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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711327502.5 (22)申请日 2017.12.13 (71)申请人 海南大学 地址 571737 海南省儋州市那大镇海南大 学热带农林学院 申请人 中国热带农业科学院环境与植物保 护研究所 (72)发明人 杨石有 张蕊 张贺 韦运谢 蒲金基 刘晓妹 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 关畅 赵静 (51)Int.Cl. A01N 55/10(2006.01) A01N 47/38(2006.01) A01N 25/04(200。
2、6.01) A01N 25/02(2006.01) A01P 3/00(2006.01) (54)发明名称 10%咪鲜胺氟硅唑微乳剂及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种10咪鲜胺氟硅唑微 乳剂及其制备方法。 该微乳剂由下述质量百分含 量的物质组成： 咪鲜胺2， 氟硅唑8， N， N-二甲 基甲酰胺10， 乙醇8-10， 农乳602#20- 25， 水补充至100。 制备方法如下： 将咪鲜胺 和氟硅唑溶于N， N-二甲基甲酰胺和所述乙醇中， 之后与农乳602#混合搅拌均匀， 制备成均匀的溶 液； 然后在搅拌下加入水， 先形成油包水的乳状 液， 再进一步通过加热搅拌， 将其反转成水包油 类。
3、型的溶液， 最后冷却至常温自发形成O/W的淡 黄色透明溶液。 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 CN 107853319 A 2018.03.30 CN 107853319 A 1.一种10咪鲜胺氟硅唑微乳剂， 由下述质量百分含量的物质组成： 咪鲜胺2， 氟 硅唑8， N， N-二甲基甲酰胺10， 乙醇8-10， 农乳602#20-25， 水补充至100。 2.根据权利要求1所述的微乳剂， 其特征在于： 所述10咪鲜胺氟硅唑微乳剂， 由下 述质量百分含量的物质组成： 咪鲜胺2， 氟硅唑8， N， N-二甲基甲酰胺10， 乙醇8， 农 乳602#25， 水补充至100。 3.根据权利要求1。
4、或2所述的微乳剂， 其特征在于： 所述水为去离子水、 标准硬水或自来 水。 4.权利要求1-3任一项所述的10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的制备方法， 包括下述步骤： 将所述咪鲜胺和所述氟硅唑溶于所述N， N-二甲基甲酰胺和所述乙醇中， 之后与所述农乳 602#混合搅拌均匀， 制备成均匀的溶液； 然后在搅拌下加入水， 先形成油包水的乳状液， 再 进一步通过加热搅拌， 将其反转成水包油类型的溶液， 最后冷却至常温自发形成O/W的淡黄 色透明溶液。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 所述搅拌在磁力搅拌器中进行； 所述 搅拌的转速为100-200rpm。 6.根据权利要求4或5所述的制备方法，。
5、 其特征在于： 所述加热搅拌的加热温度为40-55 。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107853319 A 2 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种10咪鲜胺氟硅唑微乳剂及其制备方法。 背景技术 0002 农药作为现阶段农业生产当中必不可缺少的一环， 其开发、 利用对于农事生产和 经济发展有直接的影响， 我国作为传统的农业大国， 每年各种农药的使用， 更是达到了惊人 的吨数。 然而农药的使用在带来经济效益的同时， 也带来了诸多问题， 特别是环境问题陈 蔚林,韩谋国,温家钧.绿色农药新剂型的开发J.安徽化工,2004,128(02):2-5.。 众。
