《获得奥洛他定以及中间体的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《获得奥洛他定以及中间体的方法.pdf（25页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104211676A43申请公布日20141217CN104211676A21申请号201410386655722申请日2009071408380218120080716EP200980135142620090714C07D313/1220060171申请人晶体药物股份公司地址西班牙博埃西略巴利亚多利德72发明人路易斯奥克塔瓦席尔瓦盖撒索拉莉迪亚梅特奥斯博若恩安东尼奥劳润特鲍恩徳拉森路易斯格瑞多谷提勒斯富恩特斯74专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐洪欣54发明名称获得奥洛他定以及中间体的方法57摘要奥洛他定能够通过包括水解通式II化合物的方。
2、法而获得，其中Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元杂环，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，上述通式II化合物通过包括将6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸的相应的酯或酰胺与适当的维悌希试剂反应而获得。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书4页说明书20页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书20页10申请公布号CN104211676ACN104211676A1/4页21用于获。
3、得通式II化合物、其溶剂合物或盐的方法，其中，Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；所述方法包括A在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将通式III化合物与选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应以获得通式II化合物；其中Y具有上述含义，以及B若需要，将所述通式II化合物转化为其溶剂合物或盐。2如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂为3二甲基氨基丙基三苯基溴化鏻或其盐。3如权利要求1所述的方法。
4、，其中所述维悌希试剂与所述通式III化合物的比为每当量通式III化合物1至2当量维悌希试剂。4如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有大空间体积的酰胺及其混合物。5如权利要求4所述的方法，其中所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基甲硅烷基酰胺钠、双三甲基甲硅烷基酰胺钾及其混合物。6如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自芳烃溶剂、卤化溶剂、醚、极性非质子溶剂及其混合物。7如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙醚、二叔丁醚、四氢呋喃THF、甲基四氢呋喃METHF、二噁烷、二甲。
5、基甲酰胺DMF、二权利要求书CN104211676A2/4页3甲基乙酰胺DMA及其混合物。8如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂的反应介质中或在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将所述金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。9如权利要求8所述的方法，其中在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将叔丁醇钾用作碱来进行所述维悌希反应。10如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述反应介质还包含有机极性非质子共溶剂。11如权利要求10所述的方法，其中所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺DMA、二甲基甲酰胺DMF、N甲基吡咯烷酮NMP、N甲基吗啉NMM及其混合物。12如权利要求1所述的方法，其。
