《一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物.pdf（19页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104193638A43申请公布日20141210CN104193638A21申请号201410499546622申请日20140925C07C229/36200601C07C227/18200601C07D209/4820060171申请人深圳翰宇药业股份有限公司地址518057广东省深圳市南山区高新技术工业园中区翰宇生物医药园办公大楼四层72发明人刘飞孟宓鹏程刘建马亚平袁建成74专利代理机构深圳市深佳知识产权代理事务所普通合伙44285代理人王仲凯54发明名称一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物57摘要本申请属于药物领域，尤其涉及一种制备S2,6二甲基。
2、酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。本申请提供的S2,6二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤A、式I所示结构化合物去保护基，得到S2,6二甲基酪氨酸；式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。本申请提供的S2,6二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的S2,6二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本申请提供方法制得的S2,6二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97以上，EE值在99以上。51INTCL权利要求书3页说明书15页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书15页10申请公布号CN104193638ACN104193638A。
3、1/3页21一种S2,6二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤A、式I所示结构化合物去保护基，得到S26二甲基酪氨酸；式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为A1、式I所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式II所示结构化合物；式II中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R为烷基；A2、式II所示结构化合物进行还原反应，得到式III所示结构化合物；式III中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R为烷基；A3、式III所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A3具体为A31、式III所示结构化合。
4、物进行水解反应，得到式IV所示结构化合物；式IV中，R为烷基；A32、式IV所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示结构化合物按照以下步骤制备得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到I所示结构化合物；权利要求书CN104193638A2/3页3式V中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂。
5、为三氟醋酸钯。7根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述含氮芳香杂环化合物为式L1L13所示结构化合物中的一种；8根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,2二氯乙烷、氯仿、1,4二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢呋喃。9具有式I结构的S2,6二甲基酪氨酸衍生物；式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。10一种S2,6二甲基酪氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到具有式I结构的S2,6二甲基酪氨酸衍生物；权利要求书CN104193638A3/3页4式I中，R选自苄基。
6、、硅烷基或酰基；式V中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。权利要求书CN104193638A1/15页5一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物技术领域0001本发明属于药物领域，尤其涉及一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。背景技术0002S2,6二甲基酪氨酸是一种非天然手性氨基酸，是酪氨酸的衍生物，S2,6二甲基酪氨可以探测生物活性肽的拓扑构象、提高肽的酶解稳定性和生物学活性。0003XUEJUNTANG等人提供了一种以金属镍的手性配体为手性试剂来制备S26二甲基酪氨酸的方法，具体反应路线如下00040005该方法以2,3二甲基溴苄为起始物料，以氢氧化。
