技术领域
本发明属于食品或保健食品领域，尤其涉及一种具有改善睡眠的组合物及其制备方法和用途。
背景技术
失眠会给人们带来了不同程度的困扰，影响到正常的工作和学习，以及家庭和人际关系等，失眠通常是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足进而影响白天社会功能的一种主观体验，包括入睡困难、时常觉醒及(或)晨醒过早。可引起人的疲劳感，不安、全身不适、无精打采，反应迟缓、头痛，记忆力不集中等症状，它的最大影响是精神方面的，严重时会导致精神分裂。
治疗这种睡眠障碍，很多人选择吃安眠药。安眠药虽然疗效明显，但是对身体的伤害也是极大的，容易引起一系列的不良反应：嗜睡、疲乏、过敏(变态)反应、血液系统反应、急性中毒反应、呼吸或心血管系统反应等。我国传统中医运用的中草药，兼具药用和食用保健于一体，且药源广泛，无毒副作用。因此，开发一种药用或食用或食用保健级改善睡眠的组合物是十分必要的。
发明内容
基于以上现状，本发明的目的在于提供了一种具有改善睡眠功能的组合物，长期服用该组合物可有效降低睡眠障碍、延长睡眠时间、改善睡眠质量，可使人安神醒脑，精力充沛。
本发明具体技术方案为，所述组合物由以下重量份配比组成：酸枣仁0.5-10份，γ-氨基丁酸0.2-2份，甘草0.5-10份，大枣0.5-10份，小麦0.5-10份。
进一步，所述组合物由以下重量份配比组成：酸枣仁1-8份，γ-氨基丁酸0.2-1.5份，甘草1-8份，大枣1-7份，小麦1-8份。
进一步，所述组合物由以下重量份配比组成：酸枣仁3-6份，γ-氨基丁酸0.3-1份，甘草2-5份，大枣2-5份，小麦1.5-6份。
上述组合物成分来源如下：
酸枣仁：(Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa)，别名枣仁、酸枣核、山枣仁。其性平、味甘、可入心经、肝经，具有养心安神、益阴敛汗的功效，适于治疗虚烦不眠、惊悸怔忡、烦渴、盗汗。
γ-氨基丁酸：是中枢神经系统的抑制性递质，是脑组织中最重要的神经递质之一，能降低神经元活性，抑制焦虑信息传入脑中枢，镇静神经而抗焦虑，具有安定精神、镇静作用，能改善神经性胃肠功能障碍、睡眠障碍、自律性神经失调等症状。
甘草：(Glycyrrhiza uralensis Fisch)别名：国老、甜草、乌拉尔甘草、甜根子。豆科、甘草属多年生草本，药用部位是根及根茎，甘，平。入脾、胃、肺经。具有益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药的功效，可用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛、大便溏薄、乏力、发热、虚烦失眠，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。现代药理实验研究表明：甘草中的甘草甜素可改善血清脂质，有镇静效果从而达到缓解失眠和改善睡眠质量的功效。
大枣：(Ziziphus zizyphus)又名红枣、干枣、枣子，起源于中国，在中国已有八千多年的种植历史，自古以来就被列为"五果"(栗、桃、李、杏、枣)之一。味甘性温、归脾胃经，有补中益气、养血安神、缓和药性的功能，现代的药理学发现，大枣中所含有黄酮-双-葡萄糖甙A有镇静、催眠和降压作用，其中被分离出的柚配质C糖甙类有中枢抑制作用，即降低自发运动及刺激反射作用、强直木僵作用，故大枣具有安神、镇静之功效。
小麦：(TriticumaestivumLinn)属于小麦系植物的统称，是一种在世界各地广泛种植的禾本科植物，起源于中东新月沃土地区。其具有生津止汗、养心益肾，肾静益气、健脾厚肠、除热止渴的功效，适用于体虚多汗、舌燥口干、心烦失眠症，可达到精神安定及增进体力之功效。
因此，本发明配方组分酸枣仁、甘草、大枣三药配伍具有养心安神，和中缓急之功效，同时配伍小麦和现代医学研究的通过降低神经元活性，抑制焦虑信息传入脑中枢的γ-氨基丁酸，从而达到镇静神经，缓解失眠、改善睡眠质量的疗效。
根据本发明的一个优选实施方案，所述组合物为片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、口服液体剂中的任意一种。
根据本发明的一个优选实施方案，所述组合物是通过以下步骤制备而成：
将所述重量份的原料直接粉碎成粗粉；或加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓缩干燥得粗提物；或进一步采用水提醇沉法、离心法、有机溶剂萃取法、柱层析法、水蒸气蒸馏法进行精制得到精提物；上述药材粗粉或粗提物或精提物不加或者加入适量辅料制成相应剂型。
根据不同的制剂其载体或辅料有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等。