6、中所述碱为氢化钠，并且所述介质包含溶剂和有机极性非质子共溶剂。13如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂和DMA作为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，将金属氢化物用作碱来进行所述维悌希反应。14如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将获得的所述通式II化合物转化为式I的奥洛他定、其溶剂合物或盐，通过以下方法，其包括A将所述通式II化合物进行水解，其中，Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；以及若需要，B将获得的所述式。
7、I化合物转化为其盐或溶剂合物。15用于获得式IIA的Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁权利要求书CN104211676A3/4页4庚英2乙酸异丙酯及其盐的方法，其包括A在包含至少有机溶剂的酸性反应介质中，将式III化合物与异丙醇反应以获得式IIIB化合物，B在包含有机溶剂的介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将所述式IIIB化合物与选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应以获得所述式IIA化合物；以及任选地，C将所述式IIA化合物转化为其盐。16化合物，其选自A式IIIA的6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸二甲基酰胺；B式IIA的11Z。
8、3二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯；权利要求书CN104211676A4/4页5和C式IIB的11Z3二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸苄酯权利要求书CN104211676A1/20页6获得奥洛他定以及中间体的方法发明领域0001本发明涉及用于获得奥洛他定的酯和酰胺的方法，将其用于制备奥洛他定及其盐。本发明还涉及一些可用于制备奥洛他定及其盐的中间体。0002发明背景0003下述通式的盐酸奥洛他定Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸盐酸盐为组胺H1受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎。
9、和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。00040005在专利EP214779、US4871865、EP235796和US5116863中描述了奥洛他定及其药物上可接受的盐。专利EP214779描述了用于制备奥洛他定的两种常规方法，其中的一种方法涉及维悌希反应WITTIGREACTION，以及另一种涉及格利雅反应随后为脱水步骤。0006专利US5116863描述了由几种不同的方法来制备盐酸奥洛他定，其中的两种包括在位置11引入侧链的格利雅反应，以及通过维悌希反应将上述侧链引入位置11的第三种方法在该专利中称为“方法C”。在具体。
10、实施方案实施例9中，在6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸3底物上进行维悌希反应，该底物也被称为伊索克酸ISOXEPAC，在正丁基锂存在的条件下，将该底物与3二甲基氨基丙基三苯基溴化鏻氢溴酸盐反应以产生奥洛他定的Z/E混合物外加磷盐，通过将其转化为奥洛他定的甲酯2然后水解来纯化，从而提供了盐酸奥洛他定1，如反应方案1中所示。0007反应方案100080009在反应方案1所示的方法中，以每当量伊索克酸3中超过高达5当量的维悌希说明书CN104211676A2/20页7试剂PH3PCH23NME2BRHBR来使用，也使用危险试剂正丁基锂；该方法非常长，并且除了酯化以及随后的皂化之外，还包括。
11、了许多萃取过程、PH值的改变，由此该方法具有非常低的收率并且相当昂贵。没有描述在上述方法中获得的Z/E异构体的比。0010OHSHIMAE等人在JMEDCHEM，1992，3520742084在US5116863中指定的发明人描述了用于合成盐酸奥洛他定以及类似结构的其它化合物的几种方法，该方法在某些情况下通过格利雅反应、以及在其它情况下通过维悌希反应，来引入侧链3二甲基氨基亚丙基。按照反应方案1所示的合成方案，其从具有游离羧酸的式3化合物开始，并且I以相对于75当量碱/当量式3化合物的式3化合物的比，将正叔丁锂用作碱，以及II以49当量维悌希试剂/当量式3化合物的式3化合物的比，将3二甲基氨基。
12、丙基三苯基溴化鏻氢溴酸盐用作维悌希试剂。一旦进行维悌希反应，为了能更好地分离产物，随后对酸进行酯化；因此，在通过柱层析法进行纯化之后，获得的Z/E异构体的比为21。在所述文中，作者认为第2077页从具有酯基的式3化合物而不是羧酸开始来进行相同的维悌希反应时，该反应没有发生，并且将没有反应的起始材料回收。该方法具有几个缺点，由于其需要大量的维悌希试剂和正丁基锂已提到为危险试剂的碱，其需要酯化、柱纯化、皂化以及再次纯化，据此整个方法PROCESS效率不高。0011申请WO2006/010459描述了通过以下方法获得盐酸奥洛他定其中同样进行维悌希反应，但是这次，在开放式底物OPENSUBSTRATE。