6、所周 知， 现代生产中， 农药很少有直接使用原药的， 需要添加相关助剂， 并按照一定的比例和工 序配制出相应的剂型， 从而配合农业设施合理高效的使用。 现阶段， 相关法律早已禁止了诸 多高毒高残留原药的生产艾晓凯,朱中峰.我国农药剂型的现状与发展趋势J.河南化 工,2007,24(08):7-9.， 所以， 造成环境污染的情况， 更多的是药剂使用不当、 药剂漂移、 药 剂本身所含助剂所致， 其中药剂本身所含助剂的滥用问题已变得极为严重Wheeler WB.Role of research and regulation in 50years of pest management in agric。
7、ultureJ.J Agric Food Chem,2002,50(15),4151-4155.。 因此， 如何减少药剂中 助剂的用量和开发绿色农药剂型， 已经成为剂型开发中的首要面临的问题。 而与环境相容 性好， 低毒， 高效的绿色农药剂型水基化制剂， 更多地进入了人们的视线。 0003 现有的水基化制剂主要包括悬浮剂、 微乳剂、 水乳剂、 水剂等剂型。 悬浮剂是指将 水溶性一般的固体原药通过加入合适的助剂， 经过超微粉碎后制成的原药以粒径5 m均匀 分散于水中的制剂。 水乳剂与其相似， 是利用高速搅拌的条件， 配合少量的溶剂， 再加入适 宜的乳化剂， 将农药粒子以0.150 m均匀分散至水。
8、中的制剂。 前两者作为常见的水基化制 剂， 开发周期低， 使用方便， 已经得到了广泛的研发与利用， 例如50异菌脲悬浮剂， 6大 蒜素水乳剂。 但是缺点也很明显， 加工后得到的两者的产品均为热力学不稳定体系， 不适合 长期贮存和较为苛刻的环境中使用， 常温贮存都会不可避免地得出现分层， 处于一些极端 情况甚至会发生不可逆转的变化冯建国,张小军,赵哲伟,等.农药水乳剂用乳化剂的应用 研究现状J.农药,2012,51(10):706-709+723.， 而且二者所需加工条件较高， 需要一定 的设备作为支撑。 水剂的配制要求相对来说更为严苛， 配制其所需的原药首先就需要其在 水中拥有较高的溶解度， 。
9、大大限制了能被应用的原药种类。 现阶段， 除了少数原药是极度亲 水的， 大多数都是微溶甚至不溶于水的原药， 因此广泛应用的水剂种类不多， 例如10草甘 膦水剂等。 0004 综上所述， 相比较而言， 微乳剂物理化学性质较为稳定， 制备对原药的理化性质要 求不高， 一般的微乳制剂， 在农药中农药粒子直径0.10.01 m， 属于热力学稳定体系张春 华,王忠伟,黄啟良 ,等.农药微乳剂的优越性及其发展现状J.农药科学与管理,2006,27 (1):35-37+6.。 微乳剂只要配方得当， 就能够在水中迅速分散完全， 农药粒子被均匀分散 到溶液各处， 大大提高了农药有效成分的利用效率， 而且制备成功。
10、的性质优异的微乳剂在 常温下可以保持长时间不会出现分层。 同时由于微乳剂是热力学均一体系， 理论上只要配 说 明 书 1/13 页 3 CN 107853319 A 3 方得当， 或稍加搅拌或其自发分散， 均可以形成稳定均一透明或半透明的溶液， 也就意味 着， 微乳剂的制备对于设备的要求较低， 手动搅拌或者一般的磁力搅拌器就可以完成溶液 的配置。 当然微乳剂也并非没有缺点， 其理论方面的尚不成熟、 有效成分水解和长时间适应 温度范围窄等问题依然是亟待解决的难题高扬帆,王建华,王振河,等.农药微乳剂发展现 状及其制备影响因素研究J.河南科技学院学报(自然科学版),2007,35(04):44-4。
11、6.。 因 此配置微乳剂的过程中， 制备的配方、 温度、 时间和搅拌方式均需要通过实验不断调整， 才 能确定最佳的配制方法。 0005 本发明所选的咪鲜胺和氟硅唑， 其中咪鲜胺属于咪唑类广谱杀菌剂， 通过抑制甾 醇的生物合成而起作用， 无内吸作用， 对于子囊菌和半知菌引起的多种病害防效极佳张捷 龙,张万昌,李纯聪,等.杀菌剂咪鲜胺的绿色合成J.化学试剂,2010,32(09):856-858.。 而氟硅唑属于三唑类杀菌剂， 通过抑制甾醇脱甲基化产生作用， 有内吸尤其对于高等真菌 例如子囊菌纲， 担子菌纲和半知菌类真菌有着较高的防效李静.氟硅唑的合成研究D.天 津.河北工业大学,2013.。 两。