7、钠作为脱质子试剂，通过柱层析分离R,S两个手性中间体，最后经过盐酸处理后得到目标产品。由于该方法中的起始物料2,3二甲基溴苄刺激性强，在反应过程中易发生变质，导致产品纯度较低，收率也不高。0006DBALDUCCI等提供了一种由氯乙酰氯与SALPHA苯乙胺为起始原料制备S2,6二甲基酪氨酸的方法，具体反应路线如下00070008该方法首先由氯乙酰氯与SALPHA苯乙胺反应得到手性中间体，然后手性中间体在氢氧化钠存在下拔氢，拔氢后的手性中间体在氢碘酸存在下解离得到目标产品。由于该方法在制备目标产品的过程中涉及强酸强碱条件，极易导致消旋化的发生，极大的降说明书CN104193638A2/15页6低。
8、了产品的手性纯度。发明内容0009有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。采用本发明提供的方法制得的S2,6二甲基酪氨酸手性纯度高。0010本发明提供了一种S2,6二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤0011A、式I所示结构化合物去保护基，得到S26二甲基酪氨酸；00120013式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。0014优选的，所述步骤A具体为0015A1、式I所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式II所示结构化合物；00160017式II中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R为烷基；0018A2、式II所示结构化合物进行还原反应，得到式III所示结。
9、构化合物；00190020式III中，R选自苄基、硅烷基或酰基；R为烷基；0021A3、式III所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。0022优选的，所述步骤A3具体为0023A31、式III所示结构化合物进行水解反应，得到式IV所示结构化合物；0024说明书CN104193638A3/15页70025式IV中，R为烷基；0026A32、式IV所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。0027优选的，所述式I所示结构化合物按照以下步骤制备得到0028S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，。
10、得到I所示结构化合物；00290030式V中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。0031优选的，所述催化剂包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。0032优选的，所述过渡金属催化剂为三氟醋酸钯。0033优选的，所述含氮芳香杂环化合物为式L1L13所示结构化合物中的一种；003400350036优选的，所述有机溶剂为1,2二氯乙烷、氯仿、1,4二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢呋喃。0037本发明提供了具有式I结构的S2,6二甲基酪氨酸衍生物；0038说明书CN104193638A4/15页80039式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。0040本发明提供了一种S2,6二甲基酪氨酸衍生物的制备方法，包括。
11、以下步骤0041S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到具有式I结构的S2,6二甲基酪氨酸衍生物；00420043式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基；00440045式V中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。0046与现有技术相比，本发明提供了一种制备S2,6二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物。本发明提供的S2,6二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤A、式I所示结构化合物去保护基，得到S2,6二甲基酪氨酸；式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。本发明提供的S2,6二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱。
12、等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的S2,6二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本发明提供方法制得的S2,6二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97以上，EE值在99以上。具体实施方式说明书CN104193638A5/15页90047下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。0048本发明提供了一种S2,6二甲基酪氨酸的制备方法，包括以下步骤0049A、式I所示结构化合物去保护基，得到S2,6二甲基酪氨酸。
13、；00500051式I中，R选自苄基、硅烷基或酰基。0052本发明提供的制备方法利用式I所示结构化合物去保护基得到S2,6二甲基酪氨酸。其中，所述式I所示化合物中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基。0053本发明中，所述I所示结构化合物优选按照以下步骤制备得到0054S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到I所示结构化合物；00550056式V中，R选自苄基、硅烷基或酰基；X为卤素。0057所。