13、上，通过PD催化剂以形成噁庚英而进行最终的环合，如反应方案2中所示。0012反应方案200130014R为酸性保护基，特别为C1C4烷基0015反应方案2所示的方法具有几个缺点大量的合成步骤，使用增加了该方法成本的钯催化剂，在有利于Z异构体的情况下，获得的Z/E异构体比仅为251，最后，需要使用离子交换树脂和色谱柱，连同使用诸如氢化铝锂、正丁基锂或琼斯试剂的危险试剂，从而造成该方法在工业规模上难以实施。0016申请US2007/0232814描述了通过以下方法获得盐酸奥洛他定，该方法包括伊索克酸3与相应的维悌希试剂3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻或其盐之间的维悌希反应，将氢化钠NAH用作碱，由此获。
14、得奥洛他定碱，将其随后形成加成盐对于感兴趣的产品的制备和分离是必不可少的以及纯化之后，生成盐酸奥洛他定1，如反应方案说明书CN104211676A3/20页83中所示。0017反应方案300180019XCL0020在流程3所示的方法中，维悌希试剂和碱的用量非常高，因为当以27当量的盐形式使用维悌希试剂时，使用81当量的碱NAH，然而，如果使用27当量的游离维悌希试剂时，使用40当量的碱NAH。在这些条件中，反应非常长其可以持续超过一天，并且获得的Z/E异构体比仅为231，其导致相对低的最终收率并且使得随后的纯化必不可少。另外，该方法慢且冗长，由此从工业的角度出发，其不是很有吸引力。0021因。
15、此，必须开发用于获得盐酸奥洛他定的替代方法，该方法克服了与本领域已知方法相关的所有或部分问题。0022发明概述0023为了获得奥洛他定及其盐，本发明解决了提供替代方法的难题，该方法克服了存在于奥洛他定及其盐的不同合成方法中的所有或部分问题，特别是在上述合成方法中的问题，所述问题涉及进行与本领域相关的维悌希反应。0024本发明提供的溶液基于发明人已发现的下述事实通过以下方法令人惊讶地可能有效获得Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸奥洛他定及其盐所述方法包括在碱、有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的存在下，将选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂与6,11二。
16、氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸酯或酰胺进行维悌希反应，以及随后将获得的化合物奥洛他定酯或奥洛他定酰胺进行保护羧酸的水解反应，从而获得相应的游离酸奥洛他定，并且若需要，将该化合物转化为盐。0025诸如本发明所提供的方法具有一些优点，因为不需要使用诸如正丁基锂的非常危险的试剂，并且对于这类反应，使用试剂的相对量低于目前本领域所描述的相对量，使得感兴趣的产物更好地分离以及更高的纯度可能无需使用昂贵的纯化技术例如，层析法，使得从工业角度该方法更有利。此外，令人惊讶地，在有些情况下获得高达4/1的高Z/E异构体比，相对于上述方法增加了反应的总收率，另外使得感兴趣的产物能够更简单地分离。0026另外，。
17、应当强调OHSHIMA等人JMEDCHEM，1992，3520742084明确地放弃下述方法，相反地，在本发明中公开了该方法在维悌希反应中使用6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸酯，将3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻或盐用作维悌希试剂，从而获得相应的缩合产物CONDENSATIONPRODUCT。0027由此，在一方面，本发明涉及制备奥洛他定的酯或酰胺的方法，该方法包括在碱、一种或多种有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的存在下，将3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻或其盐用作维悌希试剂，从而使6,11二氢11氧代二苯并B,E噁说明书CN104211676A4/20页9庚英2乙酸的酯或酰胺进行维。
18、悌希反应。0028在另一方面，本发明涉及获得奥洛他定、其溶剂合物或盐的方法，该方法包括水解所述奥洛他定的酯或酰胺。0029在另一方面，本发明涉及获得Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯的方法，该方法包括使6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸与异丙醇在包含有机溶剂的酸性反应介质中进行反应，然后使用3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻或其盐，让获得的中间体在碱存在的条件下、在包含有机溶剂以及任选的有机极性非质子共溶剂的反应介质中进行维悌希反应。0030在另一方面，本发明涉及选自6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸二甲基酰胺、Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢。
