反应温度为075，优选1550。0042在反应期间产生氯化氢，其在反应混合物中形成式IX的化合物，即式VI的产物的盐酸盐。式IX的产物可以作为含HCL产物分离且通过向式VI的产物中加入碱裂解得到，或者其可以通过在分离之前加入碱裂解，以便直接分离式VI的产物。0043说明书CN104059064A8/16页100044根据本发明，优选地通过在分离之前加入碱裂解式IX的产物，并直接分离式VI的游离碱。0045根据本发明，合适的碱为PKB高于式I的化合物的PKB的所有碱。可提及的实例为碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐，含氮有机碱，比如三烷基胺类、胍类或脒类。可提及的实例为氢氧化锂、氢。
16、氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶和碳酸钡、磷酸钠和磷酸钾、具有直链、环状或支链C1C20烷基的三烷基胺类、及环状或开链胍类或脒类。根据本发明优选地为三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、二环己基乙基胺、环己基二甲基胺、环己基二乙基胺、三异辛基胺、三癸胺、三十二烷基胺、三十六烷基胺、N甲基吗啉、DBU、DBN、四甲基胍等。特别优选三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU、DBN。0046碱的量为基于式V的氯甲酸甲酯原料计10至20当量，优选10至15当量。0047与碱反应的可能的。
17、反应温度为0100，优选1570。0048式VI的产物存在于悬浮液中，并通过过滤分离。按常例，用C1C4醇洗涤，并在减压下干燥。0049式VIII的化合物与二碳酸二甲酯X的反应0050在另外的根据本发明的方法中，式VIII的产物与式X的二碳酸二甲酯反应，得到式VI的产物。该反应不需要任何碱，比如例如吡啶。00510052该反应使用的溶剂为C1C4醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，特别优选异丙醇。0053二碳酸二甲酯的量为基于式VIII的原料计的10至30当量，优选10至20当量。0054可能的反应温度为065，优选1540。0055沉淀出式VI的产物，并通过过滤分离。按常例，用C1C4醇洗涤，并在减。
18、压下干燥。0056在与二碳酸二甲酯的反应中，直接产生式VI的产物。由此，不需要另外加入碱。0057两个方法，即式VIII的化合物与氯甲酸甲酯的反应，和随后用碱裂解式IX的盐酸盐，或式VIII的化合物与二碳酸二甲酯的反应，都得到了类似性质的式VI的产说明书CN104059064A109/16页11物，从而可以按照相同的方法用来自所述两个方法的式VI的产物进行进一步转化成式I的产物。0058根据本发明，两个方法都是优选的。0059式VI的化合物可以形成溶剂化物或含溶剂固体形式，例如含甲醇、乙醇或异丙醇的固体形式。因此，当式IX的盐酸盐裂解成式VI的产物或当直接用二碳酸二甲酯合成式VI的产物时，可能。
19、产生用作溶剂的C1C4醇的溶剂化物。所述溶剂化物可以是如此稳定的，在干燥式VI的产物期间，其不完全分解，且因此，显然值得注意的溶剂残余物，即例如所述C1C4醇的溶剂残余物保留在式VI的产物中。在另一方面，不得在太热的情况下干燥式VI的产物，因为它可能在太高的温度下分解形成副产物。0060因此，根据本发明，优选地在不超过110的产物温度下，特别优选地在不超过100的产物温度下，干燥来自用碱裂解式IX的盐酸盐或用二碳酸二甲酯直接合成的式VI的产物。在此，特别优选的是可能的作为溶剂化物存在的C1C4醇的残余物保留在式VI的产物中，且使用该形式的式VI的产物制备式II的中间体或式I的产物。根据本发明，。
20、非常特别优选地，式VI的产物包含0至13范围的作为残留溶剂的异丙醇。0061式VI的化合物的甲基化0062以本身已知的方式，例如根据在WO03/0945451或CHEMMEDCHEM2009，4，853865中的描述，使如此得到的式VI的产物与甲基化剂MEX反应，得到包含高含量式I的化合物的粗产物。00630064根据本发明使用的甲基化剂MEX为碘代甲烷、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯等，碘代甲烷或硫酸二甲酯是优选的。0065式I的化合物的粗产物的纯化0066根据本发明，将式I的粗产物纯化用作药用活性成分。为此目的，首先产生包含高含量的作为中间体的式II的化合物的混合物。0067说明书CN10405。
21、9064A1110/16页120068为此目的，任选地在选自酮、醚、酯或醇的可药用简单溶剂的存在下，将式I的粗产物溶于DMSO中。可提及的这样的溶剂的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、1丁醇、2丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二异丙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选地为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；特别优选地为乙酸乙酯。还可以使用这些溶剂的混合物。0069DMSO的加入量为基于使用的式I的粗产物的量计100至750重量，优选150至500重量。0070任选地，可以向该混合物中加入的活性碳的量为基于使用的式I的粗产物的量计02。
