技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有左乙拉西坦 的药物组合物及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种高效广谱的抗癫痫药物，由 比利时UCB公司研制，商品名为开浦兰，目前已在欧洲医药评价署 (EMEA)和美国食品与药物管理局(FDA)注册，并已应用于临床。 左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性 及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药 治疗，有广泛的临床应用前景。
左乙拉西坦的化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其 英文名为：(S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；其分子式为： C8H14N2O2，分子量为：170.21，结构式如式(I)所示：
左乙拉西坦的常用剂型为片剂，常规制备方法为干法制粒，例如， 在Rote Liste Service Gmbh“Rote Liste 2003，2002，ECV-Editio Cantor， Aulendorf，Germany”中记载了含有250mg、500mg或1000mg左乙拉 西坦的薄膜包衣片的处方，成分是玉米淀粉、聚维酮K30、滑石粉、 胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁和包衣中的羟丙甲纤维素、聚乙二醇 4000、二氧化钛。
但是在现有技术中，制备含有左乙拉西坦的药物组合物中存在以 下两方面的技术问题：
(1)由于左乙拉西坦为结晶性粉末，流动性差，压缩成形性较 差，而且是剂量规格较大，能够加入的辅料比例小，因此难以通过干 法制粒以外的制粒工艺进行工业化生产，但是干法制粒工艺过程复 杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对产 品质量产生重大的影响，不利于工业化大生产的质量控制。以上因素 限制了左乙拉西坦的应用。
(2)在放置的过程中，左乙拉西坦制剂中的活性成分——左乙 拉西坦的溶出动力学随着时间推移而发生改变，这可能导致活性成分 左乙拉西坦的溶出变慢，并且因此使制剂的稳定性降低，而这种稳定 性降低的结果之一是使药物更早失效。
中国专利申请CN 200680001279.9(申请人UCB医药有限公司) 公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该组合物包括作 为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物总重量的2.0～9.0％重 量的崩解剂、0.0～3.0％重量的助流剂、0.5～6.0％重量的粘合剂和 0.0～1.0％重量的润滑剂，并使用干法制粒的工艺进行制备。虽然该中 国专利申请中公开的方法在一定程度上提高了药物溶出动力学的稳 定性，但是其使用的方法仍然是干法制粒。
此外，该中国专利申请还公开了通过湿法制粒的工艺制备的组合 物，其包括作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于药物组合物总重量 的：17.3％的玉米淀粉，2.2％的聚乙烯吡咯烷酮，1.2％的无水胶体二 氧化硅，1.5％的滑石粉，0.1％的硬脂酸镁，以及3.0％的包 衣材料。并通过实验证明通过该湿法制粒工艺制备的左乙拉西坦组合 物泡罩包装后在40℃和相对湿度为75％的条件下储存6个月后，其 溶出动力学明显变差，具体表现在15分钟时的溶出度显著降低，因 此存在不稳定的缺陷，本领域技术人员根据该中国专利申请公开的内 容可以得出以下结论：湿法制粒不适合用于制备稳定的、符合药剂学 要求的含有左乙拉西坦的药物组合物。
中国专利申请CN 200910236406公开了一种左乙拉西坦的药物 组合物及其制备方法，该发明通过添加流动性较好的赋形剂以改善主 药的流动性及可压性，采用直接压片法制成片剂，或以粉末直接填充 法制成胶囊剂。该方法易造成飞尘，环境污染大，对操作工人健康产 生严重威胁；而且，粉末压片容易造成裂片，所得片剂或胶囊剂重量 差异较大。
此外，该中国专利申请通过添加流动性较好的赋形剂以改善主药 的流动性及可压性而实现直接压片，但左乙拉西坦规格增加到500mg/ 片或1000mg/片时，可添加的辅料的量的比例将会明显降低，从而使 药物流动性变差，片重差异增大，易造成裂片等问题，甚至无法实现 粉末直接压片；同时该方法需配备专用的设备，生产成本大大增加。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种可适用于 湿法制粒的左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。
