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1、(10)申请公布号 CN 103721247 A (43)申请公布日 2014.04.16 CN 103721247 A (21)申请号 201410009613.1 (22)申请日 2014.01.09 A61K 38/39(2006.01) A61K 38/48(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61K 31/785(2006.01) (71)申请人 北京华信佳音医疗科技发展有限责 任公司 地址 100070 北京市丰台区科学城中核路 1 号院 1 号楼 306 室 申请人 四川大学 (72)发明人 但年华 刘新华 但卫华 马文杰 富勇 (74)专利代理机构 成都科。
2、海专利事务有限责任 公司 51202 代理人 邓继轩 (54) 发明名称 胶原基复合止血粉剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了胶原基复合止血粉剂及其制备 方法， 其特点是 ： 使用三七素对 I 型胶原进行改 性， 用多聚赖氨酸修饰的壳聚糖， 将改性后的 I 型 胶原配制成浓度为 1% 2% 的溶液， 将医用明胶 配制成 1% 3% 溶液， 又将修饰的壳聚糖配制成 1% 3% 的溶液， 再将上述三种溶液按质量比为 0.5 1 2 8 8 2 共混， 在温度 4 10 搅拌810h， 冷冻干燥制成复合海绵。 在室温下， 于超声波清洗器中将复合海绵先后浸渍于改性剂 和凝血因子中， 充分水洗，。
3、 经冷冻干燥， 粉碎机粉 碎制备得到胶原基复合止血粉剂。该粉剂既具有 快速有效止血、 抗菌、 消炎镇痛、 促进创面愈合和 修复的功能， 又具备较好的粘附性、 亲水性、 生物 降解性和生物相容性， 并且价格便宜， 适用于创伤 止血或修复。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103721247 A CN 103721247 A 1/2 页 2 1. 一种胶原基复合止血粉剂的制备方法， 其特征在于该方法包括以下步骤 ： 1） 三七素的制备 在超声波频率均为204。
4、0kHz， 功率为50120w， 将三七粉100份浸渍在浓度为75 95wt%的乙醇溶液1020倍中1520h， 再重复浸渍在浓度为7595wt%的乙醇溶液5 10 倍中 5 10h， 静置 0.5 1.0h 分离， 合并两次浸渍液， 留作它用 ； 残渣晾干， 加入 10 15 倍的水浸提 15 20h ； 再用 5 10 倍水重复浸提 6 10h， 离心分离得到滤液， 将滤液 直接经过葡聚糖凝胶柱和 00017 离子交换树脂进行过滤层析， 流速为 0.5 3ml/min， 合 并滤液， 用 3 7% 的活性炭除色， 再将滤液减压浓缩， 喷雾干燥制得三七素粉末 ； 2） 胶原基复合止血粉的制备。
5、 （1） 三七素改性 I 型胶原的制备 ： 将 1 2 重量份的 I 型胶原溶解于在浓度为 0.0500.5M 的醋酸溶液 100 重量份中， 配 制成浓度为 1 2wt% 的胶原溶液 ； 将三七素 0.05 0.5 份加入到上述胶原溶液中， 使得 三七素与 I 型胶原的质量比为 0.5 2 8 9.5， 于温度 4-10， 搅拌 2 10h， 得到复合 母液 A ； （2） 多聚赖氨酸修饰壳聚糖的制备 ： 将 1 3 重量份脱乙酰度 50% 95% 的壳聚糖溶解在浓度为 0.05 0.5M 的醋酸溶液 100 重量份中， 配制成浓度为 1% 3wt% 的溶液 ； 再将 0.1 3 重量份的多。