22、5至35重量，优选05至20重量。0071为了形成溶液，将混合物加热至40120，优选50100。0072为了形成式I的可药用产物，所述溶液必须过滤。必须进行过滤，与是否加入活性碳无关。0073除了DMSO之外，加入到式I的粗产物的溶液即在过滤之前使用的中的可药用溶剂的量为基于DMSO计25至200重量，优选40至100重量。0074过滤是加热进行的，温度为40120，优选50100。0075在过滤之后，在加热下，加入可药用溶剂，优选与之前一样的溶剂。这引起式II的产物结晶。0076在过滤前后加入的溶剂总量为基于DMSO计200至1500重量，优选4001200重量。0077加入温度为3011。
23、0，优选3590。0078在分离包含高含量式II的化合物的固体之前，为了使沉淀完全，将所述混合物冷却至035的温度范围，优选常温，例如2030。0079所述分离是使用常见分离装置进行的，比如吸滤器或离心机。为了除去母液，在分离期间，用可药用溶剂洗涤分离的物质，与之前一样的溶剂是优选的。0080在DMSO再溶解之后，分离的物质包含高含量的式II的产物。另外，少量的式I的产物通常也可以直接沉淀出，而未与DMSO形成溶剂化物。也可能形成不同化学计量的溶剂化物，或者形成非精确固定化学计量的溶剂加合物。而且，DMSO也可以以非结合形式如粘附残留溶剂存在。DMSO在分离的物质中的含量通常为10至25重量，。
24、优选1217。说明书CN104059064A1211/16页13根据本发明，式II的产物特别优选地是以这些混合物的形式产生的，并用于制备纯化的式I的产物。0081现在，可以干燥如此得到的式II的产物，或者，备选地，以包含溶剂残余物，即粘附DMSO和沉淀溶剂的湿形式使用，用于转化成纯化的式I的产物。0082式II的化合物是新的。其可以像如下工作实施例中描述的那样以纯物质形式制备并分析表征。0083对于药用，必须从式II的产物或包含高含量式II的化合物的混合物中除去DMSO。00840085为此目的，将式II的产物或包含高含量式II的产物的分离混合物在选自酮类、醚类、酯类或醇类的可药用溶剂中煮沸。。
25、可提及的这样的溶剂的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、1丁醇、2丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二异丙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地为乙酸乙酯或乙酸乙酯与乙醇的混合物。0086煮沸是在所述溶剂的回流下进行的，或者任选地，在稍微提高的压力下进行。温度为50150，优选80120。0087根据本发明的方法提供了比现有技术显著的优点。特别地，令人惊奇的是直接分离式VIII的化合物游离碱，而不用中间形成式IV的化合物三盐酸盐，使产率显著提高，同时工业实施显著地。
26、更简单无需耐酸的设备部件。0088然后，可以以新的不含吡啶的方法，用氯甲酸甲酯或二甲基碳酸酯将式VIII的化合物转化成式VI的化合物。这些新的方法非常简单，且可以以最小投入在工业中进行。在反应之后，式VI的产物作为固体悬浮存在，可以通过过滤而无需蒸发进行分离。得到的产率非常高。0089进一步令人惊奇的是，用于药物使用的式I的粗产物的纯化特别地通过再溶解在含DMSO溶剂混合物中进行，并在此情况下得到作为中间体的新的式II的化合物，任选地，其以高比例在混合物中。利用该步骤，分离出所有的杂质，一直分离到低的残余量，以便说明书CN104059064A1312/16页14在通过简单的煮沸除去DMSO内含。
27、物之后，剩余高纯度的式I的固体。该固体通常是无色至非常浅黄色的，分析纯度HPLC显著地高于98重量，这对于药物使用非常有利。0090所述方法在技术上可以可靠地进行，且允许以工业规模生产。其可以灵活地适配现有的设备条件。在一个特别优选的实施方案中，在式I的粗产物纯化中，在吸滤干燥器中进行式II的产物或包含高含量的式II的化合物的混合物的中间分离。随后，在有或者没有中间干燥式II的产物下，通过向吸滤干燥器中直接加入溶剂进行从在吸滤干燥器中间分离的式II产物中分离DMSO。这避免了敞开处理式II的产物的固体带来的污染风险。0091本发明包括以下实施方案00921式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑。
28、并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于通过催化氢化裂解式III的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5E苯基二氮烯基嘧啶4，6二胺，和分离式VIII的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺而无需中间形成盐。00932式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于在无吡啶反应进程意义上，使式VIII的212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺与下述物质反应0094A式V的氯甲酸甲酯，或0095B式X的二碳酸二甲酯0096得到式VI的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基。