具体而言，本发明提供：
(1)一种含有左乙拉西坦的药物组合物，其包含：以重量份计，
左乙拉西坦 74-95份；
乳糖 2.5-25份；
崩解剂 0.01-9.0份；
粘合剂 0.5-10份；以及
润滑剂 0-10份。
(2)根据(1)所述的药物组合物，其中，所述的乳糖的含量为 4-10重量份。
(3)根据(1)所述的药物组合物，其中，所述的乳糖的含量为 6-8重量份。
(4)根据(1)所述的药物组合物，其中，所述的粘合剂选自水、 醇类、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维 酮、甲基纤维素、蔗糖溶液和淀粉浆中的一种或几种。
(5)根据(4)所述的药物组合物，其中，所述的粘合剂为羟丙 基甲基纤维素。
(6)根据(1)所述的药物组合物，其中，所述的崩解剂选自交 联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟 丙基纤维素中的一种或几种。
(7)根据(6)所述的药物组合物，其中，所述的崩解剂为交联 羧甲基纤维素钠。
(8)根据(1)所述的药物组合物，其中，所述的润滑剂选自硬 脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和微粉硅胶中的一 种或几种。
(9)根据(1)-(8)中任一项所述的药物组合物，其中，所述 的药物组合物是通过湿法制粒制备得到的。
(10)根据(1)-(9)中任一项所述的药物组合物，其中，所 述的药物组合物的剂型为片剂或胶囊剂。
(11)一种制备根据(1)-(10)任一项所述的药物组合物的方 法，其包括：
1)将配方量的所述左乙拉西坦、配方量的所述填充剂和占其配 方量的x％的所述崩解剂混合均匀后，加入配方量的所述粘合剂，制 颗粒并干燥；以及
2)将步骤1)所得的干燥后的颗粒与占其配方量的(100-x)％ 的所述崩解剂以及任选的配方量的所述润滑剂混合，制得混合物；
其中，所述的x的数值范围为0-100。
(12)根据(11)所述的方法，其中，所述的方法还包括：
3)将步骤2)所得的混合物进行压片，从而得到左乙拉西坦片。
(13)根据(12)所述的方法，其中，所述的方法还包括：
4)将步骤3)所得的左乙拉西坦片进行包衣，从而得到左乙拉 西坦包衣片。
(14)根据(11)所述的方法，其中，所述的方法还包括：
3’)将步骤2)所得的混合物装入胶囊，从而得到含有左乙拉西 坦的胶囊。
本发明的药物组合物及其制备方法与现有技术相比具有以下优 点和积极效果：
1.本发明提供的左乙拉西坦的药物组合物的配方，通过选择适 宜的原辅料及配比，极大的改善了混合物料的粉体学性质，解决了现 有技术中无法通过湿法制粒制得符合生产要求并具有溶出动力学稳 定性的左乙拉西坦片剂的技术难题。
2.本发明所述用量范围的乳糖明显改善了物料的压缩成形性，可 以使由本发明制备的片剂具有出色的硬度和脆碎度，同时具有出色的溶 出，即使是在长期放置后，根据本发明所制备的片剂仍具有出色的溶出 度。
3.根据本发明制备的片剂具有出色的溶出特性，即使是在长期 放置后，根据本发明所制备的片剂仍具有较好的溶出动力学稳定性， 放置6个月后，15分钟时的溶出度仍在90％以上。
附图说明
图1为片X与片A及片E在制备后的即时溶出动力学(t＝0)的 比较图；
图2为片X与片A及片E在制备后六个月的溶出动力学(t＝6 个月)的比较图；
图3为片Y与片B及片F在制备后的即时溶出动力学(t＝0)的 比较图；
图4为片Y与片B及片F在制备后六个月的溶出动力学(t＝6个 月)的比较图；
图5为片Z与片D及片H在制备后的即时溶出动力学(t＝0)的 比较图；
图6为片Z与片D及片H在制备后六个月的溶出动力学(t＝6 个月)的比较图；
图7为市售开浦兰250mg片剂与实施例5的片X在Beagle犬 体内的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说 明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本 思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。
除非另外说明，本文中的术语“湿法制粒”是将药物和辅料的粉 末混合均匀后加入粘合剂制备颗粒的方法。
本文中的术语“填充剂”也称稀释剂，主要作用是填充片剂的重 量和体积，从而便于压片。
本文中的术语“崩解剂”是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗 粒的物质。
