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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201480024203.2 (22)申请日 2014.04.22 61/854,708 2013.04.29 US A01N 1/02(2006.01) (71)申请人 索玛解有限公司 地址 美国佛罗里达州 (72)发明人 马亨德拉瑟亚纳 萨蒂什梅农 (74)专利代理机构 北京市磐华律师事务所 11336 代理人 董巍 谢栒 (54) 发明名称 用于增加器官和组织保存溶液的氧含量、 稳 定性和保存期的含聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉的制剂 (57) 摘要 具有改进的配方的器官和组织保存溶液。改 进的溶液包括两种分开的溶液。第一溶液包括。
2、一 种或多种盐、 水、 溶解氧、 聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉、 乳糖酸、 腺苷、 棉子糖和别嘌呤醇， 且所述第一溶 液的 pH 为至少 7.0， 优选为约 7.3 至约 8.2 ； 且所 述第二溶液在低于 7.0、 优选为约 3 至 6 的 pH 包 括水和还原型谷胱甘肽， 其中存在于所述溶液中 的氧被除去。 然后在将要使用时， 将两种制剂混合 在一起， 产生具有改善的稳定性、 且含氧以防止所 保存的器官中缺血的器官和组织保存溶液。本发 明还包括含有两种制剂的试剂盒。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.10.28 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT。
3、/US2014/034942 2014.04.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/179113 EN 2014.11.06 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 105407716 A 2016.03.16 CN 105407716 A 1/1 页 2 1.器官和保存试剂盒， 所述试剂盒包括容纳在第一容器中的第一水性溶液和容纳在第 二容器中的第二溶液， 其中所述第一水性溶液包括一种或多种盐、 水、 溶解氧、 聚 (O-2- 羟 乙基 ) 淀粉、 以及选自乳糖酸、 腺苷、 棉子糖和别嘌呤醇。
4、中的至少一种， 且所述第一溶液的 pH 为至少 7.0 ； 其中所述第二溶液包括水、 还原型谷胱甘肽， 且所述第二溶液的 pH 值低于 7， 且所述第二溶液实质上不含有氧。 2.如权利要求 1 所述的试剂盒， 其中所述第一容器和第二容器是一单个容器的第一室 和第二室， 且所述第一室和第二室通过可移除的隔开物分开， 其中在移除所述隔开物时， 所 述第一溶液与所述第二溶液混合， 以形成完整的器官和组织保存溶液。 3.如权利要求 1 所述的试剂盒， 其中所述第一溶液的 pH 为约 7.3 至约 8.2， 且所述第 二溶液的 pH 为约 3 至约 6。 4.用于制备器官或组织保存溶液的方法， 所述方法。
5、包括 ： 混合水、 一种或多种盐、 聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉、 以及选自乳糖酸、 腺苷、 棉子糖和别嘌 呤醇中的至少一种， 以形成第一溶液， 其中所述第一溶液含有溶解氧， 且所述第一溶液的 pH 高于 7 ； 在低于7的pH将水和谷胱甘肽混合在一起以形成第二溶液， 并从所述第二溶液中除去 氧 ； 和 在将要使用时， 合并所述第一溶液与所述第二溶液。 5.如权利要求 4 所述的方法， 其中所述第一溶液的 pH 为约 7.3 至 8.3， 且所述第二溶 液的 pH 值为约 3 至 6。 6.用于保存组织或器官的方法， 所述方法包括使所述组织或器官与根据权利要求 4 所 述的方法制得的溶液接。