12、者复配， 药剂兼具两者的特点， 杀菌活性更高， 作用机理独特， 不易产生抗性， 同时具有内吸、 保护、 治疗、 铲除作用。 现阶段虽已有两者复配的热雾剂和水 乳剂的应用， 如20咪鲜胺氟硅唑热雾剂王树明,杨永智,兰明,等.20氟硅唑咪鲜 胺热雾剂防治橡胶树白粉病试验初报J.热带农业科技,2008,31(01):9+22.和20咪鲜 胺氟硅唑水乳剂胡敏,张强.20氟硅唑咪鲜胺水乳剂防治黄瓜炭疽病J.农药, 2006,45(01):64-65.。 但是在微乳剂方面并没有相关报道。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种10咪鲜胺氟硅唑微乳剂及其制备方法。 0007 本发明所提供的10咪鲜胺氟硅。
13、唑微乳剂， 由下述质量百分含量的物质组成： 咪鲜胺2， 氟硅唑8， N， N-二甲基甲酰胺(DMF)10， 乙醇8-10， 农乳602#(即苯乙烯 基苯酚聚氧乙烯醚602#)20-25， 水补充至100。 0008 优选的， 所述10咪鲜胺氟硅唑微乳剂， 由下述质量百分含量的物质组成： 咪鲜 胺2， 氟硅唑8， N， N-二甲基甲酰胺(DMF)10， 乙醇8， 农乳602#(即苯乙烯基苯酚聚氧 乙烯醚602#)25， 水补充至100。 0009 所述水可为去离子水、 标准硬水或自来水， 优选自来水。 0010 本发明所提供的10咪鲜胺氟硅唑微乳剂是按照转相法制备的， 包括下述步 骤： 将所述咪。
14、鲜胺和氟硅唑溶于溶剂(N， N-二甲基甲酰胺和乙醇)中， 之后与农乳602#混合 搅拌均匀， 制备成均匀的溶液； 然后在搅拌下加入水， 先形成油包水的乳状液， 再进一步通 过加热搅拌， 将其反转成水包油类型的溶液， 最后冷却至常温自发形成O/W的淡黄色透明溶 液。 0011 所述搅拌均在磁力搅拌器中进行。 所述搅拌的转速为100-200rpm。 0012 所述加热搅拌的加热温度为40-55。 0013 本发明利用咪鲜胺和氟硅唑原药的性质， 通过前期研究发现氟硅唑： 咪鲜胺8： 2 的复配对芒果炭疽病具有良好防治效果， 增效系数达到2.63。 而且在延缓抗性方面也具有 一定的成效。 本研究以此为。
15、开发点， 选用氟硅唑： 咪鲜胺8： 2的复配比例， 对10咪鲜胺 氟硅唑微乳剂制备工艺展开研究与探索。 按照微乳剂的一般制备方法， 确定并设计实验方 说 明 书 2/13 页 4 CN 107853319 A 4 案。 从溶剂， 单一乳化剂筛选， 到复配乳化剂筛选， 再到配方的优化和相关质量指标的测定， 逐步优化制剂配方和配比， 最终确定10咪鲜胺氟硅唑的微乳剂的最佳配比如下： 咪鲜 胺2， 氟硅唑8， DMF10， 乙醇8， 乳化剂25， 自来水补充至100。 附图说明 0014 图1为本发明10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的制备工艺图。 0015 图2为氟硅唑和咪鲜胺标准品HPLC谱图。 0016 。
16、图3为氟硅唑标准品HPLC谱图。 0017 图4为咪鲜胺标准品HPLC谱图。 具体实施方式 0018 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明， 但本发明并不局限于此， 凡在本 发明的精神和原则之内所做的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范 围之内。 0019 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法。 0020 下述实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。 0021 下述实施例中所述的百分含量如无特殊说明， 均为质量百分含量。 0022 材料 0023 1.材料设备 0024 电子分析天平、 磁力加热搅拌器、 高效液相色谱仪(日。
17、立电子)、 电热恒温鼓风干燥 箱、 数控恒温水浴锅， 超声波清洗仪。 0025 2、 主要药品 0026 96氟硅唑原药(深圳诺普信农化股份有限公司)、 97咪鲜胺(江苏辉丰农化股 份有限公司生产)。 0027 3、 实验溶剂 0028 甲苯、 二甲苯、 丙酮、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 环己酮、 二甲基亚砜、 正丙醇， 乙醇 (均为AR)。 0029 4、 乳化剂 0030 烷基酚聚氧乙烯醚(OP-10)、 阴离子与阳离子表面活性剂的复配物(2201)、 蓖麻油 与环氧乙烷缩合物(EL-20与EL-12)、 壬基酚聚氧乙烯醚(NP-10)、 烷基酚聚氧乙烯醚(TX-10 与TX-4。