6、聚赖氨酸加入到 上述溶液中， 使其多聚赖氨酸浓度为 0.1 3wt%， 在室温下搅拌 10 60min， 得到复合母液 B ； （3） 胶原基复合海绵的制备 ： 将 0.5 1.0 重量份的医用明胶溶解在浓度为 0.05 0.5M 的醋酸溶液 100 重量份 中， 配制成 0.5% 1.0wt% 的溶液， 得复合母液 C ； 再将上述复合母液 A、 复合母液 B 和复合 母液 C 按质量比为 0.5 1 2 8 8 2 共混， 在温度 4-10， 搅拌 8 10h， 冷冻干 燥得到复合海绵 ； （4） 复合海绵的改性及胶原基复合止血粉的制备 ： 在超声波频率均为 20 40kHz， 功率为 5。
7、0 120w， 将上述复合海绵浸渍在浓度为 10mmol 50mmol 或 0.01 10% 的改性剂 100 重量份中 0.5 10h， 用超纯水反复清洗， 继 续在上述超声波条件下， 再将复合海绵浸渍于浓度为 100 500U/ml 或 10 50mmol/L 的 凝血因子100重量份中0.51h， 最后经冷冻干燥、 粉碎机粉碎， 用剂量为630KGy60Co消 毒灭菌， 成型包装， 获得胶原基复合止血粉剂。 2. 如权利要求 1 所述胶原基复合止血粉剂的制备方法， 其特征在于所述 I 型胶原是从 猪皮、 猪腱、 牛皮、 牛腱、 驴皮、 鼠皮或鼠尾腱中的任一种。 3. 如权利要求 1 所述。
8、胶原基复合止血粉剂的制备方法， 其特征在于改性剂为戊二醛、 甲醛、 甲基乙二醛、 碳化二亚胺、 京尼平、 环氧化合物、 铝钛金属配合物和琥珀酸酐中的至少 一种。 4. 如权利要求 1 所述胶原基复合止血粉剂的制备方法， 其特征在于凝血因子为凝血 酶、 纤维蛋白原、 纤连蛋白和氯化钙中的至少一种。 5. 如权利要求 1 所述胶原基复合止血粉剂的制备方法， 其特征在于壳聚糖的脱乙酰度 为 50 95%。 权 利 要 求 书 CN 103721247 A 2 2/2 页 3 6. 如权利要求 1 所述胶原基复合止血粉剂的制备方法制备得到的胶原基复合止血粉 剂， 其性能符合以下要求 ： （1） 氯化钠。
9、含量 ： 3%(m/m) ； （2） 重金属含量 ： 10g/g(m/m) ； （3） 羟脯氨酸含量 ： 不小于总蛋白含量的 8%（m m） ； （4） 粒度 ： 10 120 目 ； （5） 细胞毒性 ： 细胞毒性反应不大于 1 级。 权 利 要 求 书 CN 103721247 A 3 1/6 页 4 胶原基复合止血粉剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种胶原基复合止血粉剂的制备方法， 属于创面愈合和修复的止血粉 剂领域。 背景技术 0002 在各类外科手术或创伤治疗中， 减少出血、 降低出血时间， 并隔离伤口与外界接 触， 避免感染， 有利于患者伤口的愈合。临床上常规的粉状止。
10、血剂的主要成分为无机物， 或 在其中添加一些快速止血的物质， 如凝血酶、 氨甲环酸， 但这类材料止血效果差， 有一定的 免疫原性， 不能被机体吸收或不能促进组织再生， 已经不能满足人们的需求。近年来， 人们 研制出了一类生物可吸收止血材料， 其中胶原类止血材料受到人们的广泛关注。1953 年研 究者发现了胶原具有止血作用， 胶原可局部刺激血小板的粘附与凝聚， 激活凝血系统。当 血管壁受损破坏时， 血液中的血小板会在胶原的刺激下迅速接触、 粘附， 发生凝聚作用， 生 成纤维蛋白， 形成血栓而阻止血液流动。目前， 已有大量的胶原类止血剂出现， 胶原类止血 粉剂也有相关报道。粉状止血剂具有不受创面大。
11、小及部位的限制的优点， 与创面接触面 积大， 有利于达到快速有效止血。中国专利 CN1406628A 以胶原纤维为原料， 使用醛类对 其进行改性， 在密闭的容器中， 向胶原纤维加入过量的干燥剂、 醇和盐酸溶液， 搅拌 24 72h， 再经甘油水溶液清洗、 真空干燥、 粉碎机研磨得到粉剂止血剂。该止血剂止血较为迅 速， 促进伤口愈合。商品 EndoAvitene 是一种 15mm50mm 辊压的 Avitene( 干燥、 疏松 的粉状或片状的微晶胶原止血剂 )， 有一定的止血效果 , 可在 2.6min 内有效止血， 观察 15min 后无再出血现象 Low RK,Moran ME,Goodni。