6、触。 7.如权利要求 7 所述的方法， 其中所述组织或器官选自由下述所构成的组 ： 隐静脉、 上 腹部动脉、 胃网膜动脉、 桡动脉、 心脏、 肺、 肾脏、 脑、 肌肉移植物、 皮肤、 肠、 骨头、 附属器、 眼 睛、 和所述组织或器官的部分。 8.器官和保存试剂盒， 所述试剂盒包括容纳在第一容器中的第一水性溶液和容纳在第 二容器中的第二溶液， 其中所述第一水性溶液包括一种或多种盐、 水、 溶解氧、 和羟乙基淀 粉， 且所述第一溶液的 pH 为至少 7.0 ； 且其中所述第二溶液包括水和还原型谷胱甘肽， 且所 述第二溶液的 pH 值低于 7， 且所述第二溶液实质上不含有氧。 9.如权利要求 8 。
7、所述的器官和保存试剂盒， 其中所述羟乙基淀粉是聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉。 权 利 要 求 书 CN 105407716 A 2 1/6 页 3 用于增加器官和组织保存溶液的氧含量、 稳定性和保存期 的含聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉的制剂 0001 将本文所引用的所有参考文献的教导以其整体通过引用并入本文。 背景技术 0002 威斯康星大学冷藏溶液 ( 也被称为威斯康星大学溶液或 UW 溶液 ) 是精心设计用 于器官移植用的最初的溶液之一。UW 溶液和许多类似的溶液 / 配方在下述专利中公开 ： 美 国专利号 4,879,283、 美国专利号 4,873,230 和美国专利号 4,7。
8、98,824， 其公开内容通过引 用并入本文。UW 溶液的商业实施方案具有以下配方 ： 0003 0004 然而， 然而由于该配方的不稳定性， 所公开的溶液具有有限的稳定性和保存期。 0005 因此， 需要产生不缺血的、 在溶液中包含氧的、 但同时又是稳定的且具有长的保存 期的改进配方。 发明内容 0006 本发明通过提供新的器官保存溶液的配方而满足该需要。 所述改进的溶液包括两 种分开的溶液， 其中第一溶液包括水、 一种或多种盐、 和羟乙基淀粉。 所述溶液含有溶解氧， 优选以氧气饱和， 并具有为 7.0 或高于 7.0 的 pH， 优选具有为 7.3 至 8.2 的 pH。第二溶液 包括含有。
9、还原型谷胱甘肽的水性溶液， 在该水性溶液中氧已经实质上从溶液中被除去。所 述第二溶液的 pH 值低于 7.0， 优选 pH 为 3 至 6。如果所述第一溶液的 pH 为约 8.0， 则所述 第二溶液的 pH 值应为约 3.0。如果所述第一溶液的 pH 为约 7.8， 则所述第二溶液的 pH 值 说 明 书 CN 105407716 A 3 2/6 页 4 应为约 4.0。如果所述第一溶液的 pH 为约 7.6， 则所述第二溶液的 pH 值应为约 5.0。然后， 为较高pH的配方和较低pH的配方的两种溶液， 在将要使用时混合在一起， 得到了具有改进 的稳定性的器官和组织保存溶液。所得到的溶液的 。
10、pH 值应被调整到为约 7.3 的 pH。因此， 将器官和组织保存溶液的贮存稳定性从数周提高到数月。 0007 在本发明的一个实施方案中， 所述第一溶液包括一种或多种盐、 水、 聚 (O-2- 羟乙 基 ) 淀粉、 乳糖酸、 棉子糖、 腺苷、 和别嘌呤醇。该溶液的 pH 为 7.0 或高于 7.0， 优选 pH 为 约 7.3 至 8.2， 且所述第一溶液含有溶解氧、 优选以氧气饱和。所述第二溶液在低于 7、 优选 为约 3 至 6 的 pH 包括水和还原型谷胱甘肽 ； 且氧实质上从溶液中被除去。换言之， 溶液中 的氧的量是如此之低， 以致其对还原型谷胱甘肽没有显著效果。通常将会有 0.1pp。