本文中的术语“润滑剂”是指助流剂、抗粘剂、狭义的润滑剂的 总称；助流剂是降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉末流动性的物质； 抗粘剂是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；狭义的润滑剂是指降低 药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。
本文中的术语“粘合剂”包括润湿剂、狭义的粘合剂；能够将药 物粉末本身固有的粘性诱发出来的液体称为润湿剂；狭义的粘合剂是 指能使药物粉末结合起来的粘性物质。
本文中的术语“低取代羟丙基纤维素”是纤维素的羟丙基醚化物 (羟丙基含量为7％～19％)。
本发明的目的在于提供一种含有左乙拉西坦的组合物，该药物组 合物能够通过药剂学上称作湿法制粒的工艺制备。
本发明人通过大量实验发现：通过改变左乙拉西坦的药物组合物 中各组分及其含量，可以改善混合物料的粉体学性质以及物料的压缩 成形性，从而解决了现有技术中无法通过湿法制粒制得符合生产要求 并具有溶出动力学稳定性的左乙拉西坦片剂的技术难题。具体技术方 案如下：
本发明一方面提供了一种左乙拉西坦的药物组合物，其中，所述 的药物组合物包含以下重量份的
左乙拉西坦 74-95份，
填充剂 2.5-25份，
崩解剂 0.01-9.0份，
粘合剂 0.5-10份，以及
润滑剂 0-10份。
所述的药物组合物优选含有4-10重量份的填充剂。所述的药物 组合物更优选含有6-8重量份的填充剂。
所述的填充剂可选自乳糖、糖粉、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维 素、无机钙盐和甘露醇中的一种或几种。所述的填充剂优选为乳糖。
所述的粘合剂可选自水、醇类、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、蔗糖溶液和淀粉浆中的 一种或几种。所述的粘合剂优选为羟丙基甲基纤维素。所述醇类优选 为甲醇、乙醇、异丙醇和/或丙二醇中的一种或几种。
所述的崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联 聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。所述的崩解 剂优选为交联羧甲基纤维素钠。
所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙 二醇6000和微粉硅胶中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物是通过湿法制粒制备得到的。
所述的药物组合物的剂型可包括片剂或胶囊剂。
本发明的另一个方面提供了制备所述的药物组合物的方法，其包 括：
1)将配方量的左乙拉西坦、配方量的填充剂和占其配方量的x％ 的崩解剂混合均匀后，加入配方量的粘合剂，制颗粒并干燥；以及
2)将步骤1)所得的干燥后的颗粒与占其配方量的(100-x)％ 的崩解剂以及任选的配方量的所述润滑剂混合，制得混合物；
其中，所述的x的数值范围为0-100。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括：
1)将配方量的左乙拉西坦、配方量的填充剂、配方量的崩解剂 混合均匀后，加入配方量的粘合剂，制颗粒并干燥；以及
2)将步骤1)所得的干燥后的颗粒与配方量的润滑剂混合，制 得混合物。(即x＝100。)
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括：
1)将配方量的左乙拉西坦、配方量的填充剂混合均匀后，加入 配方量的粘合剂，制颗粒并干燥；以及
2)将步骤1)所得的干燥后的颗粒与配方量的崩解剂和配方量 的润滑剂混合，制得混合物。(即x＝0。)
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括：
1)将配方量的左乙拉西坦、配方量的填充剂、占其配方量5-95％ 的崩解剂混合均匀后，加入配方量的粘合剂，制颗粒并干燥；以及
2)将步骤1)所得的干燥后的颗粒与占其配方量95-5％的崩解剂 和配方量的润滑剂混合，制得混合物。
优选地，所述的方法还包括：3)将步骤2)所得的混合物进行 压片，从而得到左乙拉西坦片。更优选地，所述的方法还包括：4) 将步骤3)所得的左乙拉西坦片进行包衣，从而得到左乙拉西坦包衣 片。
优选地，所述的方法还包括：3’)将步骤2)所得的混合物装入 胶囊，从而得到含有左乙拉西坦的胶囊。
以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应 被理解为对本发明保护范围的限制。
以下实施例中所用的左乙拉西坦及各种辅料等是本领域已知的， 可通过商购得到。例如，本发明的包衣片剂中可采用购自上海卡乐康 (Colorcon)公司的包衣剂，也可采用购自天津爱勒易医药材 料科技有限公司的易释丽TM包衣剂；本发明中所用的左乙拉西坦可 购自上海雅本化学有限公司；微晶纤维素可购自日本旭化成公司；乳 糖可购自河南裕泰食品添加剂有限公司；羧甲基淀粉钠可购自杭州中 香化学有限公司；硬脂酸镁可购自郑州蓝宇化工有限公司；微粉硅胶 可购自郑州福润德生物工程有限公司。