14、述S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的结构如式VI所示0058说明书CN104193638A6/15页100059本发明对所述S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺来源没有特别限定，可以是市售的，也可以按照以下步骤制备得到0060式VII所示结构化合物和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺；00610062本发明对所述式VII所示结构化合物的来源没有特别限定，可以是市售的，也可以按照以下步骤制备得到0063丙氨酸和邻苯二甲酸酐在有机溶剂中混合，进行反应，得到式VII。
15、所示结构化合物。所述有机溶剂优选为甲苯。所述丙氨酸、邻苯二甲酸酐和有机溶剂的用量比优选为0105MOL0105MOL450ML，更优选为0103MOL02MOL450ML。在本发明中，丙氨酸和邻苯二甲酸酐优选在三乙胺存在下进行反应，所述丙氨酸与三乙胺的摩尔比优选为5201，更优选为8121。所述氨酸和邻苯二甲酸酐在三乙胺存在下进行反应的过程具体为先将丙氨酸、邻苯二甲酸酐和有机溶剂混合混匀，然后再与三乙胺混合，进行反应。所述反应的方式优选为回流反应。所述反应的实际优选为1030H，更优选为1520H。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法TLC跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，反应体系中。
16、析出白色固体。所述白色固体经过后处理，得到式VII所示结构化合物。所述后处理的过程优选为白色固体依次经过一次洗涤、溶解、中和、二次洗涤、干燥和除溶剂后，得到式VII所示结构化合物。所述一次洗涤的洗涤剂优选为甲苯，所述洗涤剂与丙氨酸的用量比优选为50ML1520G；所述溶解的溶剂优选为二氯甲烷，所述有机溶剂与丙氨酸的用量比优选为300ML1520G；所述中和的试剂为酸液，所述酸液优选为浓盐酸，所述中和的试剂与丙氨酸的用量比优选为35ML1520G；所述二次洗涤的过程优选为先用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，所述水、饱和食盐水与丙氨酸的用量比优选为100ML80120ML1520G；所述干燥的干燥剂优。
17、选为无水硫酸钠；所述除溶剂的方式优选为减压蒸馏。说明书CN104193638A107/15页110064所述式VII所示结构化合物和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺。其中，所述有机溶剂优选为甲苯。所述式VII所示结构化合物和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺的摩尔比优选为0521，更优选为11。在本发明中，所述式VII所示结构化合物和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺优选在二氯亚砜和二甲基甲酰胺存在下进行反应，所述式VII所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺的用量比优选为3050G50ML1ML，更优选为3。
18、545G50ML1ML。所述式VII所示结构化合物和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺在二氯亚砜和二甲基甲酰胺存在下进行反应的过程具体为0065首先，式VII所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺在有机溶剂中混合进行反应，得到酰氯。所述酰氯具有式VIII结构；00660067所述式VII所示结构化合物、二氯亚砜和二甲基甲酰胺在有机溶剂中混合进行反应，得到酰氯的过程具体为首先将式VII所示结构化合物与有机溶剂混合，得到式VII所示结构化合物的有机溶剂溶液。所述式VII所示结构化合物与有机溶剂的用量比优选为3050G500ML，更优选为3545G500ML。所述混合的方式优选为搅拌。然后将式VII所。
19、示结构化合物的有机溶剂溶液与二甲基甲酰胺混合，得到式VII所示结构化合物的混合液。最后将二氯亚砜与式VII所示结构化合物的混合液混合。所述二氯亚砜与式VII所示结构化合物混合的方式优选为将二氯亚砜加入所述式VII所示结构化合物的混合液中，所述二氯亚砜加入的方式优选为滴加。二氯亚砜与式VII所示结构化合物混合完毕后，对混合体系进行升温，升温的温度优选为6090，更优选为7585。升温结束后，进行保温反应，所述保温反应的时间优选为3H以上。本发明优选在保温反应过程中采用薄层色谱法TLC跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液移除有机溶剂和残余的反应物后，得到酰。
20、氯。0068然后，酰氯和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，进行反应，得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺。该过程具体为酰氯和2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺在有机溶剂中混合，所述2,3,5,6四氟4三氟甲基苯胺和有机溶剂的用量比优选为3060G80ML，更优选为4050G80ML。混合均匀后，进行反应。所述反应的方式优选为汇流反应，所述反应的时间优选为1030H，更优选为1518H。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法TLC跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四。