18、)、 苯乙烯基苯酚聚氧乙烯醚(500#、 602#与604#)、 烷基酚与环氧乙烷缩合物(JFC- )、 仲醇聚氧乙烯醚(S-15)、 脂肪醇与环氧乙烷缩合物(O-15)， 各乳化剂详细性质见下表 1。 0031 表1表面活性剂的种类和HLB值 说 明 书 3/13 页 5 CN 107853319 A 5 0032 0033 实施例、 0034 1.1实验方法 0035 1.1.1 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的制备工艺 0036 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的制备使用转相法(见图1)。 首先把原药完全溶于溶 剂中， 之后与乳化剂混合搅拌均匀， 制备成均匀的溶液， 在磁力搅拌器不断搅拌(转速 100rp。
19、m)下， 慢慢加入去离子水， 先形成油包水的乳状液， 再进一步通过不断加热搅拌(加热 温度45， 搅拌转速100rpm)， 将其反转成水包油类型的溶液， 最后冷却至常温自发形成O/W 的淡黄色透明溶液。 0037 1.1.2溶剂的选择方法 0038 根据两种原药性质， 先选出8种溶剂， 接着取一定量的原药于具塞试管中， 依次加 入8种不同的溶剂， 同等条件下， 观察各自的溶解状况， 记录用量少并且溶解完全的种类。 接 着将溶解完全的溶剂分别放入0冰箱和54温控箱中进行放置， 24小时后观察有无沉淀 或分层， 若是经过冷热储后， 流动性依然较好， 无沉淀结晶洗出的溶剂， 选为目标溶剂。 0039。
20、 1.1.3表面活性剂的选择方法 0040 表面活性剂的筛选是微乳剂制备的重要环节， 其对微乳剂的油相在水相中的稳定 和相的反转都起到了至关重要的作用。 本实验先以HLB值作为参考， 对常见的13种乳化剂进 行了筛选， 在筛选出效果较好的乳化单剂的基础上， 通过对HLB值计算， 将挑选出的单剂进 行复配， 接着将复配乳化剂与单剂进行比较， 从而确定出效果最佳的乳化剂。 由于微乳剂容 易发生转相和析出晶体， 微乳剂常需要使用相当于原药含量25倍的表面活性剂， 初步确 定表面活性剂含量统一为20来进行进一步实验。 0041 1.1.4不同水质的选择 0042 水质条件的对于制剂的稳定性和相的反转均。
21、有较大影响， 分别以自来水、 去离子 水、 标准硬水三种不同的水质进行配置研究10咪鲜胺氟硅唑微乳剂所需的最佳水质。 0043 1.2 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的质量分析与检测 0044 1.2.1外观检测 0045 根据GB/T 193782003中， 溶液呈现澄清均一透明或半透明为合格。 说 明 书 4/13 页 6 CN 107853319 A 6 0046 1.2.2 10咪鲜胺氟硅唑含量的测定 0047 (1)样品的制备 0048 100g样品的制备： 把容量为200ml放有磁力转子的烧杯放置在电子天平上归零后， 称取97咪鲜胺原药2.0619g(折百)， 96氟硅唑8.3333g(折。
22、百)， 乙醇10g， DMF8g放入烧杯 中， 然后将烧杯放置在磁力搅拌器上加热搅拌至原药溶解并充分与溶剂混合均匀， 接着称 取25g 602#加入烧杯中继续搅拌， 最后加入47g自来水至烧杯中搅拌均匀， 冷却至常温备 用。 0049 (2)标准溶液的制备 0050 称取咪鲜胺、 氟硅唑标准品0.01g(准确至0.0002g)于10ml容量瓶， 用甲醇溶解稀 释并定容至刻度线， 摇匀， 静置， 再取定容后的溶液1ml于10ml容量瓶中， 用甲醇再次定容 后， 摇匀， 待测。 0051 (3)试样溶液的制备 0052 制备出样品溶液后， 称取试样0.01g(准确至0.0002g)于10ml容量瓶。
23、中。 取少量丙 酮溶解， 再用甲醇定容至刻度线， 摇匀， 再取定容后的溶液1ml于10ml容量瓶中， 用甲醇再次 定容后， 摇匀， 最后用0.22 m微孔滤膜过滤， 待测。 0053 (4)试样的测定的色谱条件 0054 色谱柱： Amethyst C18-H(4.6mm250mm， 5 m)； 检测器： 紫外检测器； 柱温： 30， 流速： 1.0ml/min； 进样量： 20 l。 流动相： 甲醇-水(体积比85:15)， 咪鲜胺检测波长： 230nm， 氟硅唑检测波长： 220nm， 保留时间： 氟硅唑约5.5min， 咪鲜胺约7.2min(图2， 3， 4)。 0055 (5)试样测定。