11、m 或更低 的溶解氧。通过用惰性气体 ( 诸如氮气或氩气 ) 吹扫所述第二溶液而可以从所述第二溶液 中除去溶解氧。如果所述第一溶液的 pH 为约 8.0， 则所述第二溶液的 pH 值应为约 3.0。如 果所述第一溶液的 pH 为约 7.8， 则所述第二溶液的 pH 值应为约 4.0。如果所述第一溶液的 pH 为约 7.6， 则所述第二溶液的 pH 值应为约 5.0。 0008 最优选的实施方案示于下面的实施例。 附图说明 0009 图 1 是本发明的图解描绘 ； 和 0010 图 2 是本发明的替换性实施方案的图解描绘。 具体实施方式 0011 除非另有定义， 本文使用的所有技术和科学术语具有。
12、与本发明所属领域的普通技 术人员所通常理解的相同的含义。 虽然与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可 以在本发明的实践或测试中使用， 但对优选的方法和材料进行了描述。 出于本发明的目的， 将下列术语定义如下。 0012 如本文所使用的， 术语 “患者” 包括动物界的成员， 包括但不限于人类。 0013 如本文所使用的，“器官” 包括但不限于 ： 心脏、 静脉、 动脉、 肺、 肝脏、 胰腺和肾脏。 也考虑器官的部分。 0014 如本文所使用的，“无菌水” 包括但不限于 ： (a) 注射用无菌水， USP， (b) 无菌蒸馏 的去离子水， 和 (c) 冲洗用无菌水。 0015 如本文所使用的。
13、，“心麻痹” 包括但不限于心脏的麻痹。 0016 如本文所使用的，“亚低温” 是约 10 -21。 0017 如本文所使用的，“抗氧化剂” 是这样的物质， 当其存在于含有可氧化的底物生物 分子的混合物或结构中时， 延迟或防止底物生物分子的氧化。例如， 抗坏血酸是抗氧化剂。 0018 “平衡盐溶液” 被定义为用来防止急性细胞或组织损伤的、 渗透平衡的水性溶液。 0019 “缓冲盐溶液” 被定义为用来维持预定的生理 pH 范围的已添加化学物质的平衡盐 溶液。 0020 “移植物” 是指被移植或植入到身体的部分以修复缺陷的组织。 0021 “摘取的旁路导管 (Harvested bypass con。
14、duit)” 被定义为外科手术安置的、 用来 绕过梗阻的血液的替代性路径。 说 明 书 CN 105407716 A 4 3/6 页 5 0022 “心麻痹液” 被定义为在运输或手术过程中有助于心脏的保存的溶液。 0023 “蜂窝式还原剂 (Cellular reducing agent)” 被定义为容易失去电子从而使其他 物质被化学还原的物质。 0024 “生理溶液” 被定义为由于与正常的间质液等渗而与正常组织兼容的水性盐溶液。 0025 根据本发明， 威斯康星型大学的冷藏溶液体系包括第一溶液和分开的第二溶液， 在将要用作器官和组织保存溶液时， 将所述第一溶液和第二溶液合并。 0026 所述。
15、第一溶液将包括一种或多种下列组分 ： 聚 (O-2- 羟乙基 ) 淀粉 ； 乳糖酸 ； 磷酸 二氢钾 ； 硫酸镁 ； 棉子糖 ； 五水合物 ； 腺苷和别嘌呤醇。 这些将被合并在无菌水中， 且它们的 pH 值被调节至高于 7， 优选为 7.3 至 8.2。这可以用任何生物学上可接受的碱、 特别是氢氧 化钠来进行。 0027 特别地， 该第一溶液应包含一种或多种盐、 水、 多羟基盐 ； 乳糖酸 ； 腺苷和别嘌呤 醇。将这些组分合并在一起， 并通过加入适当的碱 ( 诸如氢氧化钠 ) 而将溶液调节至所希 望的 pH。 0028 保持与所述第一溶液分开的第二溶液包含水、 还原型谷胱甘肽， 且 pH 值保。
16、持低于 7， 优选在约 3-6。如果所述第一溶液的 pH 为约 8.0， 所述第二溶液的 pH 值应为约 3.0。如 果所述第一溶液的 pH 为约 7.8， 所述第二溶液的 pH 值应为约 4.0。如果所述第一溶液的 pH 为约 7.6， 所述第二溶液的 pH 值应为约 5.0。所述第二溶液实质上是无溶解氧的。换而言 之， 溶液中的溶解氧的量将是如此之低， 以致它不显著不利地影响还原型谷胱甘肽。 通常将 会有 0.1ppm 或更低的溶解氧。该溶液是通过下述步骤形成 ： 简单地将所需组分合并在水 中， 利用例如氢氧化钠将 pH 调节至约 7.30.4， 并随后用惰性气体 ( 诸如氮气或氩气 ) 。