21、氟4三氟甲基苯基丙酰胺。所述后处理的过程优选为所述反应产物溶液依次经过浓缩、精制、过滤和干燥后，得到S2苯二甲酰亚说明书CN104193638A118/15页12胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺。所述浓缩的方式优选为减压浓素；所述精制的过程优选为浓缩后的反应产物用乙酸乙酯溶解，溶解液在加热回流条件下加入石油醚，石油醚加入完毕后冷却至室温；所述干燥的方式优选为红外线干燥。0069所述S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和式V所示结构化合物混合，在催化剂和有机溶剂存在下进行反应，得到I所示结构化合物；00700071所述式V结构化合物中，R选自苄基、硅烷基或酰基，。
22、优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；X为卤素，优选为溴或碘。所述式V结构化合物与S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的摩尔比优选为15515，更优选为15812。0072所述催化剂优选包括过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物。所述渡金属催化剂优选为三氟醋酸钯。所述含氮芳香杂环化合物优选为式L1L13所示结构化合物中的一种；00730074所述催化剂中，过渡金属催化剂和含氮芳香杂环化合物的摩尔比优选为1055，更优选为113，最优选为12。在本发明中，所述催化剂优选还包括碳酸银和三氟。
23、醋酸，所述过渡金属催化剂、碳酸银和三氟醋酸的摩尔比优选为102015025020，更优选为121718021020。所述催化剂与S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的摩尔比优选为26050150，更优选为26080120。0075所述有机溶剂优选为1,2二氯乙烷、氯仿、1,4二氧六烷、二甲基乙二醚或四氢说明书CN104193638A129/15页13呋喃，更优选为1,2二氯乙烷。所述有机溶剂与S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的用量比优选为1000ML50150MMOL，更优选为1000ML80120MMOL。0076在本发明中，将上述S2苯二甲酰。
24、亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺、式V所示结构化合物、催化剂和有机溶剂混合，进行反应，得到得到式I所示结构化合物，该过程具体为0077首先，S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺和有机溶剂混合，得到S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的有机溶剂溶液。所述混合的方式优选为搅拌，所述混合的时间优选为560MIN，更优选为1015MIN。0078然后，催化剂和所述S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的有机溶剂溶液混合，得到含催化剂的混合溶液。所述混合的方式优选为搅拌，所述混合的时间优选为2060MIN，更优选为3040MI。
25、N。0079最后，所述含催化剂的混合溶液和式V所示结构化合物混合，进行反应。所述反应的温度优选为80120，更优选为100；所述反应的时间优选为2060H，更优选为3545H。所述反应优选在氮气气氛中进行。本发明优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法TLC跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到式I所示结构化合物。所述后处理的过程具体为反应产物溶液依次经过干燥、除溶剂和柱层析后，得到式I所示结构化合物。所述干燥的干燥剂优选为硅胶，所述硅胶与S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的质量比优。
26、选为3060100，更优选为4050100；所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1520，更优选为1812。0080在本发明中，所述式I所示结构化合物经过步骤A得到S2,6二甲基酪氨酸。所述步骤A具体为0081A1、式I所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式II所示结构化合物；00820083式II中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；R为烷基，优选为C1C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。0084。
27、A2、式II所示结构化合物进行还原反应，得到式III所示结构化合物；0085说明书CN104193638A1310/15页140086式III中，R选自苄基、硅烷基或酰基，优选自苄基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丁基硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选自苄基、乙酰基或三氟乙酰基；R为烷基，优选为C1C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。0087A3、式III所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。0088在本发明中，式I所示结构化合物首先经过步骤A1，得到式II所示结构化合物。所述步骤A1为式I所示结构化合物与醇混合，进行反应，得到式II所示结构化合。