24、的方法 0056 在上述色谱条件下， 等待仪器基线平稳后， 无明显杂峰， 连续进三针标准溶液， 待 相邻两针相对变化的响应值小于1.5时， 按照标准溶液、 试样溶液、 标准溶液的顺序进行 测定。 氟硅唑、 咪鲜胺标样以及氟硅唑咪鲜胺混合药剂液相色谱见图。 0057 1.2.3pH值范围的测定方法 0058 根据GB/T 16011993进行， 利用标准溶液校准pH计， 再取1g试样于100ml烧杯中， 加入100ml水， 剧烈振荡1min， 静置1min。 将冲洗干净的玻璃电极和甘汞电极插入试样溶液 中测定pH值， 平行重复三遍， 测定结果的绝对误差要小于0.1， 取其算数平均值为试样的pH 。
25、值。 再各取一份试样， 分别不断加入乙酸和氨水， 直至出现浑浊， 重复三次， 记录结果， 该时 刻的pH值即为临界的pH值。 0059 1.2.4农药乳液稳定性的测定方法 0060 根据GB/T 16032001进行， 在30条件下， 取1g试样在250ml烧杯中， 加入100ml标 准硬水， 并不断搅拌配成100ml乳状液后， 将其移至100ml量筒， 放于302恒温水浴锅 中， 静置1h， 上无浮油， 下无沉淀， 即判定乳液合格。 0061 1.2.5低温稳定性 0062 根据GB/T 191372003进行， 取80ml试样置于100ml离心管中， 在制冷器中冷却至 02， 每隔15mi。
26、n搅拌一次， 每次15s， 保持1h， 记录外观变化情况后， 继续在制冷器中放置 7天， 7天后， 将离心管取处出恢复至室温， 离心15min， 观察溶液底部析出物的体积， 经过振 荡后无析出无分层， 为合格。 0063 1.2.6高温稳定性 说 明 书 5/13 页 7 CN 107853319 A 7 0064 根据GB/T 191362003进行， 用注射器将30ml试样注入洁净的安瓿瓶中(避免试 样接触瓶颈)， 将安瓿瓶通过高温火焰密封后放置于金属容器中， 再将金属容器放入542 水浴锅内， 放置14天后， 取出冷却至室温， 并于24h内完成有效成分含量的测定， 热贮要求 有效分解率5。
27、。 0065 1.2.7持久起泡性 0066 根据GB/T 281372011进行， 向250ml具塞量筒中加硬水至180ml刻度线， 称入1g 试样， 再加硬水至距量筒塞底部90.1cm刻度线处， 以量筒底部为中心， 上下颠倒30次后 (每次2s)， 静置1min， 记录泡沫体积。 0067 2.结果与分析 0068 2.1溶剂筛选结果 0069 通过查阅相关文献结合预实验， 根据咪鲜胺、 氟硅唑的物理性质、 溶解度和等相关 特性确定了8种备选溶剂如下， 按比例取一定量的原药， 在同样的条件下， 使用这8种分别对 等量的原药进行溶解， 记录溶解情况， 结果见表2。 0070 表2不同溶剂对原。
28、药的溶解情况 0071 0072 根据上表的溶解结果， 表明丙酮对原药效果溶解效果最好， 但丙酮由于其闪点过 低， 只有20， 因此优先考虑溶解效率相似的乙醇， 然而乙醇的闪点也较低， 综合考虑DMF 作为备选溶剂使用。 考虑到温度对溶剂的影响， 先将上述筛选出的溶剂在进行冷热贮实验 之后， 来进一步筛选所用溶剂， 具体情况见表3。 0073 表3不同溶剂在冷热贮条件下对原药的溶解情况 0074 说 明 书 6/13 页 8 CN 107853319 A 8 0075 注： 是澄清透明， 是结晶析出， 表示不合格 0076 在经过冷热贮后， 除了甲苯和二甲苯作溶剂的两组， 在冷贮有原药结晶析出。
29、， 其他 组无论是在常温情况下， 还是冷热贮条件下， 溶解情况和流动性都呈现良好合格的状态。 因 此根据上表的数据判定， 采用乙醇作为主要溶剂， DMF作为备用溶剂。 接下来分别用不同的 乳化剂对这两种溶剂进行尝试， 根据微乳剂中水分含量较高， 溶剂含量少的特点， 结合预实 验， 将微乳剂中的溶剂含量统一设定为15进行后续试验。 0077 2.2乳化剂种类的确定 0078 2.2.1单一乳化剂的筛选 0079 按照GB/T 16032001(农药乳剂稳定性测定方法)中的要求， 先对单一乳化剂进 行选择。 参照GB/T 16032001中的办法， 称取咪鲜胺原药0.4124g， 氟硅唑原药1.6。