17、吹 扫该体系， 以驱除任何溶解氧。 0029 本发明的溶液、 装置和灌注方法不限于与特定的组织、 器官或细胞类型一起使 用。例如， 本发明可以与用于冠状动脉旁路移植 (CABG) 的摘取的隐静脉、 上腹部动脉 (epigastric arteries)、 胃网膜动脉和桡动脉一起使用。在移植手术的过程中， 本发明也 可以用于维持器官和组织。 本发明不局限于任何特定的组织或器官。 例如， 预期这样的器官 或组织可以是心脏、 肺、 肾脏、 脑、 肌肉移植物、 皮肤、 肠、 骨头、 附属器、 眼睛等或其部分。另 外， 本发明可以用作原位组织或器官保存剂。预期本发明的溶液被用于清洗和浸泡 (bath) 。
18、没有从患者中移除的组织和器官。例如， 预期在心麻痹期间使用本发明。还可以预期的 是， 本发明被用于例如应急程序， 在该应急程序中组织或器官可能需要被浸泡保存其， 直到 可以得到手术或其它医疗护理。就这一点而言， 该溶液可以被提供给在医院环境和 “在现 场” ( 即， 在救护车或在临时紧急医疗设施中 ) 中的紧急医疗人员。 0030 可以根据本发明来形成试剂盒。 第一和第二溶液可以被放置在一个容器的分开的 室中， 所述容器例如为形成试剂盒的图 1 中所示的袋子。或者， 第一和第二溶液可以被放置 在分开的容器中， 如图 2 中所示。 0031 图1示出了袋10， 其具有两个室12和14， 室12和。
19、14通过夹具16而彼此分隔开或 夹断开。室 12 包含第一溶液， 且室 14 包含第二溶液。当夹具 16 被移除时， 室 12 和 14 成 为袋 10 的一个室， 且溶液 1 与溶液 2 混合， 得到在袋 10 中的完整的器官和组织保存溶液。 参见号为 5,257,985 的美国专利， 其公开内容通过引用并入本文。 0032 图 2 示出了器官和组织的保存试剂盒 20， 试剂盒 20 具有两个容器 22 和 24。第一 说 明 书 CN 105407716 A 5 4/6 页 6 溶液被容纳在容器 22 中， 且第二溶液被容纳在容器 24 中。在将要使用时， 容器 24 的内容 物可以倒入到。
20、容器 22， 以产生完整的器官和组织保存溶液。 0033 以下实施例意在说明本发明， 而不是以任何方式限制本发明。 0034 实施例 1 0035 具有增加的稳定性和保存期的组织保存配方。 0036 UW 溶液类的配方 - 两个容器 0037 配方 ( 制剂 )1 0038 0039 实施例 2 0040 配方 ( 制剂 )2 0041 钾被钠替代的潜在地更安全的溶液。 0042 说 明 书 CN 105407716 A 6 5/6 页 7 0043 实施例 3 0044 配方 ( 制剂 )3( 钾降低到安全水平， 但并没有消除 ) 0045 0046 说 明 书 CN 105407716 A 7 6/6 页 8 0047 为了使用本发明的溶液， 将溶液 1 与溶液 2 合并， 将得到的溶液的 pH 调节至约 7.30.4， 并立即将所要保存的组织或器官放置到密封容器中的溶液中， 然后通过例如将 密封容器放置到冰浴中而冷冻， 所述密封容器诸如为塑料袋等。这将充当组织或器官的存 储介质， 使组织或器官的活力维持更长的时间。 说 明 书 CN 105407716 A 8 1/2 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 105407716 A 9 2/2 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 105407716 A 10 。