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1、10申请公布号CN104130271A43申请公布日20141105CN104130271A21申请号201410406281022申请日20140818C07D501/02200601C07D501/1620060171申请人哈药集团制药总厂地址150046黑龙江省哈尔滨市南岗区学府路109号、香坊区军民街1号72发明人石成74专利代理机构北京德崇智捷知识产权代理有限公司11467代理人王金双54发明名称一种头孢曲松内酯的合成方法57摘要本发明公开了一种头孢曲松内酯的合成方法，该发明合成方法简单，条件温和，原料易得，并且最终得到的产品纯度在99以上，对于头孢曲松钠的质量研究具有重大意义。51。
2、INTCL权利要求书1页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页10申请公布号CN104130271ACN104130271A1/1页21一种头孢曲松内酯的合成方法，所述方法包括以下工艺步骤将一元溶剂或者二元溶剂降温至510，加入D7ACA，搅拌条件下滴加有机碱，保持温度50；然后加入AE活性酯，保持温度05反应354H，反应结束后升温至1520，加入纯化水，搅拌后静置、分层分去有机相得到水相，加入浓盐酸搅拌10MIN，再用18盐酸适量调节PH0510，析出晶体，洗涤后干燥，得到产物。2根据权利要求1所述的头孢曲松内酯的合成方法，其特征。
3、在于所述一元溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等其中的一种；所述二元溶剂为二氯甲烷与甲醇、二氯甲烷与乙醇、二氯甲烷与乙腈等任意两种上述一元溶剂的结合。3根据权利要求1所述的头孢曲松内酯的合成方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺或乙酰胺。4根据权利要求1所述的头孢曲松内酯的合成方法，其特征在于所述稀酸为稀盐酸、稀硫酸、乙酸等。权利要求书CN104130271A1/4页3一种头孢曲松内酯的合成方法技术领域0001本发明涉及医药合成领域，具体涉及头孢曲松内酯的合成方法。背景技术0002头孢曲松钠，又称头孢三嗪，是瑞士ROCHEN公司于上个世纪80年代推广的第三代头孢菌素类抗生素，英文名称是CEFTRIAX。
4、ONESODIUM，化学名称是6R，7R72氨基4噻唑基甲氧亚氨基乙酰基氨基8氧代31，2，5，6四氢2甲基5，6二氧代1，2，4三嗪3基硫代甲基5硫杂氮杂双环420辛2烯2羧酸二钠盐三倍半水合物。化学结构式如以下式I所示00030004头孢曲松钠用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。0005欧洲药典报导头孢曲松钠共有五个杂质，其中四个是工艺杂质，剩下的一个杂质是降解杂质，即头孢曲松内酯，直接影响头孢曲松钠的质量。0006该头孢曲松内酯的化学名称是5AR,6R6Z2氨基噻唑4基甲氧亚氨基乙酰基氨。
5、基5A,6二氢3H,7H氮杂环丁基2,1B呋喃基3,4D1,3噻嗪1,74H二酮。结构式如以下式II所示00070008在药物研究过程中杂质研究是必不可少的一部分，ICH人用药物注册技术要求国际协调会议强调了药物杂质研究的重要性，规定超过鉴定限的杂质必须做杂质研究和结构确证。目前并未见到对该头孢曲松内酯的合成报导。发明内容0009本发明解决的技术问题本发明提供了一种合成头孢曲松内酯的方法，能够大量说明书CN104130271A2/4页4合成高纯度的头孢曲松内酯用于杂质研究，由于头孢曲松内酯的合成，在检测头孢曲松钠的质量时，可以作为对照品检测头孢曲松钠中该杂质的大小；通过研究该物质的性质可以分析。
6、此杂质形成原因，在头孢曲松钠合成过程中合理控制工艺过程，以减小该杂质的生成，以进一步提高头孢曲松钠的质量。0010本发明涉及一种头孢曲松内酯的合成方法，通过以下技术方案来实现0011一种头孢曲松内酯的合成方法，包括以下工艺步骤0012将一元或者二元溶剂降温至510，加入D7ACA3去乙酰基7氨基头孢烯酸，搅拌条件下滴加有机碱，保持温度50；0013然后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻唑酯，保持温度05反应354H，反应结束后升温至1520，加入纯化水、静置、分层分去有机相得到水相，加入浓盐酸搅拌10MIN再加入18盐酸适量调节PH0510，析出晶体，洗涤后干燥，得到产。
7、物。0014所述一元溶剂可以为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等其中的一种；二元溶剂可以为二氯甲烷与甲醇、二氯甲烷与乙醇、二氯甲烷与乙腈等任意两种上述一元溶剂的结合。0015所述有机碱可以为三乙胺或乙酰胺。0016所述稀酸为稀盐酸，稀硫酸，乙酸等。0017有益效果00181通过本发明得到的产品纯度可达99以上，本合成方法收率可达95以上。00192通过研究此内酯的性质，如溶解性、极性以及降解途径和机理，可以为合成头孢曲松钠时的条件和溶剂的选择提供参考条件以减少此杂质的生成，这对进一步提高头孢曲松钠的质量具有很大的实际意义0020根据头孢曲松内酯的结构式式II及头孢曲松钠的结构式式I00210022对比。
8、分析可知，头孢曲松内酯是由头孢曲松钠在脱掉3为侧链三嗪环后在酸性条件下合环产生的，即0023说明书CN104130271A3/4页50024因而，由头孢曲松内酯的性质可知，其首先由头孢曲松钠脱掉3位侧链之后在酸性条件下生成，并且难溶于水，可知在合成头孢曲松钠时反应条件应在低温条件下进行，这样会减少头孢曲松钠降解，还应避免酸性等。附图说明0025图1为本发明的头孢曲松内酯的HPLC图谱。具体实施方式0026通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。0027实施例1002865G二氯甲烷降温至510，加入46GD7ACA3去乙酰基7氨基头孢烯酸，搅拌滴加三。