30、667g， 加 乙醇或DMF 2g进行溶解， 再称取4g乳化剂加入溶液， 进行搅拌均匀。 在302环境下， 吸 取1ml溶液在距离水面2cm高度处， 逐滴滴加到装有200ml标准硬水中稀释观察。 每种乳化剂 重复3次， 评价级别如下表4， 二级以上为合格， 接下来的乳化性评级均用表4作为依据。 0080 表4油相在水中分散状态， 乳化状态和评价级别之间的关系 0081 0082 以乙醇作为溶剂， 进行单一乳化剂的挑选， 根据表4乳化状态的评级， 结果详见下 表5， 乳化剂乳化效果只有602#和NP-10达标， 在24h后依然保持良好的乳化状态， 而且602# 的乳化效果要优于NP-10， 故认。
31、为在乙醇作为溶剂时， 602#的乳化效果最好。 0083 表5不同乳化剂对咪鲜胺氟硅唑的乳化情况 0084 0085 说 明 书 7/13 页 9 CN 107853319 A 9 0086 注： 表示沉淀， 表示不合格， *表示无沉淀析出， 表示合格 0087 以DMF作为溶剂， 进行单一乳化剂的挑选， 根据表4乳化状态的评级， 结果见表6， 同 样发现乳化剂乳化效果只有602#和NP-10达标， 并在24h后依然保持良好的乳化状态， 而且 602#的乳化效果要优于NP-10， 故认为在DMF作为溶剂时， 602#的乳化效果最好。 0088 表6不同乳化剂对咪鲜胺氟硅唑的乳化情况 0089 。
32、0090 注： 表示沉淀， 表示不合格， *表示无沉淀析出， 表示合格 0091 根据乙醇与DMF分别作为溶剂， 对单一乳化剂的筛选结果中， 可以看出602#和NP- 10对两种试剂作为溶剂时在常温下均有良好的乳化效果。 因此设定溶剂用量为15， 乳化 剂用量为20时， 其余用水补足， 进行进一步的冷热贮的实验， 进一步观察602#和NP-10的 乳化性能。 0092 以乙醇作为溶剂时， 在制备单一乳化剂的微乳剂时， 602#通过反相法可以很好地 配制出制剂。 然NP-10在现有比例下不能通过反相法成功配制， 与此同时， 尝试了乳化油加 水法和乳化水加油法， 最后， 经过多次对NP-10的尝试。
33、发现， 用乳化油加水法制备含NP-10的 制剂， 只有在水含量低于30时才能制备成功， 而且制备成功的制剂， 乳化效果只能达到三 级(表4)， 效果不佳， 搅拌后会有沉淀析出。 因此只将602#按比例进行了冷热贮实验。 结果见 表7， 以乙醇作为溶剂， 602#单剂在冷热贮状态下表现稳定， 可以做进一步的实验。 0093 表7 602#单剂的冷热贮情况 0094 0095 在以DMF作为溶剂时， 在制备单一乳化剂的微乳剂时， 也遇到了同样的问题， 602# 通过反相法可以很好地按照暨定比例配制备出制剂， 而NP-10却不可以， 结果与使用乙醇作 为溶剂时类似， 单剂NP-10在以乳化油加水法制。
34、备成功时， 其中的含水量低于30， 且制剂 乳化性差， 不能满足二级(表4)的标准， 而且搅拌后有沉淀析出。 因此只将602#按比例进行 了冷热贮实验。 结果见表8， 以DMF作为溶剂， 602#单剂在冷热贮状态下表现稳定， 可以做进 说 明 书 8/13 页 10 CN 107853319 A 10 一步的实验。 0096 表8 602#单剂的冷热贮情况 0097 0098 通过上述两组实验， 无论是乙醇还是DMF作为溶剂， 602#均能起到很好的乳化作 用， 将表7和表8做对比， 可以发现DMF作溶剂时， 经时热稳定性更好。 所以， 可选用两种溶剂 作为溶剂复配， 进行配比优化实验， 观察。
35、效果。 但是， 王建华等高扬帆,王建华,王振河,等. 农药微乳剂发展现状及其制备影响因素研究J.河南科技学院学报(自然科学版),2007, 35(04):44-46.人对微乳剂的研究表明： 单一的非离子乳化剂， 极易受到温度变化的影响， 在长时间的放置时， 随着温度的上升， 易出现浑浊现象； 而复合型的乳化剂， 可以更灵活地 改变水的表面张力， 适应不同的环境条件。 尤其是阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂 的复配， 在温度升高时， 阴离子型表面活性剂亲水性会增加， 非离子型表面活性剂疏水性会 增加， 反之， 亦然。 综合考虑， 接下来将非离子表面活性剂602#和其他阴离子乳化剂进行复 配， 。