19、二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯和Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸苄酯的化合物。所述化合物用作奥洛他定合成的中间体。0031发明详述0032在一方面，本发明涉及获得通式II化合物、其溶剂合物或盐的方法，00330034其中，Y为0035OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或0036NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环；0037下文中本发明的方法包括0038A在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应条件下，通式III化合物与选自3二甲基氨基。
20、丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应以获得通式II化合物；00390040其中Y具有上述含义，0041以及说明书CN104211676A5/20页100042B若需要，将通式II的化合物转化成其溶剂合物或盐。0043本文使用的术语“C1C7烷基”涉及衍生自1个至7个碳原子的直链烷烃或支链烷的自由基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1C3卤代烷基、C1C3烷基和C2C3烯基的取代基所取代。0044本文使用的术语“C1C3烷基”涉及衍生自1个至3个碳原子的直链烷烃或支链烷的自由基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基，所述自由基任。
21、选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1C3卤代烷基、C1C3烷基和C2C3烯基的取代基所取代。0045本文所用的术语“C2C3烯基”涉及衍生自2个或3个碳原子的烯的自由基，例如，乙烯基ETHENYL乙烯基VINYL、正丙烯基、异丙烯基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1C3卤代烷基、C1C3烷基和C2C3烯基的取代基所取代。0046本文使用的术语“芳基”涉及衍生自芳烃的自由基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C7烷基、羟基、C1C3卤代烷基和C2C3烯基的取代基所取代，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基等。优选地，术语“芳基”涉及具有6个至10个碳原子“C6C10芳。
22、基”的基团。0047本文使用的术语“芳烷基”涉及被芳基取代的烷基，其任选地由一个或多个独立地选自卤素、C1C7烷基、羟基、C1C3卤代烷基和C2C3烯基的取代基所取代，例如，苄基等。优选地，术语“芳烷基”涉及具有7个至17个碳原子“C7C17芳烷基”的基团。0048本文使用的术语“C3C7环烷基”涉及衍生自3个至7个碳原子的环烷的自由基，例如，环丙基、环丁基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1C3卤代烷基、C1C3烷基和C2C3烯基的取代基所取代。0049本文使用的术语“C1C3卤代烷基”涉及衍生自1个至3个碳原子的直链烷或支链烷的自由基，其中一个或多个氢被卤素例如，氟、。
23、氯、溴等取代，例如，三氟甲基、三氟乙基等，所述自由基任选地被一个或多个独立地选自羟基、C1C3烷基和C2C3烯基的取代基所取代。存在于卤代烷基自由基中的卤素可以相同或不同。0050本文使用的术语“杂环”涉及衍生自3个至7个原子的环状化合物的自由基，该化合物包含至少一个不同于碳原子的原子杂原子作为环状结构的一部分，例如氧、氮、硫等，所述自由基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C7烷基、羟基、C2C3烯基的取代基所取代，例如，由一个或多个上述取代基未取代或取代的唑、吡啶、呋喃、吡咯、环氧乙烷、咪唑、苯并呋喃、吲哚、嘧啶、噻唑等。0051诸如本发明方法的方法具有几个优点，因为在一方面，I实施。
24、本发明的方法必不可少的维悌希试剂和碱的量基本上低于实施目前本领域所述的类似方法所需要的量，在其它原因中，由于保护了通式III化合物的羧基以酯或酰胺的形式的事实，所以由碱对维悌希试剂的作用而产生的部分磷叶立德未被中和通过酸碱反应；因此，由于需要较低量的维悌希试剂和碱，本发明的方法比较便宜；并且，此外II由于使用了较低量的维悌希试剂，生成了较少的难于从该方法中除去的盐和中间体，例如三苯基鏻氧化物，从而有助于感兴趣产物的随后处理和分离。0052根据本发明的方法，在维悌希反应条件下，在碱的存在下，在包含有机溶剂的反应介质中，在式III化合物与维悌希试剂之间发生维悌希反应，其中维悌希试剂选自3二甲基氨基。