29、5嘧啶基氨基甲酸甲酯。00973根据实施方案1或2的方法，其特征在于使式VI的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯与甲基化剂反应，得到式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯。00984式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯的纯化方法，其特征在于将式I的化合物的粗产物溶于二甲亚砜中，并分离产生的式II的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷，并接着通过在可药用溶剂中煮沸再除去二甲亚砜。00995下式的4，6二氨基212氟苄基1H吡。
30、唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷0100说明书CN104059064A1413/16页1501016能根据实施方案1至4中任一项的方法和/或纯化方法获得的式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯。01027能根据实施方案1至4中任一项的方法和/或纯化方法获得的式I的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯用于制备用以治疗心血管病症和勃起功能障碍的药物的用途。0103试验部分0104缩写和缩略词0105ABS无水0106CAT催化的0107CI化学电离在MS中0108D天0109DC薄层色谱011。
31、0DMF二甲基甲酰胺0111DMSO二甲亚砜0112DTH理论值的产率0113EE对映体过量0114EI电子轰击电离在MS中0115ENT对映异构体/对映体纯0116EQ当量0117ESI电喷射电离在MS中0118GCMS气相色谱质谱联用0119GEW重量百分比0120H小时0121HPLC高压、高效液相色谱0122KONZ浓缩0123LCMS液相色谱质谱联用0124MIN分钟0125MS质谱说明书CN104059064A1514/16页160126NMR核磁共振色谱0127PH苯基0128RF保留指数在DC中0129RT保留时间在HPLC中0130RT室温0131V/V体积对体积比溶液的01。
32、32含水，水溶液0133下述实施例阐述本发明，但本发明不限于所述实施例。0134实施例10135212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺VIII的制备0136在高压釜中，将1100G式III的化合物悬浮在54L的DMF中。加入44G的常规的水润湿的约505PD碳催化剂，并在氮气惰性化和压入氢气之后，在65BAR的氢压和内部温度约60下，将密封的高压釜氢化约18H。在冷却至约25之后，卸压和惰性化，移除高压釜内含物，用650ML的DMF洗涤。0137合并以相同方式进行的三个批料，过滤出用过的催化剂，用11L的DMF冲洗，并在减压下浓缩滤液至其质量的约三分之一。相继地，将825L的。
33、甲醇和825L的水计量加入到约65KG的所述残余物中，为了让结晶完成，将悬浮液冷却至约5，过滤出固体，并用甲醇/水11体积洗涤。在50在减压下干燥产物。最终重量为2415G，其相应于理论值的918。式VIII的目标产物游离碱的含量为98面积或97重量。最大量的杂质为DMF约08重量和水约05重量。0138实施例201394，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯VI的制备0140将3063G的式VIII的化合物和307L的工业级异丙醇预先装入反应容器中。在搅拌下，在2025计量加入1641G的二碳酸二甲酯，并在该温度下继续搅拌该混合物22H。将沉淀产物抽吸过滤出，用。
34、工业级异丙醇洗涤，并在50在减压下干燥。得到的最终重量为3748G，或理论值的1059。式I的产物特别地包含约47的实际上未通过干燥除去的异丙醇有时存在异丙醇溶剂化物，分析含量为895重量HPLC。基于该含量，产率为理论值的948。0141实施例30142212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基4，5，6嘧啶三胺VIII的制备0143在高压釜中，预先装入300G的式III的化合物、1600ML的DMF和60G的水润湿的阮内镍，并在惰性化之后，在60的内部温度和65BAR的氢压力下氢化约18H。在冷却和卸压之后，过滤出用过的催化剂，并用100ML的DMF冲洗。在减压下，将滤液浓缩至5345G，并在。
35、3540下，向残余物中计量加入750ML的甲醇，然后在05下冷却之后，计量加入750ML的水。将固体过滤出，并在50在减压下干燥。最终重量为2197G或理论值的918。说明书CN104059064A1615/16页170144实施例401454，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基氨基甲酸甲酯VI的制备0146在反应容器中，将150KG的式VIII的化合物预先加入1425L的异丙醇中，并在搅拌下将该混合物加热至35。在30MIN内，匀速计量加入531G的氯甲酸甲酯，用750ML的异丙醇冲洗，并在35下搅拌该混合物16H。然后，将混合物加热至50，在50在搅拌下计量加入385L。