12、ght JE Jr.Clinical correspondence Microfibrillar collagen hemostat during laparoscopically directed liver biopsyJ.J Laparoendoscopic Surg,1993,3:15。美国专利 US6221357B1 公开了 “一种 具有促进止血作用的皮肤软膏” ， 它由热塑性树脂或橡胶， 与胶原、 明胶或壳聚糖粉末组成， 止血效果较好。胶原类止血材料能够有效止血， 促进组织再生和功能恢复作用。但是， 现有 的胶原基止血粉剂尚存在以下不足 ： 0003 1. 粘附性较差， 给手术操作。
13、造成不必要的麻烦。 0004 2. 止血性能一般， 功能单一， 不能满足市场的要求。 发明内容 0005 本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种胶原基复合止血粉剂的制备 方法。其特点是该止血粉剂具有较好的粘附性、 亲水性、 良好的生物降解性能、 生物相容性 优良性能， 又能够快速有效止血、 抗菌、 消炎镇痛、 促进创面愈合和修复的胶原基复合止血 粉剂。 0006 本发明的目的由以下技术措施实现， 其中所述原料份数除特殊说明外， 均为重量 份数。 0007 胶原基复合止血粉剂的制备方法包括以下步骤 ： 说 明 书 CN 103721247 A 4 2/6 页 5 0008 1） 三七素的制。
14、备 0009 在超声波频率均为 20 40kHz， 功率为 50 120w， 将三七粉 100 份浸渍在浓度为 75 95wt% 的乙醇溶液 10 20 倍中 15 20h， 再重复浸渍在浓度为 75 95wt% 的乙醇 溶液510倍中510h， 静置0.51.0h分离， 合并两次浸渍液， 留作它用 ； 残渣晾干， 加 入 10 15 倍的水浸提 15 20h ； 再用 5 10 倍水重复浸提 6 10h， 离心分离得到滤液， 将滤液直接经过葡聚糖凝胶柱和 00017 离子交换树脂进行过滤层析， 流速为 0.5 3ml/ min， 合并滤液， 用 3 7% 的活性炭除色， 再将滤液减压浓缩， 。
15、喷雾干燥制得三七素粉末 ； 0010 2） 胶原基复合止血粉的制备 0011 （1） 三七素改性 I 型胶原的制备 ： 0012 将 1 2 份的 I 型胶原溶解于在浓度为 0.05 0.5M 的醋酸溶液 100 份中， 配制 成浓度为 1 2wt% 的胶原溶液 ； 将三七素 0.05 0.5 份加入到上述胶原溶液中， 使得三七 素与 I 型胶原的质量比为 0.5 2 8 9.5， 于温度 4-10， 搅拌 2 10h， 得到复合母液 A ； 0013 （2） 多聚赖氨酸修饰壳聚糖的制备 ： 0014 将 1 3 份脱乙酰度 50% 95% 的壳聚糖溶解在浓度为 0.05 0.5M 的醋酸溶液。
16、 100 份中， 配制成浓度为 1% 3wt% 的溶液 ； 再将 0.1 3 份的多聚赖氨酸加入到上述溶液 中， 使其多聚赖氨酸浓度为 0.1 3wt%， 在室温下搅拌 10 60min， 得到复合母液 B ； 0015 （3） 胶原基复合海绵的制备 ： 0016 将 0.5 1.0 份的医用明胶溶解在浓度为 0.05 0.5M 的醋酸溶液 100 份中， 配 制成 0.5% 1.0wt% 的溶液， 得复合母液 C ； 再将上述复合母液 A、 复合母液 B 和复合母液 C 按质量比为 0.5 1 2 8 8 2 共混， 在温度 4-10， 搅拌 8 10h， 冷冻干燥得到 复合海绵 ； 001。
