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1、10申请公布号CN104072518A43申请公布日20141001CN104072518A21申请号201410270816622申请日20140618C07D501/34200601C07D501/04200601C07C211/06200601C07C209/0020060171申请人威海昊同医药科技有限公司地址264500山东省威海市乳山市青山路南端路东72发明人姚辉涛刘凡磊54发明名称一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法57摘要本发明涉及一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，包括以下步骤（1）头孢卡品侧链酸2在酰化试剂SOCL2及缚酸剂三乙胺存在下，得到酰化物3；（2）酰化物3与7HACA原。
2、料4在三乙胺及催化剂4二甲氨基吡啶存在下，得到缩合产物5；（3）缩合产物5与氯磺酸异腈酸酯反应，得到3位氨酰基酯化合物6；（4）化合物6与二异丙基胺成盐得到头孢卡品二异丙胺盐1。本发明采用二氯亚砜做酰化试剂，用三乙胺做缚酸剂，降低了成本；在步骤（2）中加入催化剂量的4二甲氨基吡啶，使得反应进行的更为完全，缩短了反应的时间，整个路线操作简便，便于规模化生产。51INTCL权利要求书2页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书3页10申请公布号CN104072518ACN104072518A1/2页21一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤（。
3、1）头孢卡品侧链酸2在酰化试剂SOCL2及缚酸剂三乙胺存在下，得到酰化物3；（2）酰化物3与7HACA原料4在三乙胺及催化剂4二甲氨基吡啶存在下，得到缩合产物5；（3）缩合产物5与氯磺酸异腈酸酯反应，得到3位氨酰基酯化合物6；（4）化合物6与二异丙基胺成盐得到头孢卡品二异丙胺盐1；。2如权利要求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）可以进行一锅煮反应。3如权利要求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）和步骤（4）可以进行一锅煮反应。4如权利要求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）的溶剂为二氯。
4、甲烷，反应温度为1510，反应时间为13小时，所用原料2与二氯亚砜以及三乙胺的摩尔比为110121012。5如权利要求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为1510，反应时间为13小时，所用酰化物3、7HACA原料4、三乙胺及4二甲氨基吡啶的摩尔比为11012101200501。6如权利要求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。7如权利要求6所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用溶剂为权利要求书CN104072518A2/2页3二氯甲烷。8如权利要。
5、求1所述的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）反应温度为2015，反应时间为18小时，所用原料5与氯磺酸异腈酸酯的摩尔比为11012。权利要求书CN104072518A1/3页4一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法技术领域0001本发明涉及一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，属于头孢类抗生素药物技术领域。背景技术0002头孢卡品酯，化学名7Z22氨基噻唑4基2戊烯酰胺基3氨甲酰氧甲基3头孢烯4羧酸新戊酰氧甲酯，CAS登记号为105889450。头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997年以FLOMOX的商品名首次上市，为第三代可口服头孢类抗。
6、生素。主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆道感染等。0003头孢卡品CEFCAPENE是制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物的一个中间体，在WO2008155615，CN101717344以及CN100361996等文献中，该中间体或以游离酸或以其无机盐常为钠盐、钾盐的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差，因此在头孢卡品酯制备过程中应尽量避免使用无机强碱。0004头孢卡品二异丙胺盐化学。