25、丙基三苯基卤化鏻及其盐。在诸如强碱等适当的碱的存在下，所述维悌希试剂通过夺取磷原子附近的质子而形成中间体试剂磷叶立德，其中该中间体试剂攻击通式说明书CN104211676A106/20页11III化合物的羧基直至形成通式II化合物，依次获得由于非常稳定而增强反应的三苯基氧化膦。0053在本发明的方法中用作起始产物的通式III的化合物为6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸伊索克酸的酯或酰胺，并且可以通过本领域技术人员已知的常规方法而获得，如一些参考书籍或文章所述，例如，“PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY有机化学中的保护基”，GREENETW，WUTSP。
26、GWILEYINTERSCIENCE，第三版，1999；“ADVANCEDORGANICSYNTHESISMETHODANDTECHNIQUES高等有机合成方法和技术”，RICHARDSMONSON，学术出版社，1971；“ADVANCEDORGANICCHEMISTRY高等有机化学”，FRANCISACAREY，RICHARDJSUNDBERG，KLUWERACADEMIC/PLENUMPUBLISHERS，第四版，2000。0054在具体的实施方案中，通式III化合物为酯通式III化合物，其中Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环，所述酯可以通过酯化反应从伊。
27、索克酸中获得，例如，通过与适当的醇在酸性介质中反应费歇尔酯化反应；例如，当Y为异丙基时，在对甲苯磺酸的存在下，所述异丙酯可以通过伊索克酸与异丙醇进行反应而获得。0055在另一具体实施方案中，通式III化合物为酰胺通式III的化合物，其中Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环，如上所述，在酸性氯化物或酯中，在转化之后从伊索克酸中获得所述酰胺，并且随后其与胺进行反应。0056通式III特别优选的化合物为下述化合物，其中0057AY为OR1，其中R1为C1C7烷基，优选乙基或异丙基；或者，0058BY为OR1，其。
28、中R1为芳基或芳烷基，优选苄基；或者，0059CY为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元的杂环，优选地，R2和R3为甲基。0060因此，在具体并优选的实施方案中，通式III化合物为式IIIA的6,11二氢11氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸二甲基酰胺。00610062在具体实施方案中，通过加入二甲胺、以及在有机溶剂中或几种有机溶剂的混合物中加热，从酯中可以获得式IIIA的所述酰胺，其中上述酯例如通式III化合物，其中Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环，例如通式IIIB的6,11二氢1。
29、1氧代二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯；所述有机溶剂的示例性实例包括芳烃溶剂例如，甲苯、二甲苯等。0063说明书CN104211676A117/20页120064可以将所述式IIIA的酰胺用作合成奥洛他定及其盐的中间体，并且所述酰胺构成了本发明的另一方面。0065用于将本发明的方法投入实践的维悌希试剂选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐。0066在具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式0067PH3PCH23NME2X0068的3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻。其中PH为苯基，并且X为卤素，优选氯、溴或碘。在具体实施方案中，所述3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻为3二甲基氨基丙基三苯基溴化鏻。0069在另。
30、一具体实施方案中，所述维悌希试剂为通式0070PH3PCH23NME2XZH0071的3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻，其中PH为苯基，并且X和Z彼此独立地表示卤素，优选氯、溴或碘。在具体的实施方案中，所述3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻的盐为3二甲基氨基丙基三苯基溴化鏻氢溴酸盐。0072尽管维悌希试剂与通式III化合物之间的比以当量可以在宽的范围内变化，在具体实施方案中，维悌希试剂与通式III化合物的比为每当量通式III化合物1至2当量维悌希试剂。0073在本发明的方法中使用的碱可以几乎为能够使通式III化合物去质子化的任何碱，优选不是很亲质子的碱，例如，金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有大空间体。