28、物。其中，所述醇的通式为ROH，R为烷基，优选为C1C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基。所述式I所述结合化合物与醇的用量比优选为110MMOL100ML，更优选为45MMOL100ML。在本发明中，所述式I所示结构化合物和醇优选在催化剂存在下进行反应。所述催化剂优选为三氟化硼乙醚。所述催化剂与式I所示结构化合物的摩尔比优选为52050，更优选为52530。所述式I所示结构化合物和醇在催化剂存在下进行反应的过程具体为首先，式I所示结构化合物和醇混合，得到式I所示结构化合物的醇溶液。然后催化剂和式I所示结构化合物的醇溶液混合，进行反应。所述反应的温度优选为80120，更优选为100；所述。
29、反应的时间优选为1060H，更优选为1525H。本发明优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。本发明优选在反应过程中采用薄层色谱法TLC跟踪反应进程，判断反应是否结束。反应结束后，淬灭，得到反应产物溶液。所述淬灭的溶液优选为三乙胺，所述淬灭的溶剂与催化剂的摩尔比优选为0521，更优选为11。所述反应产物溶液经过后处理，得到式II所示结构化合物。所述后处理的过程优选为反应产物溶液经过浓缩和柱层析，得到式II所示结构化合物。所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1520，更优选为1812。0089制得式II所示结构化合物后，式II所示结构化。
30、合物经过步骤A2，得到式III所示结构化合物。所述步骤A2为式II所示结构化合物进行还原反应，得到式III所示结构化合物。本发明中，式II所示结构化合物优选在有机溶剂和还原剂存在下进行还原反应。所述有机溶剂优选为甲醇。所述还原剂优选为水合肼。所述式II所示化合物、有机溶剂和还原剂的用量比优选为36MMOL2080ML1718MMOL，更优选为45MMOL3050ML1718MMOL。所述II所示结构化合物在有机溶剂和还原剂存在下进行还原反应的过程具体为式II所示结构化合物与有机溶剂混合，得到式II所示结构化合物的有机溶剂溶液。所述式II所示结构化合物的有机溶剂溶液与还原剂混合，进行反应。所述反。
31、应的温度优选为室温。所述反应的时间优选为1024H，更优选为1014H。优选在反应过程中对反应体系进行搅拌。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到式III所示结构化合物。所述后处理的过程优选为反应产物溶液依次经过一次除溶剂、洗涤、萃取、干燥、二次除溶剂和柱层析后，得到式III所示结构化合物。所述一次除溶剂的方式优选为减压蒸馏；所述洗涤的洗涤液优选为饱和碳酸氢钠，所述洗涤液与式II所示结构化合物的用量比优选为1说明书CN104193638A1411/15页152G80ML；所述萃取的萃取剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为25次；所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸钠，所述干。
32、燥的时间优选为35H；所述柱层析的固定相优选为硅胶，柱层析的溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1520，更优选为1812。0090制得式III所示结构化合物后，式III所示结构化合物经过步骤A3，得到S2,6二甲基酪氨酸。所述步骤A3具体为0091A31、式III所示结构化合物进行水解反应，得到式IV所示结构化合物；00920093式IV中，R为烷基，优选为C1C10的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或丁基；0094A32、式IV所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。0095在本发明中，式III所示结构化合物首先经过步骤A31，得到式IV所示结构化合物。
33、。所述步骤A31为式III所示结构化合物进行水解反应，得到式IV所示结构化合物。所述式III所示结构化合物优选在酸液中进行水解反应。所述酸液优选为三氟乙酸。所述酸液和式III所示结构化合物的用量比优选为10ML210MMOL，更优选为10ML35MMOL。所述式III所示结构化合物在酸液中进行水解反应的过程具体为式III所述结构化合物与酸液混合进行反应。所述混合的方式优选为将式III所示结构化合物加入酸液中。在式III所述结构化合物与酸液混合过程中，混合体系的温度优选为0，混合完毕后，混合体系在室温条件反应524H，优选为1014H。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得。
34、到式IV所示结构化合物。所述后处理的过程具体为反应产物溶液首先除去酸液，然后将剩余固体用水重新溶解，将制得的溶解液的PH值调节至弱酸性，溶解液体系中析出白色固体。本发明优选采用氨水调节溶解液的PH值。将溶解液体系中析出的白色固体滤出，该白色固体再经过洗涤和干燥，得到式IV所示结构化合物。所述洗涤的洗涤剂优选为水，所述洗涤的次数优选为25次；所述干燥的方式优选为红外线干燥。0096制得式IV所示结构化合物后，式IV所示结构化合物经过步骤A32，得到S2,6二甲基酪氨酸。所述步骤A32为式IV所示结构化合物进行水解反应，得到S2,6二甲基酪氨酸。所述式IV所示结构化合物优选在碱液和有机溶剂存在下进。