7、名为6R,7R7Z22叔丁氧羰基氨基噻唑4基2戊烯酰氨基3氨基甲酰氧甲基8氧代5硫杂1氮杂双环420辛2烯2羧酸二异丙胺盐。CN102775425提供了一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，但该专利文献中并没有报道该中间体的纯度，并且由于一锅法反应，造成大量的副产物，很难符合医药中间体的要求。文献（JAJIANG，ETAL，SYNTHESIS2012,44,207214）也报道了该化合物的制备方法，用到大量的二异丙胺和甲磺酰氯，虽然反应进行的较为完全，但成本较高，不利于工业化生产。发明内容0005本发明提供了一种头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，本发明提供的头孢卡品二异丙胺盐的制备方法，采用如下。
8、技术方案（1）头孢卡品侧链酸2在酰化试剂SOCL2及缚酸剂三乙胺存在下，得到酰化物3；（2）酰化物3与7HACA原料4在三乙胺及催化剂4二甲氨基吡啶存在下，得到缩合产物5；（3）缩合产物5与氯磺酸异腈酸酯反应，得到3位氨酰基酯化合物6；（4）化合物6与二异丙基胺成盐得到头孢卡品二异丙胺盐1，反应路线如下说明书CN104072518A2/3页5。0006其中，上述所述制备方法步骤（1）所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为1510，反应时间为13小时，所用原料2与二氯亚砜以及三乙胺的摩尔比为110121012。0007上述所述制备方法步骤（2）所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为1510，反应时间为13小时，。
9、所用酰化物3、7HACA原料4、三乙胺及4二甲氨基吡啶的摩尔比为11012101200501。0008上述所述制备方法步骤（3）中溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为2015，反应时间为18小时，所用原料5与氯磺酸异腈酸酯的摩尔比为11012。0009向上述所述制备方法步骤（3）的溶液中滴加二异丙基胺进行成盐反应，制得有机盐固体，抽滤，得到白色粉末状目标产物。0010本发明的有益效果（1）步骤（1）采用二氯亚砜做酰化试剂，用三乙胺做缚酸剂，降低了成本；（2）步骤（2）中加入催化剂量的4二甲氨基吡啶，使得反应进行的更为完全，缩短了反应的时间；（3）后两步反应一锅。
10、煮，操作简便，便于规模化生产。0011具体实施方式下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。0012实施例1取298G010MOL原料1于反应瓶中，加入二氯甲烷250ML和101G（010MOL）三乙胺溶解后冷却到10，缓慢滴加131G011MOL二氯亚砜试剂，在此温度下搅拌1小时后。向反应后的溶液中缓慢滴加267G010MOL7HACA的盐酸盐、20ML甲醇和说明书CN104072518A3/3页6228ML202G，02MOL三乙胺和122G（001MOL）4二甲氨基吡啶所组成的溶液，保持反应液在10持续搅拌反应2小时，过滤，收集滤液，用5的氢氧化钠溶液调节滤。
11、液PH8。分出水层，脱色，然后滴加1MOL/L的盐酸至PH2，过滤，洗涤，真空干燥得到471G中间体产物5，收率921，HPLC归一法含量952。0013将得到的255G（005MOL）中间体产物5溶于200ML二氯甲烷，降温到20，缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯CSI776G0055MOL，此温度下保温搅拌反应液1小时。将反应液自然升温至室温，加入100ML水搅拌，分液除去水层，有机相用1MOL/L的盐酸溶液调PH到2，弃去水层，洗涤有机相。有机相溶液冷却到0，加入71ML51G，005MOL的二异丙胺，搅拌30MIN逐渐有白色固体析出，自然升温至25抽滤，滤饼用120ML乙酸乙酯洗，真空干燥，得2。
12、96G粉末状白色固体，收率905，HPLC归一法含量974。0014实施例2取298G10MOL原料1于反应瓶中，加入二氯甲烷2500ML和101G（10MOL）三乙胺溶解后冷却到10，缓慢滴加131G11MOL二氯亚砜试剂，在此温度下搅拌1小时后。向反应后的溶液中缓慢滴加267G10MOL7HACA的盐酸盐、200ML甲醇和228ML202G，20MOL三乙胺和122G（01MOL）4二甲氨基吡啶所组成的溶液，保持反应液在10持续搅拌反应3小时，过滤，收集滤液，用5的氢氧化钠溶液调节滤液PH8。分出水层，脱色，然后滴加1MOL/L的盐酸至PH2，过滤，洗涤，真空干燥得到462G中间体产物5，收率906，HPLC归一法含量947。0015将得到的255G（05MOL）中间体产物5溶于2000ML二氯甲烷，降温到20，缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯CSI776G055MOL，此温度下保温搅拌反应液2小时。将反应液自然升至室温，加入1000ML水搅拌，分液除去水层，有机相用1MOL/L的盐酸溶液调PH到2，弃去水层，洗涤有机相。有机相溶液冷却到0，加入71ML51G，05MOL的二异丙胺，搅拌1小时逐渐有白色固体析出，自然升温至25抽滤，滤饼用1200ML乙酸乙酯洗，真空干燥，得287G粉末状白色固体，收率878，HPLC归一法含量970。说明书CN104072518A。