17、7 （4） 复合海绵的改性及胶原基复合止血粉的制备 ： 0018 在超声波频率均为 20 40kHz， 功率为 50 120w， 将上述复合海绵浸渍在浓度为 10mmol 50mmol 或 0.01 10% 的改性剂 100 份中 0.5 10h， 用超纯水反复清洗， 继续在 上述超声波条件下， 再将复合海绵浸渍于浓度为 100 500U/ml 或 10 50mmol/L 的凝血 因子 100 份中 0.5 1h， 最后经冷冻干燥、 粉碎机粉碎， 用剂量为 6 30KGy60Co 消毒灭菌， 成型包装， 获得胶原基复合止血粉剂。 0019 所述 I 型胶原是从猪皮、 猪腱、 牛皮、 牛腱、 驴。
18、皮、 鼠皮或鼠尾腱中的任一种。 0020 所述改性剂为戊二醛、 甲醛、 甲基乙二醛、 碳化二亚胺、 京尼平、 环氧化合物、 铝钛 金属配合物和琥珀酸酐中的至少一种。 0021 所述凝血因子为凝血酶、 纤维蛋白原、 纤连蛋白和氯化钙中的至少一种。 0022 所述壳聚糖的脱乙酰度为 50 95%。 0023 所述胶原基复合止血粉剂的制备方法制备得到的胶原基复合止血粉剂。 0024 性能测试 0025 1、 胶原基复合止血粉剂的性能参数指标的测定方法如表 1 所示。 0026 表 1 胶原基复合止血粉剂所具有的性能参数指标的测定方法 0027 说 明 书 CN 103721247 A 5 3/6 页。
19、 6 0028 胶原基复合止血粉剂的性能测试结果符合以下技术指标 ： 0029 （1） 氯化钠含量 ： 3%(m/m) ； 0030 （2） 重金属含量 ： 10g/g(m/m) ； 0031 （3） 羟脯氨酸含量 ： 不小于总蛋白含量的 8%（m m） ； 0032 （4） 粒度 ： 10 120 目 ； 0033 （5） 细胞毒性 ： 细胞毒性反应不大于 1 级。 0034 2、 胶原基复合止血粉剂的止血性能测定方法如下 ： 0035 取内径为 8mm 的洁净玻璃试管， 加入上述材料 0.1g， 氯化钙 0.1ml ； 摇匀， 再向试 管中加入血液 1.0ml， 轻摇混匀， 立即计时， 在。
20、 37水浴箱内观察， 每隔 30s 轻轻倾斜试管 1 次， 观察有无凝血。 从加入血液开始计时到倾斜试管血块凝固于管底不流动时为止， 即凝血 时间， 重复 6 次， 取平均值。 0036 本技术与现有技术相比， 具有如下优点 ： 0037 （1） 三七素是中药三七止血的有效成分， 具有良好的止血性能和生物相容性， 可作 为治疗出血性疾患的止血、 活血化瘀及消肿定痛的药应用。工艺中使用三七素改性 I 型胶 原， 在没有影响 I 型胶原的分子结构和生物相容性条件下， 增强了 I 型胶原的止血性能、 力 学性能、 热稳定性、 粘附性等， 同时还使 I 型胶原具备了消炎止痛的作用 ； 0038 （2）。
21、 用多聚赖氨酸对壳聚糖进行了修饰， 多聚赖氨酸是人工合成的带正电的高分 子材料， 有促进多种细胞贴壁生长， 壳聚糖再经多聚赖氨酸修饰后， 正电性增强， 增加了壳 聚糖对血小板和血细胞的吸引， 有效缩短止血时间 ； 0039 （3） 将 I 型胶原与壳聚糖共混， 发挥材料间的协同效应， 复合材料具备 I 型胶原本 身良好的生物相容性、 良好的生物可降解性以及促进伤口愈合性能， 既具有壳聚糖出色的 止血性能、 抗菌 / 抑菌性能， 又兼有三七的止血、 消炎止痛作用。复合后的材料力学性能、 止 血性能、 愈合伤口的能力方面都有所提高， 成为一种综合性能优良的止血剂 ； 0040 （4） 用改性剂对胶。
22、原基复合材料进行了交联改性， 提高胶原的力学性能、 止血性能 和粘附性能 ； 0041 （5） 将胶原基复合材料浸渍在凝血因子中， 使得凝血因子与创面充分接触， 增强材 料的止血功能 ； 0042 （6） 实施超声波处理方法， 发挥了超声波的空化效应、 机械效应、 热效应等作用， 增 加了改性剂与材料的交联度， 有利于凝血因子与材料的复合 ； 0043 （7） 按此技术制备得到的胶原基复合止血粉剂综合性能优良， 功能多样， 携带、 使 用、 保存都很方便。制备工艺简单， 适合工业生产。 0044 （8） 本产品与同类功能产品止血时间比较结果见附表 2 所示 说 明 书 CN 103721247。