实施例1(左乙拉西坦片250mg规格)
处方
左乙拉西坦 250mg 乳糖 84.5mg 羧甲基淀粉钠 1.69mg 聚维酮K30 1.69mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖混合均匀后，加入浓度为3％(质量百分浓 度)的聚维酮K30的乙醇溶液制颗粒并干燥；将所得颗粒与羧甲基淀 粉钠混合均匀，压片，得片剂。
实施例2(左乙拉西坦片250mg规格)
处方
左乙拉西坦 250mg 乳糖 46.9mg 交联聚乙烯吡咯烷酮 6mg 微粉硅胶 0.3mg 羟丙基纤维素 9.1mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖及50％配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合 均匀后，加入浓度为3％(质量百分浓度)的羟丙基纤维素的乙醇溶 液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与剩余量的交联聚 乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶混合均匀后压片，得片剂。
实施例3(左乙拉西坦胶囊250mg规格)
处方
左乙拉西坦 250mg 乳糖 29.1mg 低取代羟丙基纤维素 2.9mg 滑石粉 1.5mg 羧甲基纤维素钠 7.5mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖混合均匀后，加入浓度为2％(质量百分浓 度)的羧甲基纤维素钠的水溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒； 将上述颗粒与低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀后灌装至胶囊 中，得胶囊剂。
实施例4(左乙拉西坦片250mg规格)
处方
左乙拉西坦 250mg 乳糖 19.5mg 交联羧甲基纤维素钠 2.5mg 羧甲基淀粉钠 1.2mg 硬脂酸镁 0.6mg 羟丙甲纤维素 4.2mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖及交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入浓 度为7％(质量百分浓度)的羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，过筛 制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均 匀，压片，得片剂。
实施例5(片X，左乙拉西坦包衣片250mg规格)
处方
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖粗混，将混合物粉碎，过筛，加入浓度为 8％(质量百分浓度)的羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，过筛制粒， 干燥，得颗粒；将上述颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均 匀，压片，得片剂，用包衣，得左乙拉西坦包衣片。
实施例6(片Y，左乙拉西坦包衣片500mg规格)
处方
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖与交联羧甲基纤维素钠粗混，将混合物粉 碎，过筛，加入浓度为10％(质量百分浓度)的羟丙甲纤维素的乙醇 溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与硬脂酸镁混合 均匀，压片，得片剂，用包衣，得左乙拉西坦包衣片。
实施例7(左乙拉西坦片500mg规格)
处方
左乙拉西坦 500mg 乳糖 44.5mg 羧甲基淀粉钠 5.9mg 淀粉浆 5.6mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖与50％配方量的羧甲基淀粉钠粗混，将混合 物粉碎，过筛，加入浓度为10％(质量百分浓度)的淀粉浆制软材， 过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与剩余量的羧甲基淀粉钠混合 均匀，压片，得片剂。
实施例8(左乙拉西坦片500mg规格)
处方