其常用辅料如淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、改良淀粉、山梨醇、赤藓糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、重质碳酸镁、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、聚维酮K30、白陶土、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、冰糖、蜂蜜、三氯蔗糖、木糖醇、枸橼酸、碳酸氢钠、碳酸钠、卡拉胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、黄原胶、瓜尔豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、槐豆胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯、苯甲醇、尼泊金、硫柳汞、二甲基亚砜、氮酮、三乙醇胺、氢氧化钠、甘油、丙二醇、BHT、BHA、十二烷基硫酸钠、吐温类、司盘类等。
进一步，所述组合物是通过以下步骤制备而成：
1)将酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加9-12倍量水，提取1-3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6-9倍量水提取1-3h，过滤，两次滤液合并；
2)将滤液进行减压浓缩，离心、抽滤、减压浓缩至稠膏，加填充剂和助流剂，减压至干膏，加配方量的γ-氨基丁酸、矫味剂，混匀，制粒，即得颗粒剂。
进一步，所述填充剂为糊精、淀粉、甘露醇、麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；助流剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅一种或几种；所述矫味剂甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、木糖醇、冰糖、蜂蜜、三氯蔗糖、蔗糖、柠檬酸、酒石酸、甜菜碱一种或几种。
本发明提供的另一个目的是制备以上所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
将所述重量份的原料直接粉碎成粗粉；或加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓缩干燥得粗提物；或进一步采用水提醇沉法、离心法、有机溶剂萃取法、柱层析法、水蒸气蒸馏法进行精制得到精提物；上述药材粗粉或粗提物或精提物不加或者加入适量辅料制成相应剂型。
据不同的制剂其载体或辅料有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等。
其常用辅料如淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、改良淀粉、山梨醇、赤藓糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、重质碳酸镁、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、聚维酮K30、白陶土、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、冰糖、蜂蜜、三氯蔗糖、木糖醇、枸橼酸、碳酸氢钠、碳酸钠、卡拉胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、黄原胶、瓜尔豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、槐豆胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯、苯甲醇、尼泊金、硫柳汞、二甲基亚砜、氮酮、三乙醇胺、氢氧化钠、甘油、丙二醇、BHT、BHA、十二烷基硫酸钠、吐温类、司盘类等。
进一步，所述方法包括以下步骤：
1)将酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加9-12倍量水，提取1-3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6-9倍量水提取1-3h，过滤，两次滤液合并；
2)将滤液进行减压浓缩，离心、抽滤、减压浓缩至稠膏，加填充剂和助流剂，减压至干膏，加配方量的γ-氨基丁酸、矫味剂，混匀，制粒，即得颗粒剂。
进一步，所述填充剂为糊精、淀粉、甘露醇、麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；助流剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅一种或几种；所述矫味剂甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、木糖醇、糖精钠、冰糖、蜂蜜、三氯蔗糖、蔗糖、柠檬酸、酒石酸、甜菜碱一种或几种。
本发明提供的另一个目的是提供以上所述的组合物或所述方法所制备的组合物的用途，所述组合物用于制备缓解失眠、改善睡眠的食品或保健品中的用途。
本发明的有益效果