36、筛选出更好更稳定的乳化剂配比后， 再进行配比优化实验。 0099 2.2.2利用HLB值、 乳化剂的性质进行复配筛选 0100 通过查阅文献和预实验， 制备水包油型微乳液时， 乳化剂的HLB值一般在1215之 间效果最佳， 综合文献， 常选用亲油性的阴离子表面活性剂和HLB值12以上强亲水性非离子 复合使用李宏,张雷雷.15唑磷毒死蜱微乳剂的研制J.现代农药,2012,11(02):23- 27.。 经过单一乳化剂的筛选实验， 可以看出单剂可效果较好的只有602#， 但由于NP-10在 常温下的乳化状态还好， 可能会出现与亲油型的阴离子表面活性剂复配后， 其制剂的乳化 性质得到大幅度改良。 根。
37、据实验中选取的各个乳化剂的HLB值和类型(表1)， 阴离子表面性 剂500#属于亲油型的乳化剂， 可与非离子表面活性剂602#， NP-10进行复配， 组合成HLB值在 1215之间的复配乳化剂。 0101 以乙醇为溶剂， 根据HLB值的计算， 当602#和NP-10在乳化剂总量中占比高于80 时， 混配乳化剂的HLB值才能满足在1215的区间范围。 将602#与500#分别以4:1、 6:1、 8:1， 制备出混配乳化剂进行乳液稳定性测试； 同样， 将NP-10与500#分别以4:1、 6:1、 8:1， 制备出 混配乳化剂进行乳液稳定性测试， 评价等级见表4。 结果见表9， 以乙醇作为溶剂。
38、， 两种混配 方式的结果均不理想， 乳化效果差， 不能做为制剂的乳化剂使用。 0102 表9混配乳化剂的乳化情况 0103 0104 注： 表示沉淀， 表示不合格， *表示无沉淀析出 0105 以DMF为溶剂， 同样根据HLB值的计算后， 将602#与500#分别以4:1、 6:1、 8:1， 制备 说 明 书 9/13 页 11 CN 107853319 A 11 出混配乳化剂进行乳液稳定性测试； 将NP-10与500#分别以4:1、 6:1、 8:1， 制备出混配乳化 剂进行乳液稳定性测试。 结果见表10， 以DMF作为溶剂， 两种混配方式的结果均不理想， 乳化 效果差， 不能做为制剂的乳。
39、化剂使用。 0106 表10混配溶剂的乳化情况 0107 0108 注： 表示沉淀， 表示不合格， *表示无沉淀析出 0109 表9和表10中的结果显示： 以乙醇或DMF作为溶剂， 分别以602#和500#， NP-10和 500#混配作为乳化剂， 乳化效果均不佳， 均不能达到制剂乳液稳定性的标准， 而且相比于单 剂的乳液稳定性， 差距较大。 综合考虑， 决定以602#单剂作为乳化剂进行最佳配方的筛选试 验。 0110 2.3最佳配比的筛选 0111 利用挑选出的乙醇和DMF作为溶剂， 602#作为乳化剂进行正交试验设计， 来确定最 佳配比。 以溶剂的种类、 不同溶剂的比例、 乳化剂的比例、 。
40、不同水质的选择对制备制剂影响 较大的四个因素， 设计出四因素三水平的正交试验设计， 见表11， 并采用L9(34)正交表， 在 54和0条件下， 分别进行冷热贮实验， 以分层率作为标准， 探究制剂的最佳配比。 通过对 表12中各因素的极差比较， 由极差大小排出的主次顺序为： CABD， 其中乳化剂的量 (C)的最大， 说明乳化剂的量(C)在热贮时对制剂的分层率影响最大。 分析各个因素的极差， 热贮分层率最小时， 制剂的配方为： DMF(A3)10、 乙醇(B2)8、 602#(C3)25， 自来水(D3) 时； 通过对表13中因素的极差进行比较， 由极差大小排出的主次顺序为： CBAD， 说明。
41、 乳化剂的量(C)在冷贮时对制剂的分层率也是影响最大的。 分析各个因素的极差， 冷贮分层 率最小时， 制剂的配方为： DMF(A3)10、 乙醇(B2)8或者乙醇(B3)10、 602#(C2)20或者 602#(C3)25， 自来水(D2)； 综合热贮和冷贮结果， 乳化剂的量(C)是影响分层率的主效应， 水的种类(D)对分层率影响最小， 因此优选工艺为A3B2C3D3， 即DMF(A3)10、 乙醇(B2)8、 602#(C3)25， 自来水(D3)。 0112 表11 10咪鲜胺氟硅唑因素水平表 0113 0114 表12 10咪鲜胺氟硅唑热贮正交试验分层率结果 说 明 书 10/13 页。