31、积的酰胺等及其混合物。本文所用“具有大空间体积的酰胺”涉及具有明显碱特性的酰胺，并且由于其庞大的尺寸，该酰胺不很亲质子；因此，其不具有不期望的底物加成的问题。在具体实施方案中，所述碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属酰胺、碱土金属酰胺、具有大空间体积的酰胺及其混合物；所述碱的示例的非限制性实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双三甲基甲硅烷基酰胺钠、双三甲基甲硅烷基酰胺钾及其混合物，优选氢化钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其混合物。0074碱与通式III化合物之间的比以当量可以在宽的范围内变化；然而，在具体实施方案中，碱与通式III化。
32、合物的比为每当量通式III化合物1至2当量维悌希试剂。0075在碱的存在下，在包含适当有机溶剂的反应介质中进行维悌希试剂与通式III化合物之间的维悌希反应。在具体实施方案中，使用非质子有机溶剂，例如，芳烃溶剂例如，甲苯、二甲苯等、卤化溶剂例如，二氯甲烷等、醚、例如脂族醚例如，二异丙醚、二叔丁醚等、环醚例如，四氢呋喃THF、甲基四氢呋喃METHF、二噁烷例如1,3二说明书CN104211676A128/20页13噁烷、1,4二噁烷及其衍生物等、极性非质子溶剂例如，二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMA等及其混合物。在具体实施方案中，所述溶剂选自芳烃溶剂例如，甲苯、二甲苯等、脂族醚例如，二异丙醚等。
33、、环醚例如，THF、二噁烷等及其混合物，优选THF、甲苯及其混合物。0076在0至所用溶剂的回流温度之间的温度下，可以进行维悌希试剂与通式III化合物之间的维悌希反应，反应时间等于或大于15分钟，典型地为30分钟至12小时，通常为3小时至6小时。0077在具体实施方案中，将金属醇盐例如，乙醇钾、叔丁醇钾等用作碱，在包含THF为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。0078在优选实施方案中，将金属醇盐例如，乙醇钾、叔丁醇钾等用作碱，在包含甲苯为溶剂的反应介质中进行维悌希反应。0079另外已观察到当碱为金属氢化物例如，氢化钠NAH时，当除了有机溶剂之外，介质包含有机极性非质子共溶剂时，令人惊讶地非常好地。
34、进行了维悌希反应；尽管在本发明的方法中，几乎可以将任何有机极性非质子溶剂用作共溶剂，在具体实施方案中，所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺DMA、二甲基甲酰胺DMF、N甲基吡咯烷酮NMP、N甲基吗啉NMM及其混合物，优选DMA、DMF及其混合物，甚至更优选DMA。0080所述有机极性非质子共溶剂的存在有助于增加碱例如，氢化钠或类似物的溶解度，其中所述碱通常不溶于包含THF或甲苯作为溶剂的反应介质中，因此，反应更加快速有效，在短暂的反应时间中形成磷叶立德，由此获得更好的收率。0081最后存在于反应介质中的所述有机极性非质子溶剂的量可以在宽的范围内变化；然而，在具体实施方案中，相对于存在于反应。
35、介质中的溶剂的量，存在于反应介质中的所述有机极性质子共溶剂的量包括以体积计2的共溶剂至50的共溶剂，优选5至20共溶剂。0082使用金属氢化物例如，NAH作为碱，并且使用除了有机溶剂之外，包含有机极性非质子共溶剂例如，DMA的反应介质，已测试了一些伊索克酸酯例如、乙基、异丙基、苄基等，观察到当伊索克酸酯为异丙酯时获得最佳结果。由此，在具体实施方案中，在NAH的存在下，在包含DMA为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，优选在包含THF为有机溶剂并且DMA为有机极性非质子共溶剂的反应介质中，使用式III的化合物来进行维悌希反应，该化合物中Y为OR1，其中R1为乙基、异丙基或苄基，优选为异丙基。在这些。
36、条件下，使用非常少量的维悌希试剂，非常好地发生了高收率的维悌希反应，所述量通常为每当量式III化合物大约1至16当量维悌希试剂，这有利于在工业水平上加工和制备奥洛他定及其盐。0083本发明的方法允许获得高于根据目前本领域的参考文献所预期的Z/E异构体比。根据存在于用于维悌希反应的起始材料式III化合物中的Y取代基，Z/E异构体的比能够具有一些变化。在具体实施方案中，当起始产物为式III化合物时，其中Y为OR1，其中R1为C1C7烷基，在偏向于期望Z异构体时，Z/E异构体的比能够为35/1，或甚至更高，即高于使用伊索克酸其中，获得的Z/E异构体比通常为25/1而获得的比。该Z/E异构体比通过将N。