35、行水解反应。所述碱液优选为氢氧化锂水溶液。所述碱液的浓度优选为052MOL/L。所述有机溶剂优选为甲醇。所述式IV所示结构化合物、碱液和有机溶剂的用量比优选为15MMOL30MMOL30ML，更优选为34MMOL30MMOL30ML。所述式IV所示结构化合物在碱液和有机溶剂存在下进行水解反应的过程优选为式IV所示结构化合物、碱液和有机溶剂混合，进行反应。所述反应的温度优选为室温。所述反应的实际优选为110H，更优选为24H。反应结束后，得到反应产物溶液。所述反应产物溶液经过后处理，得到S2,6二甲基酪氨酸。所述后处理的过程具体为反应产物溶液移除部分溶剂后，补加水，然后滴加酸液调节反应产物溶液至。
36、弱酸性，反应产物溶液体系中析出白说明书CN104193638A1512/15页16色固体。所述酸液优选为盐酸水溶液。所述盐酸水溶液的浓度优选为052MOL/L，更优选为1MOL/L。将反应产物溶液体系中的白色固体滤除，该白色固体再经过洗涤和干燥，得到S2,6二甲基酪氨酸。所述洗涤的洗涤剂优选为水，所述洗涤的次数优选为25次；所述干燥的方式优选为红外线干燥。0097本发明提供的S2,6二甲基酪氨酸的制备方法在制备过程中不涉及强酸强碱等易导致手性翻转的反应条件，可以得到高手性纯度的S2,6二甲基酪氨酸。实验结果表明，采用本发明提供方法制得的S2,6二甲基酪氨酸的HPLC纯度在97以上，EE值大于9。
37、9。0098在本发明提供的优选技术方案中，以天然丙氨酸为起始原料，通过催化偶联制备S2,6二甲基酪氨酸。由于起始原料手性纯度高、价廉易得，反应条件温和，因此可制得高手性纯度的S2,6二甲基酪氨酸，且制备成本低廉，易于放大生产。0099为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。0100实施例10101S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺的制备0102三口圆底玻璃烧瓶中加入178G02MOL丙氨酸、296G02MOL邻苯二甲酸酐和450ML甲苯，混合物搅拌5分钟后加入28ML20G,，002MOL三乙胺。所得混合物加热回流18小时，TLC检测茚三酮显色表明丙氨酸完全消耗完。
38、毕，体系中有大量白色固体析出，过滤，50ML甲苯洗涤滤饼，滤饼加入到300ML二氯甲烷中，混合物室温下搅拌，待到完全溶解后，加入4ML浓盐酸，混合物分别用100ML水和100ML饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到423G白色固体。对该白色固体进行纯度检测和收率计算，结果为HPLC纯度为980，收率为966。0103将420G0192MOL上述白色固体加入到500ML甲苯中，室温搅拌5分钟后加入1ML二甲基甲酰胺，缓慢滴加50ML二氯亚砜，加完后，反应液缓慢升温至80，保温搅拌3小时后TLC检测，待原料完全消失后减压移除溶剂和残余的二氯亚砜，所得的酰氯加入到2,3,5,6。
39、四氟4三氟甲基苯胺447G,0192MOL的甲苯溶液80ML中，所得混合液加热回流16小时，用TLC检测反应终点乙酸乙酯石油醚11，反应完毕后。降至室温后减压浓缩至干，残余物用200ML乙酸乙酯溶解，加热回流的条件下缓慢加入400ML石油醚，自然冷却至室温，放置过夜，过滤，滤饼红外干燥，得到694G制品。对该制品进行检测和收率计算。结果为该制品为S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺，HPLC纯度为972，两步总收率为801。0104实施例20105S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺的制备0106将435G100MMOL实施例。
40、1制得的S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺加入到装有1000ML1,2二氯乙烷的容器中，室温搅拌10分钟后，将5G15MMOL三氟醋酸钯、28G30MMOL2甲基吡啶、56G200MMOL碳酸银和23G20MMOL三氟醋酸依次加入到上述1,2二氯乙烷溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将51G150MMOL2,6二甲基4苄氧基碘苯加入混合溶液中。所得的混合体系转移到高压反应器中，500ML1,2二氯乙烷分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移进入高压反说明书CN104193638A1613/15页17应器中，用氮气置换三次。高压反应器升温至100，保温搅拌反应40小时。0。
41、107用TLC检测反应终点乙酸乙酯石油醚110，反应完毕后混合溶液中加入100G硅胶100200目，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化乙酸乙酯石油醚110，得到371G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺，HPLC纯度为996，EE值为998，收率为579。该白色固体的核磁共振波普分析数据为1HNMR400MHZ,DMSO824T,2H，782D，2H，750733M,5H，724S,1H,694S,2H，489S,2H，415M,1H,324M,1H,379M,1H,352S,6H。