42、 12 CN 107853319 A 12 0115 0116 表13 10咪鲜胺氟硅唑冷贮正交试验分层率结果 0117 0118 2.4最佳配比的质量分析与检测 0119 2.4.1外观 0120 当剂型配比为咪鲜胺2， 氟硅唑8， DMF10， 乙醇8， 乳化剂25， 自来水补充 至100时， 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂常温下， 呈现淡黄色澄清透明状态， 可与自来水以 任意比例混溶。 0121 2.4.2最佳配比的乳液稳定性 0122 按照国标(GB/T 16032001)中进行， 试样滴加至标准硬水后， 能够自动分散， 搅 拌后形成澄清透明溶液， 放置24h， 上无浮油， 下无沉淀， 试样乳。
43、液稳定性合格。 2.4.3冷贮稳 定性测定结果 0123 按照国标(GB/T 191372003)中低温稳定性的测定方法， 在0条件下， 将试样存 放7天后离心， 无分层和结晶现象出现， 符合国标， 说明试样的冷贮性合格。 0124 2.4.4热贮稳定性测定结果 0125 按照国标(GB/T191362003)中高温稳定性的测定方法， 在54条件下， 将试样热 贮14天后， 见表14， 咪鲜胺和氟硅唑分解率均小于5， 说明试样热贮合格。 0126 表14 10咪鲜胺氟硅唑热贮分解率 说 明 书 11/13 页 13 CN 107853319 A 13 0127 0128 2.4.5持久起泡性的。
44、测定 0129 按照国标(GB/T 281372011)进行， 振荡具塞量筒后， 静置1min， 测得泡沫体积为 32ml。 鉴于国标中并没有对微乳剂泡沫含量有确切规定， 和近年来， 李宏17等制作的微乳 剂进行比较后， 属于正常范围。 0130 2.4.6pH值的测定 0131 按照国标(GB/T 16011993)进行， 校准pH计后， 平行测量三次， 结果见表15。 0132 2.4.7pH值范围的测定 0133 按照国标(GB/T 16011993)进行， 校准pH计后， 通过不断加入弱酸碱调节pH值， 观察发现试样对碱性比较敏感， 在pH值大于10时， 试样会出现乳液析出的现象， 在。
45、测定pH值 的同时也对试样的乳化状态进行了测定， 在pH5.07.6时， 试样不会出现析出现象， 而且乳 化效果最好。 0134 2.5最佳配比配方和各项质量指标的确定 0135 10咪鲜胺氟硅唑微乳剂的最佳配比： 咪鲜胺2， 氟硅唑8， DMF10， 乙醇 8， 乳化剂25， 自来水补充至100。 10咪鲜胺氟硅唑各项指标见表16。 0136 表16 10咪鲜胺氟硅唑各项质量指标 0137 0138 近年来， 由于人们对于环境保护意识的不断增强和相关法律法规的出台， 许多作 为剂型加工使用的有机溶剂被限制使用和生产， 使得部分有机溶剂含量占比高的剂型也被 限制应用， 如乳油等。 水基化制剂变。
46、得备受关注， 作为其中代表之一的微乳剂， 其水分含量 说 明 书 12/13 页 14 CN 107853319 A 14 一般较高， 制备所用的有机溶剂较少， 制剂本身有效成分分散性高， 使用方便， 与环境相容 性好， 对生产设备的要求相对较低。 这样在一定程度上可以保护环境并降低产商的成本， 特 别是在新型农药研发周期延长的今天， 利用相应的农药性质混配制备成微乳剂， 一方面， 可 以利用不同原药之间的相互作用， 起到扩大防效， 延缓抗性的作用； 另一方面， 微乳剂有效 成分分散性高和易加工的性质， 可以有效降低生产成本。 0139 本发明利用咪鲜胺和氟硅唑原药的性质， 根据已知具有良好防效的混配比， 按照 微乳剂的一般制备方法， 确定并设计实验方案。 从溶剂， 单一乳化剂筛选， 到复配乳化剂筛 选， 再到配方的优化和相关质量指标的测定， 逐步优化制剂配方和配比， 最终确定10咪鲜 胺氟硅唑的微乳剂的最佳配比如下： 咪鲜胺2， 氟硅唑8， DMF10， 乙醇8， 乳化剂 25， 自来水补充至100。 说 明 书 13/13 页 15 CN 107853319 A 15 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 16 CN 107853319 A 16 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 17 CN 107853319 A 17 。