37、AH用作碱以及使用包含THF为溶剂和DMA为共溶剂的反应介质而获得。在具体及优选的实施方案中，起始材料为伊索克酸的异丙酯式III的化合物，其中Y为OR1，其中R1为异丙基，其允许获得的Z/E异构体比约为4/1。说明书CN104211676A139/20页140084本发明的方法允许获得通式II化合物、其溶剂合物包括水合物和盐。0085通式II优选的化合物为那些，其中0086AY为OR1，其中R1为C1C7烷基，优选乙基或异丙基；或者，0087BY为OR1，其中R1为芳基或芳烷基，优选苄基；或者，0088CY为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或连同它们键合的氮原。
38、子一起形成3元至7元的杂环，优选地，R2和R3为甲基。0089通式II特别优选的化合物包括0090式IIA的Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯00910092式IIB的Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸苄基酯00930094可以将式IIA和式IIB的酯用作奥洛他定及其盐合成中的中间体，并且所述酯构成了本发明的另一方面。0095通式II化合物为胺，并且当与化学计量的适当酸在水、有机溶剂或两者的混合物中反应时，其可以与有机酸或无机酸形成加成盐。优选的非水介质通常为二异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、。
39、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。所述盐能够由常规方法、通过将游离胺与所述的酸反应而获得。在具体实施方案中，所述盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。所述盐能够通过将游离胺与盐酸反应而获得。若需要，通过常规方法，能够将所述加成盐任选地转化为相应的游离胺，例如，通过改变包含所述盐的溶液的PH值来获得游离胺。0096通式II化合物能够以游离碱或盐的形式而获得。在两种情况中，优选以结晶的形式获得，作为游离化合物和溶剂合物例如，水合物，两种形式包含在本发明的范围之说。
40、明书CN104211676A1410/20页15内。在本领域中溶剂化的方法通常是已知的。0097能够将通式II化合物用于制备奥洛他定及其盐。0098由此，在另一方面，本发明涉及用于获得式I的奥洛他定及其溶剂合物和盐的方法，00990100所述方法包括0101A为了获得通式II化合物，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应条件下，将通式III化合物与选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂反应，01020103其中，Y为OR1，其中R1为C1C7烷基、C3C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1C7烷基、芳基、芳烷基，或连同它们键合的。
41、氮原子一起形成3元至7元的杂环；01040105其中Y具有上述含义，并且0106B若需要，将通式II化合物转化为其溶剂合物或盐；0107C将通式II化合物进行水解；以及若需要，0108D将所述式I的化合物转化为其盐或溶剂合物。说明书CN104211676A1511/20页160109根据与本发明之前所述方法相关的上述反应条件，能够获得通式II化合物。通过常规方法，能够将存在于通式II化合物中的酯基团或酰胺基团水解从而获得相应的羧酸，所述常规方法例如在参考的化学书籍中通常描述的任何脱保护方法，例如，“PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY有机化学中的保护基团”，GR。
42、EENETW,WUTSPGWILEYINTERSCIENCE，第三版，1999；“COMPREHENSIVEORGANICTRANSFORMATION广泛的有机转换”，RICHARDCLAROCK，VCH，第二版，1999。0110通式II化合物的水解可以为碱或酸。0111在具体实施方案中，通过与碱反应，通式II化合物进行碱水解；能够使用的碱的非限制性示例性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾等。0112在另一具体实施方案中，通过与酸反应，通式II化合物进行酸水解，所述酸例如，有机酸例如，甲磺酸、对甲苯磺酸等或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等及其混合物。0113在具体并优选的实施方案中，使用盐。
43、酸进行酸水解，因为若需要，其允许奥洛他定分离为盐酸盐。0114在反应介质中进行通式II化合物的水解，该反应介质包含有机溶剂，例如，醇例如，甲醇、乙醇、异丙醇等、酮例如丙酮、甲基乙基酮等、腈例如，乙腈等或它们的混合物，或者，上述有机溶剂和水的混合物，优选任选地与水混合的丙酮、异丙醇或乙腈。在具体实施方案中，所述反应介质包含丙酮，然而在另一个具体实施方案中，所述反应介质包含丙酮和水。0115可以在广泛的温度范围内进行通式II化合物的水解，直至完成脱保护或直至其达到平衡点；然而，在具体实施方案中，在包括室温18至22至所用溶剂的回流温度的温度下，进行所述水解反应，反应时间等于或大于15分钟，通常为3。