23、 A 6 4/6 页 7 0045 从表 2 看出， 本产品的止血性能优越， 在所用的止血方法下， 已经超过了美国某进 口产品的效果。 0046 表 2 本产品与同类功能产品止血时间比较 0047 具体实施方式 0048 下面通过实施对本发明进行具体的描述， 有必要在此指出的是本实施例只用于本 发明 进行进一步说明， 而不能理解为对本发明保护范围的限制， 该领域的技术熟练人员可 以根据上述发明的内容作出非本质的改进和调整。 0049 实施例 1 0050 1、 三七素原料的制备 0051 在超声波频率为 20kHz， 功率为 50w， 将三七粉浸渍在浓度为 75wt% 的乙醇溶液 10 倍中 。
24、15h， 再重复浸渍在浓度为 75wt% 的乙醇溶液 5 倍中 5h， 静置 0.5h 分离， 合并两次浸 提液， 留作它用 ； 将残渣晾干， 加入 10 倍的水浸渍 15h ； 再用 5 倍水重复浸渍 6h， 离心分离 得到滤液， 将滤液直接经过葡聚糖凝胶柱和 00017 离子交换树脂进行过滤层析， 流速为 0.5ml/min， 合并滤液， 用3%的活性炭除色， 再将滤液减压浓缩， 喷雾干燥制得三七素粉末。 0052 2、 胶原基复合止血粉剂的制备 0053 （1） 三七素改性 I 型胶原的制备 ： 0054 将1份的I型胶原溶解在100体积份的0.5M醋酸溶液中， 配制成1%I型胶原溶液 。
25、； 取 0.05 份的三七素加入到上述 I 型胶原溶液中， 于温度 4， 搅拌 4h， 得复合母液 A ； 0055 （2） 多聚赖氨酸修饰壳聚糖的制备 ： 0056 将 1 份的脱乙酰度为 50% 的壳聚糖溶解在 100 体积份的 0.5M 醋酸溶液中， 配制成 浓度为 1% 的溶液 ； 取 0.1 份的多聚赖氨酸加入到上述溶液中， 室温下搅拌 10min， 得复合母 液 B ； 0057 （3） 胶原基复合海绵的制备 ： 0058 将 1 份的明胶溶解在 100 体积份的 0.5M 醋酸溶液中， 配制成浓度为 1% 的溶液， 得 到复合母液 C ； 接着将上述 70 份的复合母液 A、 3。
26、0 份的复合母液 B 和 10 份的复合母液 C 共 混， 于温度 4， 搅拌 8h， 冷冻干燥制成复合海绵 ； 0059 （4） 复合海绵的改性及胶原基复合止血粉剂的制备 ： 0060 在超声波频率为 20kHz， 功率为 50w， 将复合海绵浸渍在浓度为 0.01% 的戊二醛溶 液中 2h， 超纯水反复清洗， 再将复合海绵浸渍于浓度为 10mmol/L 的氯化钙溶液中 1h， 去离 子水反复冲洗， 最后经冷冻干燥、 粉碎机粉碎， 剂量为 25KGy60Co 消毒灭菌， 成型包装， 得胶 原基复合止血粉剂。 0061 实施例 2 0062 1、 三七素原料的制备 0063 在超声波频率为 3。
27、0kHz， 功率为 90w， 将三七粉浸渍在浓度为 95wt% 的乙醇溶液 20 说 明 书 CN 103721247 A 7 5/6 页 8 倍中 20h， 再重复浸渍在浓度为 95wt% 的乙醇溶液 10 倍中 10h， 静置 1.0h 分离， 合并两次浸 提液， 留作它用 ； 将残渣晾干， 加入15倍的水浸渍20h ； 再用10倍水重复浸渍10h， 离心分离 得到滤液， 将滤液直接经过葡聚糖凝胶柱和 00017 离子交换树脂进行过滤层析， 流速为 3ml/min， 合并滤液， 用 7% 的活性炭除色， 再将滤液减压浓缩， 喷雾干燥制得三七素粉末。 0064 2、 胶原基复合止血粉剂的制备。