42、。0108实施例30109S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺的制备0110将44G10MMOL实施例1制备的S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺加入到装有100ML四氢呋喃的容器中，室温搅拌10分钟后，将05G15MMOL三氟醋酸钯、044G3MMOL2,4二甲氧基吡啶、56G20MMOL碳酸银和023G2MMOL三氟醋酸依次加入到上述四氢呋喃溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将51G15MMOL2,6二甲基4苄氧基碘苯加入混合溶液中。所得的混合体系转移到高压反应器中，50ML四氢呋喃分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移。
43、进入高压反应器中，用氮气置换三次。高压反应器升温至100，保温搅拌反应40小时。0111用TLC检测反应终点乙酸乙酯石油醚110，反应完毕后混合溶液中加入10G硅胶100200目，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化乙酸乙酯石油醚110，得到23G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺，HPLC纯度为981，EE值为998，收率为360。该白色固体的核磁共振波普分析数据为1HNMR400MHZ,DMSO824T,2H，782D，2H，750733M,5H，724S,1H,694S,2H，。
44、489S,2H，415M,1H,324M,1H,379M,1H,352S,6H。0112实施例40113S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺的制备0114将435G10MMOL实施例1制备的S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基丙酰胺加入到装有60ML1,4二氧六环的容器中，室温搅拌10分钟后，将05G15MMOL三氟醋酸钯、045G3MMOL2,4二甲氧基吡啶、56G20MMOL碳酸银和023G2MMOL三氟醋酸依次加入到上述1,4二氧六环溶液中，混合体系继续搅拌30分钟。将51G15MMOL2,6二甲基4苄氧基碘苯加入混合溶液中。。
45、所得的混合体系转移到反应器中，30ML1,4二氧六环分两次洗涤使用过的容器，以使物料完全转移进入反应器中，用氮气置换三次。反应器升温至100，保温搅拌反应40小时。0115用TLC检测反应终点乙酸乙酯石油醚110，反应完毕后混合溶液中加入10G硅胶100200目，移除混合物中的溶剂，所得固体用硅胶柱纯化乙酸乙酯石油醚110得到30G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧说明书CN104193638A1714/15页18基苯丙酰胺，HPLC纯度为975，EE值为998，收率为469。该白色固体的核磁共振。
46、波普分析数据为1HNMR400MHZ,DMSO824T,2H，782D，2H，750733M,5H，724S,1H,694S,2H，489S,2H，415M,1H,324M,1H,379M,1H,352S,6H。0116实施例50117S2苯二甲酰亚胺基32,6二甲基4苄氧基苯丙酸甲酯的制备0118将37G489MMOL实施例2制得的S2苯二甲酰亚胺基N2,3,5,6四氟4三氟甲基苯基32,6二甲基4苄氧基苯丙酰胺加入到装有100ML甲醇的高压反应器中，将42G293MMOL三氟化硼乙醚小心加入到体系中。反应体系升温100，保温继续搅拌20小时。0119用TLC检测反应终点乙酸乙酯石油醚15，。
47、反应完毕后混合溶液中缓慢加入29G293MMOL三乙胺，继续搅拌30分钟，溶液浓缩至干，所得残留物用硅胶柱纯化乙酸乙酯石油醚15得到19G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2苯二甲酰亚胺基32,6二甲基4苄氧基苯丙酸甲酯，HPLC纯度为979，收率为764。0120实施例60121O苄氧基S2,6二甲基酪氨酸甲酯的制备0122将19G44MMOL实施例5制得的S2苯二甲酰亚胺基32,6二甲基4苄氧基苯丙酸甲酯溶于40ML甲醇中，所得溶液中加入07G176MMOL水合肼，混合溶液在室温下搅拌12小时。减压移除溶剂。残留物中加入80ML饱和碳酸氢钠，所得水溶液用乙酸乙酯。
48、萃取3次，每次乙酸乙酯的用量为50ML，萃取液用无水硫酸钠干燥4小时，过滤除去干燥剂后，滤液移除溶剂，所得残留物用硅胶柱纯化乙酸乙酯石油醚11，得到118G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为O苄氧基S2,6二甲基酪氨酸甲酯，HPLC纯度为983，收率为89。0123实施例70124S2,6二甲基酪氨酸甲酯的制备0125将118G39MMOL实施例6制得的O苄氧基S2,6二甲基酪氨酸甲酯缓慢加入到预冷至0的10ML三氟醋酸中，混合溶液缓慢升温至室温，搅拌12小时。移除三氟醋酸后，加入50ML水溶解残余物。氨水调节水溶液至弱酸性，体系中有大量白色固体析出，过滤，水洗3次，。
49、每次水的用量为20ML，滤饼红外干燥，得到073G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2,6二甲基酪氨酸甲酯，HPLC纯度为981，收率为885。0126实施例80127S2,6二甲基酪氨酸的制备0128将073G327MMOL实施例7制得的S2,6二甲基酪氨酸甲酯溶于30ML甲醇中，将30ML1MOL/L的氢氧化锂水溶液加入到甲醇溶液中，反应溶液室温搅拌3小时，移除三分之二体积的溶剂后，补加30ML水，然后慢慢滴加1MOL/L的稀盐酸调节溶液至弱酸性，大量白色固体析出，过滤，水洗3次，每次水的用量为20ML，滤饼红外干燥，得到061G白色固体。对该白色固体进行检测和收率计算。结果为该白色固体为S2,6二甲基酪氨酸，HPLC纯度为9。