9、乙胺68G，保持温度50，滴加完毕后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻唑酯80G，保持温度05反应4H，反应结束后升温至1520，加入纯化水30G，搅拌10MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相加入50G二氯甲烷搅拌5MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相倒入至四颈瓶中，加入12G浓盐酸搅拌10MIN，滴加18盐酸适量，调节PH值05，05养晶2H，抽滤，用30G水洗涤滤饼两次，抽干，40干燥8H，得白色固体75G，摩尔收率953，纯度992。0029实施例2003065G二氯甲烷与75G甲醇混合，降温至510，加入46GD7ACA3去乙酰基7氨基头孢烯酸，搅拌滴加三乙。
10、胺68G，保持温度50，滴加完毕后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻唑酯80G，保持温度05反应4H，反应结束后升温至1520，加入纯化水30G，搅拌10MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相加入50G二氯甲烷搅拌5MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相倒入至四颈瓶中，加入12G浓盐酸搅拌10MIN，滴加18盐酸适量，调节PH值10，05养晶2H，抽滤，用30G水洗涤滤饼两次，抽干，40干燥8H，得白色固体77G，摩尔收率973，纯度990。0031实施例3003265G二氯甲烷与102G乙醇混合，降温至510，加入46GD7ACA3去乙酰基7氨基头孢烯酸，搅拌滴加三乙。
11、胺68G，保持温度50，滴加完毕后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻酯80G，保持温度05反应4H，反应结束后升温至1520，加入纯化水30G，搅拌10MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相加入50G二氯甲烷搅拌5MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相倒入到四颈瓶中，加入12G浓盐酸搅拌10MIN，滴加18盐酸适量，调节PH值08，05养晶2H，抽滤，用30G水说明书CN104130271A4/4页6洗涤滤饼两次，抽干，40干燥8H，得白色固体762G，摩尔收率965，纯度9915。0033实施例4003465G二氯甲烷与83G乙腈混合，温至510，加入46GD7ACA。
12、3去乙酰基7氨基头孢烯酸，搅拌滴加三乙胺68G，保持温度50，滴加完毕后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻唑酯80G，保持温度05反应4H，反应结束后升温至1520，加入纯化水30G，搅拌10MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相加入50G二氯甲烷搅拌5MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相倒入至四颈瓶中，加入12G浓盐酸搅拌10MIN，滴加18盐酸适量，调节PH值05，05养晶2H，抽滤，用30G水洗涤滤饼两次，抽干，40干燥8H，得白色固体773G，摩尔收率978，纯度994。0035实施例5003665G二氯甲烷降温至510，加入46GD7ACA3去乙酰基7氨基头。
13、孢烯酸，搅拌加入乙酰胺57G，保持温度50，滴加完毕后加入AE活性酯2甲氧亚氨基22氨基4噻唑基Z硫代乙酸苯胼噻酯80G，保持温度05反应35H，反应结束后升温至1520，加入纯化水30G，搅拌10MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相加入50G二氯甲烷搅拌5MIN，分层5MIN，弃去有机相，水相倒入至四颈瓶中，加入12G浓盐酸搅拌10MIN，滴加18盐酸适量，调节PH值10，05养晶2H，抽滤，用30G水洗涤滤饼两次，抽干，40干燥8H，得白色固体762G，摩尔收率965，纯度9915。0037效果例00381头孢曲松内酯对照品测定方法取头孢曲松内酯适量，用流动相溶解制成每1ML中约含022。
14、MG的头孢曲松内酯溶液作为对照品溶液，精密称取1ML，置100ML瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。用高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以002MOL/L正辛胺溶液乙腈7327，并用磷酸调节PH值65为流动相，检测波长为254NM，流速10ML/MIN；取对照品溶液20L，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的35倍。并记录主成分峰的保留时间为3190MIN，作为头孢曲松内酯对照品的保留时间，如图1所示。00392检测头孢曲松钠中头孢曲松内酯含量的方法0040样品溶液的制备取头孢曲松钠适量，用流动相溶解制成每1ML中约含022MG的头孢曲松钠溶液，精密称取。
15、1ML，置100ML瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀作为样品溶液。用高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以002MOL/L正辛胺溶液乙腈7327，并用磷酸调节PH值65为流动相，检测波长为254NM，流速10ML/MIN；取样品溶液20L，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的35倍，记录主成分峰的保留时间；记录保留时间在3190处的峰面积即为样品中头孢曲松内酯的纯度。0041根据效果例中步骤1所确定的头孢曲松内酯的保留时间在色谱图中找到头孢曲松钠中相应的头孢曲松内酯峰，并利用面积归一化确定头孢曲松内酯所占比例，即为头孢曲松样品中头孢曲松内酯的纯度。说明书CN104130271A1/1页7图1说明书附图CN104130271A。