44、0分钟至18小时。通常，通过加热反应混合物能够加速通式II化合物的水解。在具体实施方案中，在丙酮的回流温度下进行所述加热。0116通过常规方法，可以分离具有脱保护羧酸的通式I化合物奥洛他定，例如，在反应混合物中存在的酸可以导致形成相应的以固体的形式沉淀的胺的酸加成盐，该固体能够通过使用本领域技术人员公知的常规技术而分离。例如，若需要，将通式II化合物在反应介质中进行酸水解从而可以引起奥洛他定的酸加成盐的沉淀，所述反应介质包含部分或全部与水混合的一种或多种有机溶剂，例如，醇例如，甲醇、乙醇、异丙醇等、酮例如，丙酮、甲基乙基酮等、腈例如，乙腈等或它们的混合物，或者，所述有机溶剂和水的混合物。011。
45、7式I的化合物奥洛他定为胺，并且当与化学计量的适当酸在水中、有机溶剂中或两者的混合物中反应时，能够与有机酸或无机酸形成加成盐。通常，优选的非水介质为二异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。所述盐可以由常规方法、通过将游离胺与所述的酸反应而获得。在具体实施方案中，所述盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。所述盐可以通过游离胺与盐酸反应而获得。任选地，若需要，通过常规方法，可以将所述加成盐转化。
46、为相应的游离胺，例如，通过改变包含所说明书CN104211676A1612/20页17述盐的溶液的PH值从而获得游离胺。在另一具体实施方案中，所述盐不是药物上可接受的盐，由此，不能将其用于制备药物制剂；然而，为了期望的最终产物分离和/或纯化的目的，制备上述盐令人感兴趣，所述期望的最终产物例如，奥洛他定或其药物上可接受的盐中的一种。另外，奥洛他定能够形成碱加成盐和金属盐。碱加成盐能够在适当的溶剂例如，水、有机溶剂、或它们的混合物中，通过奥洛他定与化学计量的适当的碱、通常为有机碱反应而获得。碱加成盐包括有机胺的加成盐，例如三乙胺、吗啉等。上述盐能够通过常规方法、让游离酸与所述的碱反应而获得。奥洛他。
47、定与适当的碱反应能够获得奥洛他定的金属盐；奥洛他定金属盐的非限制性示例性实例包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等。0118能够以游离碱或盐的形式来获得式I的化合物奥洛他定。在两种情况中，优选以结晶形式来获得，两者作为游离化合物和作为溶剂合物例如，水合物，两种形式包含在本发明的范围之内。在本领域中溶剂化方法通常已知。0119在具体实施方案中，所述加成盐为药物上可接受的盐，例如，盐酸盐。使用适当的溶剂，优选丙酮，上述盐能够通过存在于通式I化合物奥洛他定中的游离胺与盐酸反应而获得。0120从无需分离的通式II化合物开始，能够实现获得式I的化合物；另外，通过常规方法，能够分离上述化合物，并且若需要。
48、，将其纯化。因此，在具体实施方案中，无需分离，从由本发明的方法直接获得的通式II化合物获得式I化合物。在另一具体实施方案中，从通过本发明的方法获得的通式II化合物获得式I化合物，将其分离，以及任选地纯化。在任何情况中，通过包括将上述通式II化合物进行水解来获得上述式I的化合物以及若需要，将上述式I的化合物转化为其盐或溶剂合物的方法，能够将式II的化合物转化为奥洛他定I，或其溶剂合物或盐。0121在另一方面，本发明涉及获得式IIA的Z113二甲基氨基亚丙基6,11二氢二苯并B,E噁庚英2乙酸异丙酯及其盐的方法，01220123所述方法包括0124A为了获得式IIIB化合物，在包含至少有机溶剂的酸。
49、性反应介质中，将式III的化合物与异丙醇反应；0125说明书CN104211676A1713/20页180126B为了获得上述式IIA的化合物，在维悌希反应条件下、在碱存在下、在包含有机溶剂的介质中，将上述式IIIB化合物与选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应；以及任选地0127C将式IIA的化合物转化为其盐。0128根据该方法，通过形成异丙酯步骤A、通过包括伊索克酸与异丙醇在酸性反应介质中反应的酯化反应，从而保护伊索克酸III的羧基，所述酸性反应介质包括一种或多种有机酸或无机酸，例如，对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。0129上述反应介质包含异丙醇或包含异丙醇和有机溶剂的混合物。几乎能够将任何有机溶剂连同异丙醇一起使用；然而，在具体实施方案中，所述有机溶剂为能够带走反应中形成的水的溶剂，例如，甲苯、二甲苯等；在优选实施方案中，使用的有机溶剂仅为异丙醇，通过蒸馏其也可以带走反应中形成的水，另外，其允许通过产物的过滤来进行分离，其中上述产物在降温时变为不溶的。0130然后，在步骤B中，为了获得所述式IIA的化合物，在维悌希反应条件下，在碱的存在下，在包含有机溶剂的介质中，将式IIIB化合物与选自3二甲基氨基丙基三苯基卤化鏻及其盐的维悌希试剂进行维悌希反应。反应条件与涉及本发明方法前述的那些类似，因此，与进行维悌希反应有关的所述方法中提。