左乙拉西坦 500mg 乳糖 26.6mg 交联聚乙烯吡咯烷酮 0.3mg 聚乙二醇4000 0.3mg 蔗糖 4.8mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖与交联聚乙烯吡咯烷酮粗混，将混合物粉 碎，过筛，加入浓度为8％(质量百分浓度)的蔗糖的水溶液制软材， 过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与聚乙二醇4000混合均匀， 压片，得片剂。
实施例9(片Z，左乙拉西坦包衣片1000mg规格)
处方
左乙拉西坦 1000mg 乳糖 78mg 交联羧甲基纤维素钠 110mg 硬脂酸镁 26mg 羟丙甲纤维素 79mg 易释丽TM 52mg
制备方法：
将左乙拉西坦和乳糖粗混，将混合物粉碎，过筛，加入浓度为 5％(质量百分浓度)的羟丙甲纤维素的水溶液制软材，过筛制粒， 干燥，得颗粒；将上述颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均 匀，压片，得片剂，用易释丽TM包衣，得左乙拉西坦包衣片。
实施例10(左乙拉西坦片1000mg规格)
处方
左乙拉西坦 1000mg 乳糖 27mg 交联聚乙烯吡咯烷酮 5.5mg 硬脂酸镁 12mg 甲基纤维素 11mg
制备方法：
制粒：将左乙拉西坦和乳糖粗混，将混合物粉碎，过筛，加入浓 度为5％(质量百分浓度)的甲基纤维素的水溶液制软材，过筛制粒， 干燥，得颗粒；将上述颗粒与交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均 匀，压片，得片剂。
实施例11(左乙拉西坦片1000mg规格)
处方
左乙拉西坦 1000mg 乳糖 100mg 交联聚乙烯吡咯烷酮 45mg 聚乙二醇6000 128mg 水 58mg
制备方法：
制粒：将左乙拉西坦和乳糖粗混，将混合物粉碎，过筛，加入水 制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与交联聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙二醇6000混合均匀，压片，得片剂。
比较例1
按中国专利申请200680001279.9所述的方法制备其实施例1中 的片A、B、D及其实施例2中的片E、F、H。
试验例1(溶出度测定)
测定本发明实施例5、6、9分别得到的片剂X、Y、Z及比较例 1中的片A、B、D和片E、F、H中左乙拉西坦的溶出度，所有组合 物在制备后即时和制备后6个月的溶出度。在这六个月中片剂在40 ±2℃和相对湿度为75％的条件下保存。
按中国药典2010年版二部附录XC第二法(浆法)测定左乙拉 西坦的溶出度，溶液体积为900ml，转速为50rpm，温度37℃。
图1至图6表示根据本发明制备的药物组合物，与中国专利申请 200680001279.9所述湿法制粒制备的组合物相比，本发明制备的药物 组合物具有更好的溶出动力学稳定性；与中国专利申请 200680001279.9所述干法制粒制备的组合物相比，本发明制备的药物 组合物具有相似的溶出动力学稳定性，更重要的是制备工艺过程简 单，影响因素少，利于商业化大生产的质量控制。
试验例2(脆碎度检查)
按照中国药典2010版二部附录测定本发明实施例1、2、4、7、 8、10制备的片剂的脆碎度、及按中国专利申请200680001279.9中公 开的实施例1制备的片A(不包衣)的脆碎度、及按中国专利申请 200910236406中公开的实施例1的脆碎度，结果见表1。
表1脆碎度检查结果
脆碎度(％) 实施例1 0.02 实施例2 0.03 实施例4 0.05 实施例7 0.04 实施例8 0.03 实施例10 0.03 实施例11 0.04 中国专利申请200680001279.9中片A 0.09 中国专利申请200910236406.9中实施例1 0.03
结果：根据本发明制备的药物组合物，与中国专利申请 200680001279.9所述干法制粒制备的组合物相比，本发明制备的药物 组合物的脆碎度更低；与采用粉末直接压片法制备的中国专利申请 200910236406.9中实施例1的片剂相比具有相似甚至更低的减失重 量。
试验例3(Beagle犬单次给药体内血药浓度测试)
在Beagle犬体内药物代谢动力学实验方法如下：选择健康的成 年雄性Beagle犬8只，随机分为两组，每组4只，分别口服开浦兰 片剂2片和本发明实施例5制得的片X2片。间隔7天后， 以相同剂量自身交叉给药。在规定的时间点(1小时、4小时、8小时、 12小时、16小时、24小时、36小时、48小时、72小时)抽取静脉 血进行血药浓度检测。以时间为横轴，血药浓度为纵轴，绘制血药浓 度-时间曲线，如图7。
图7可以清晰的显示出尽管两种制剂所用的辅料及制备方法明 显不同，但是两种制剂在Beagle犬体内随着时间推移的血药浓度变 化趋势是相同的，曲线下面积无显著性差异。