28、 0065 （1） 三七素改性 I 型胶原 ： 0066 将2份的I型胶原溶解在100体积份的0.1M醋酸溶液中， 配制成2%I型胶原溶液 ； 取 0.5 份的三七素加入到上述 I 型胶原溶液中， 于温度 4， 搅拌 5h， 得复合母液 A ； 0067 （2） 多聚赖氨酸修饰壳聚糖 ： 0068 将 2 份的脱乙酰度为 75% 的壳聚糖溶解在 100 体积份的 0.1M 醋酸溶液中， 配制成 浓度为 2% 的溶液 ； 取 3 份的多聚赖氨酸加入到上述溶液中， 室温下搅拌 30min， 得复合母液 B ； 0069 （3） 胶原基复合海绵的制备 ： 0070 将 2 份的明胶溶解在 200 体。
29、积份的 0.1M 醋酸溶液中， 配制成浓度为 2% 的溶液， 得 到复合母液C ； 接着将上述100份的复合母液A、 100份的复合母液B和5份的复合母液C共 混， 于温度 4， 搅拌 10h， 冷冻干燥制成复合海绵 ； 0071 （4） 复合海绵的改性及胶原基复合止血粉的制备 ： 0072 在超声波频率均为40kHz， 功率为90w， 配制10%的琥珀酸酐溶液100份， 调节pH为 9.0， 室温下将复合海绵浸渍在上述琥珀酸酐溶液中 3h， 用氢氧化钠调节 pH 为 7.5， 反应结 束后用超纯水反复清洗， 再将复合海绵浸渍于浓度为 100U/ml 的凝血酶溶液 100 份 60min， 经。
30、冷冻干燥、 粉碎机粉碎， 剂量为 10KGy60Co 消毒灭菌， 成型包装， 得胶原基复合止血粉剂。 0073 实施例 3 0074 1、 三七素原料的制备 0075 在超声波频率均为40kHz， 功率为120w， 将三七粉浸渍在浓度为90wt%的乙醇溶液 15 倍中 18h， 再重复浸渍在浓度为 90wt% 的乙醇溶液 8 倍中 10h， 静置 0.8h 分离， 合并两次 浸提液， 留作它用 ； 将残渣晾干， 加入 18 倍的水浸渍 18h ； 再用 8 倍水重复浸渍 8h， 离心分 离得到滤液， 将滤液直接经过葡聚糖凝胶柱和 00017 离子交换树脂进行过滤层析， 流速 为 0.7ml/m。
31、in， 合并滤液， 用 5% 的活性炭除色， 再将滤液减压浓缩， 喷雾干燥制得三 七素粉 末。 0076 2、 胶原基复合止血粉剂的制备 0077 （1） 三七素改性 I 型胶原 ： 0078 将2份的I型胶原溶解在100体积份的0.2M醋酸溶液中， 配制成2%I型胶原溶液 ； 取 0.3 份的三七素加入到上述胶原溶液中， 于温度 4， 搅拌 2h， 得复合母液 A ； 0079 （2） 多聚赖氨酸修饰壳聚糖 ： 0080 将 2 份的脱乙酰度为 90% 的壳聚糖溶解在 100 体积份的 0.2M 醋酸溶液中， 配制成 浓度为 2% 的溶液 ； 取 3 份的多聚赖氨酸加入到上述溶液中， 室温下。
32、搅拌 1h， 得复合母液 B ； 0081 （3） 胶原基复合海绵的制备 ： 0082 将 2 份的明胶溶解在 100 体积份的 0.2M 醋酸溶液中， 配制成浓度为 2% 的溶液， 得 到复合母液 C ； 接着将上述 30 份的复合母液 A、 20 份的复合母液 B 和 7 份的复合母液 C 共 说 明 书 CN 103721247 A 8 6/6 页 9 混， 于温度 4， 搅拌 10h， 冷冻干燥制成复合海绵 ； 0083 （4） 复合海绵的改性及胶原基复合止血粉的制备 ： 0084 在超声波频率均为 30kHz， 功率为 100w， 将复合海绵浸渍在 40% 酒精溶解的 50mM2- 吗啉乙磺酸 800 份 30min， 再加入 50mM 的 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳化二 亚胺10份和N-羟基丁二酰亚胺15份交联10h， 反应结束后用超纯水反复清洗， 再将复合海 绵浸渍于浓度为30mmol/L的氯化钙100份中1h， 用去离子水反复冲洗， 最后经冷冻干燥、 粉 碎机粉碎， 剂量为 20KGy60Co 消毒灭菌， 成型包装， 得胶原基复合止血粉剂。 说 明 书 CN 103721247 A 9 。