36、甲醇和606G的三乙胺，用450ML的甲醇冲洗。然后，在50下搅拌该混合物1H，冷却至RT，并在RT搅拌1H。将悬浮固体抽吸过滤出，在每种情况下，都用30L的异丙醇/甲醇41洗涤两次，用30L的异丙醇洗涤一次，并抽吸干燥。将湿产物在真空干燥箱中，在50干燥1H，然后在100干燥22H。得到的最终重量为1793KG，或理论值的1033。式VI的产物包含645的实际上未通过干燥除去的异丙醇有时存在异丙醇溶剂化物，分析含量为879重量HPLC。基于该含量，产率为理论值的908。0147对比实施例501484，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基甲基氨基甲酸甲酯I的制备0149以根据。
37、WO03/095451的实施例8的第二规程的本身已知的方式进行甲基化0150在2025，将1630G的式VI的化合物悬浮在163L的THF中。将该悬浮液冷却到6至4，计量加入3480G的1M双三甲基甲硅烷基氨基钠溶液。继续搅拌该混合物，计量加入596G的碘代甲烷，简短搅拌该混合物，使其慢慢地温热至约5。在该温度搅拌所述混合物，直到反应结束约4H。将反应混合物用41L的15浓度氯化铵溶液洗涤4次。通过蒸发浓缩有机相至残余约64KG，并调节温度至约25。将沉淀的固体过滤出，用总共3L的THF洗涤，并在50在减压下干燥。得到了1112G式I的粗产物。这相当于收率为理论值的752。0151实施例601。
38、52具有高式II产物含量的由4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基甲基氨基甲酸甲酯I和4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷II组成的混合物的制备0153在100，将90G以类似于对比实施例5的方法制备的式I的粗产物溶于16ML的DMSO中。在该实验室试验中，略去了澄清过滤，其是为了获得可药用产物品质时所需要的。然后，将该混合物冷却至75，加入110ML的乙酸乙酯，并将该混合物慢慢地冷却至约25。将沉淀的固体过滤出，用总共28ML的乙酸乙酯洗涤，并在50在减压下干燥。最终重量为96G或理论值的900。0154实施例70155。
39、纯化的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基甲基氨基甲酸甲酯I的制备0156将上述实施例6中制备的全部量的式II的产物在135ML的乙酸乙酯中搅拌回流约781H，冷却至约25。将固体抽吸过滤出，用总共36ML的乙酸乙酯洗涤，并在减压下干燥。最终重量为76G或理论值的938。产物含量显著地高于98重量HPLC。说明书CN104059064A1716/16页18作为溶剂，乙酸乙酯的含量为约02。DMSO含量低于01。0157实施例80158通过包含高含量呈湿产物的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷II的混合物的中间分离制备纯。
40、化的4，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基5嘧啶基甲基氨基甲酸甲酯I0159在约96下，将1935G以类似于对比实施例5的方式制备的式I的粗产物溶于344ML的DMSO和172ML的乙酸乙酯中。然后，加入194G的活性碳和172ML的乙酸乙酯，并在加热下搅拌。然后，在加热下过滤出活性碳，用172ML的乙酸乙酯后冲洗。将滤液温度调节至78，慢慢地加入1850ML的乙酸乙酯。经约23H，将该混合物冷却至约25，过滤出固体，并用总共772ML的乙酸乙酯洗涤。将以高含量存在于混合物中的式II的化合物的湿产物悬浮在2900ML的乙酸乙酯中，加热回流1H，冷却至约25。将固体用抽吸过滤出，用总。
41、共774ML的乙酸乙酯洗涤，并在50在减压下干燥。得到的最终重量为1551G或原料的802。产物含量显著地高于98重量HPLC。作为溶剂，实际上仅仅存在少量乙酸乙酯和DMSO。0160实施例901614，6二氨基212氟苄基1H吡唑并3，4B吡啶3基嘧啶5基甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷II的制备和分析表征0162在约94下，将148G以类似于对比实施例5的方式制备的式I的粗产物溶于289G的DMSO和1185G的乙酸乙酯中。然后，加入15G的活性碳NORITASUPRA和额外的1185G的乙酸乙酯，并将该混合物在回流8890下继续搅拌1H，接着，通过过滤热混合物以除去活性碳。将其中一些已经沉。
42、淀的固体再加热至约78再溶解，然后，将溶液慢慢地冷却。在RT下，将沉淀的固体用抽吸过滤出，用每次50ML的乙酸乙酯洗涤三次，并在30在干燥箱中干燥18小时。得到了92G或理论值的525的式II化合物的稍浅黄色晶体粉末。0163HPLC9990面积不考虑DMSO0164DMSOGC147重量01651HNMR在DMFD7中400MHZ0166D259S，约6H，在DMSO中的2CH3，313S，3H，NCH3，358367两个S，3H，OCH3的位阻旋转，591S，2H，CH2，653S，4H，2NH2，705740M，5H，邻氟苄基取代基的4个芳香族H和吡啶环的在吡啶氮间位的1H，860DD，1H，在吡啶环的吡啶氮邻位上，912DD，1H，在吡啶环的吡啶氮对位上。0167元素分析0168实测值C522计算值C52790169H49H5030170N227N2239。说明书CN104059064A18。