本发明所公开的组合物各成分是发明人根据中医药理论基础与作用机理逐步筛选、优化组合、反复验证而得，各成分之间具有显著的协同增效作用，对于缓解失眠、改善睡眠具有很好的功效，同时各成分来源易得，制备组合物工艺简单，适合批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容进一步详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1 酸枣仁5份，γ-氨基丁酸0.4份，甘草3份，大枣3份，小麦2份
将酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加9倍量水，提取3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料麦芽糊精、木糖醇、二氧化硅、三氯蔗糖等、干燥，粉碎成细粉，制成粉剂。
实施例2 酸枣仁2份，γ-氨基丁酸0.25份，甘草6份，大枣1.5份，小麦7份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加10倍量水，提取2h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料麦芽糊精、木糖醇、二氧化硅、三氯蔗糖等、干燥，粉碎成细粉，制成粉剂。
实施例3 酸枣仁4份，γ-氨基丁酸0.8份，甘草3份，大枣4份，小麦5份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加11倍量水，提取2h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加7倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸，干燥，粉碎成细粉，与适量乳糖混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
实施例4 酸枣仁0.8份，γ-氨基丁酸1.7份，甘草0.8份，大枣8份，小麦9份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加12倍量水，提取3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加8倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸，干燥，粉碎成细粉，与适量乳糖混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
实施例5 酸枣仁0.5份，γ-氨基丁酸0.1份，甘草10份，大枣10份，小麦0.5份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加12倍量水，提取2h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加7倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸，干燥，粉碎成细粉，加入适量辅料，混匀，制成丸剂。
实施例6 酸枣仁3份，γ-氨基丁酸0.3份，甘草5份，大枣2份，小麦6份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加10倍量水，提取1.5h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加8倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料麦芽糊精、木糖醇、二氧化硅、三氯蔗糖等、干燥，粉碎成细粉，制成粉剂。
实施例7 酸枣仁1份，γ-氨基丁酸0.2份，甘草1份，大枣7份，小麦8份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加11倍量水，提取1.5h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加7倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料，干燥，粉碎成细粉，制成袋装茶剂、袋泡茶剂。
实施例8 酸枣仁6份，γ-氨基丁酸1份，甘草2份，大枣5份，小麦1.5份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加11倍量水，提取1.5h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加7倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料干燥，粉碎成细粉，制成袋装茶剂、袋泡茶剂。
实施例9 酸枣仁8份，γ-氨基丁酸1.5份，甘草8份，大枣1份，小麦1份
酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加10倍量水，提取1.5h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加8倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，适量辅料，干燥，粉碎成细粉，制成袋装茶剂、袋泡茶剂。
实施例10 酸枣仁10份，γ-氨基丁酸2份，甘草0.5份，大枣0.5份，小麦10份
小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取甘草、大枣，加10倍量水，提取1.5h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加8倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，适量辅料，干燥，粉碎成细粉，制成袋装茶剂、袋泡茶剂。
对比例11 γ-氨基丁酸0.25份，甘草6份，大枣1.5份，小麦7份
将酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加9倍量水，提取3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料麦芽糊精、木糖醇、二氧化硅、三氯蔗糖等、干燥，粉碎成细粉，制成粉剂。
对比例12 酸枣仁2份，甘草6份，大枣1.5份，小麦7份
将酸枣仁和小麦捣碎；大枣剖开，然后按重量份配比称取酸枣仁、甘草、大枣，加9倍量水，提取3h，过滤，滤液，备用；滤渣与小麦合并加6倍量水提取1h，过滤，两次滤液合并；将滤液进行减压浓缩，离心，取上清液继续减压浓缩至清膏，加入配方量的γ-氨基丁酸及适量辅料麦芽糊精、木糖醇、二氧化硅、三氯蔗糖等、干燥，粉碎成细粉，制成粉剂。
通过以下实验进一步阐述本发明所述组合物的有益效果：
1、材料方法
动物：昆明种健康清洁级小鼠，体重20±2g。
试验组1：由本发明实施例1制备得到，用蒸馏水配成所需浓度供试验用；
试验组2：由本发明实施例2制备得到，用蒸馏水配成所需浓度供试验用；
试验组3：由本发明实施例3制备得到，用蒸馏水配成所需浓度供试验用；
对照组1：由本发明实施例11制备得到，用蒸馏水配成所需浓度供试验用；
对照组2：由本发明实施例12制备得到，用蒸馏水配成所需浓度供试验用；
空白对照组：蒸馏水。
2、试验方法
2.1延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
取正常小鼠60只随机分为6组，即3个试验组(试验组1、试验组2、试验组3)、2个对照组(对照组1、对照组2)，1个空白对照组，试验于夜晚进行。试验组的灌胃量用蒸馏水配制的实施例1-3本发明组合物，对照组的阴性灌胃量用蒸馏水配制的实施例11-12组合物，空白对照组灌等量的蒸馏水。连续给受试物35天，末次给受试动物后30min经腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg BW，以动物的翻正反射消失60s判为进入睡眠，观察受试物能否延长戊巴比妥钠睡眠时间。
2.2戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
取正常小鼠60只按体重随机分为6组，即3个试验组(试验组1、试验组2、试验组3)、2个对照组(对照组1、对照组2)、1个空白对照组，试验于夜晚进行。试验组的灌胃量用蒸馏水配制的本发明组合物，阴性对照组灌等量的蒸馏水。连续给受试物30天，末次给受试物后30min经腹腔注射戊巴比妥钠15mg/kg BW，以动物的翻正反射消失60s判为进入睡眠，计算入睡动物发生率。
3、实验结果
3.1延长戊巴比妥钠睡眠时间实验：见表1。
表1受试物对小鼠直接睡眠的影响
*表示与空白对照组比较差异有显著性意义(P<0.05)
**表示与空白对照组比较差异有极显著性意义(P<0.01)
从表1可见，各试验组小鼠的睡眠时间均比空白对照组延长，且与空白对照组的差异均具有极显著性意义(P＜0.01)，表明本发明组合物具有显著延长戊巴比妥钠睡眠时间的作用；对照组1、2小鼠的睡眠时间均比空白对照组延长，且与空白对照组的差异均具有显著性意义(P＜0.01)，表明对照组1、2组合物具有延长戊巴比妥钠睡眠时间的作用，但是效果不及本发明组合物。
3.2戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验：见表2。
表2受试物对小鼠入睡发生率的影响
*表示与空白对照组比较差异有显著性意义(P<0.05)
**表示与空白对照组比较差异有极显著性意义(P<0.01)
从表2可见，各试验组的入睡动物发生率高于空白对照组，且与空白对照组的差异均具有极显著性意义(P＜0.01)，表明本发明组合物对阈下剂量的戊巴比妥钠有促进催眠的作用；对照组1、2的入睡动物发生率高于空白对照组，低于试验组，且与空白对照组的差异均具有显著性意义(P＜0.05)，表明对照组组合物对阈下剂量的戊巴比妥钠有促进催眠的作用，但效果不及本发明组合物。
本发明实施例4-10均按照上述方法进行了相似的试验，结果与上述结果相同。
4、结论
1)小鼠灌胃本发明组合物后，与空白对照组比较，能显著延长戊巴比妥钠睡眠时间，并且对阈下剂量的戊巴比妥钠有促进催眠的作用，且差异有极显著性意义(P＜0.01)，提示本发明组合物具有改善睡眠的功能。
2)小鼠灌胃本发明组合物与对照组1、2比较，延长了戊巴比妥钠睡眠时间和，并且对阈下剂量的戊巴比妥钠催眠促进作用更明显，提示本发明组合物各成分之间具有很好的协同增效作用。