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1、(10)授权公告号 CN 103142536 B (45)授权公告日 2014.11.12 CN 103142536 B (21)申请号 201310092667.4 (22)申请日 2013.03.21 A61K 9/36(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61K 31/593(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61P 3/14(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 17/06(2006.01) 。
2、(73)专利权人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266103 山东省青岛经济技术开发区团 结路 3601 号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 陈新胜 US 4308264 ,1981.12.29, 实施例 1. JP 特开平 5-124966 A,1993.05.21, 说明书 第 0013 段实施例 1. CN 101554372 A,2009.10.14, 说明书第 1 页， 权利要求 1-2. CN 101141966 A,2008.03.12, 说明书第 37 页最后 1 行， 第 40 页第 1 段。
3、， 第 41 页最后 1 段， 第 42 页第 2-4 段 . (54) 发明名称 骨化三醇肠溶片及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备 方法。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成， 其 中肠溶包衣层包含重量百分比为 10-20% 的肠 溶材料， 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 骨 化 三 醇 0.0005%、 葡 甲 胺 2.0-4.0%、 聚 乙 二 醇 4001.2-1.8%、 聚乙二醇 600015-25%、 填充剂 50.0-70.0%、 崩解剂 5.0-10.0%、 粘合剂适量和润 滑剂适量。 该肠溶片中骨化三醇的含量显著增加， 降低了药物的服用量， 并且。
4、提高了骨化三醇对光、 空气的稳定性， 其生物利用度也得以显著提高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 于莉 权利要求书 2 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 103142536 B CN 103142536 B 1/2 页 2 1. 一种骨化三醇肠溶片， 其特征在于 ： 1000 片的处方为 ： 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 肠溶包衣层包含重量百分比为 10的醋酸纤维素酞酸酯 ； 制备方法为 ： 1) 称取处方量的原辅料， 分别过 80 目筛备用 ； 2) 取过筛后的预胶化淀粉。
5、和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包 衣溶液 ； 3) 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 淀粉和羧甲基淀粉钠 按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 4) 用 40 目筛制粒后， 50下干燥 30min， 过 20 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混匀后压片， 制 得片芯 ； 5) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 2. 一种骨化三醇肠溶片， 其特征在于 ： 1000 片的处方为 ： 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 肠溶包衣层包含重量百分比为 20的醋酸纤维素苯三酸酯 ； 制备方法为 ： 1) 称取处方。
6、量的原辅料， 分别过 120 目筛备用 ； 2) 取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和 包衣溶液 ； 3) 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 乳糖和低取代羟丙基 纤维素按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 4) 用 40 目筛制粒后， 70下干燥 60min， 过 20 目筛整粒， 加入滑石粉混匀后压片， 制得 片芯 ； 5) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 3. 一种骨化三醇肠溶片， 其特征在于 ： 1000 片的处方为 ： 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 权 利 要 。
7、求 书 CN 103142536 B 2 2/2 页 3 肠溶包衣层包含重量百分比为 15的羟丙基纤维素酞酸酯 ； 制备方法为 ： 1) 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 2) 取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣 溶液 ； 3) 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 糊精和微晶纤维素按 等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 4) 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒， 加入微粉硅胶混匀后压片， 制 得片芯 ； 5) 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包。
8、衣， 干燥即得。 权 利 要 求 书 CN 103142536 B 3 1/9 页 4 骨化三醇肠溶片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及制药技术领域， 具体涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备方法。 背景技术 0002 骨化三醇 (Calcitriol) 为白色结晶粉末， 对光和空气敏感。微溶于甲醇、 乙醇、 乙 酸乙酯。Tm 为 111-115。它是人体内维生素 D3 最重要的代谢活性产物之一， 具有促使小 肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用 ； 主要用于骨质疏松症 ； 慢性肾功能衰竭病人的 肾性骨营养不良， 特别是需要长期血液透析的病人 ； 手术后自发性及假性甲状旁腺机减退 ； 维生。
9、素 D3 依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素 D 抗性佝偻病 ； 银屑病等皮肤病 ； 以及其 他维生素 D 缺乏症。骨化三醇的口服吸收快， 3 6 小时达高峰， t1/2 约 3 6 小时， 经 7 小时后尿钙浓度增加， 单次口服剂量可持续药理活性 3 5 日。 0003 目前， 骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸 ； 剂型比较单调， 并且骨化三醇 对光和空气敏感， 对于普通有机溶剂溶解度较低， 软胶囊剂和胶丸的稳定性不好， 有效成分 含量极低， 生物利用度低。 骨化三醇肠溶片在现有技术中没有报道， 原因是其不能长期稳定 存在， 且生物利用度不高。 发明内容 0004 研究人员意外发现， 。
10、制备骨化三醇肠溶片时， 适量地加入的葡甲胺、 聚乙二醇 400 和聚乙二醇 6000， 能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、 稳定性和生物利用度， 具有预料不 到的技术效果， 对于药品的临床使用具有重要意义。 0005 本发明提供一种活性成分含量高、 药物稳定性好、 生物利用度高的骨化三醇肠溶 片。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成， 其中肠溶包衣层包含重量百分比为 10-20% 的肠溶 材料， 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0006 说 明 书 CN 103142536 B 4 2/9 页 5 0007 其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的肠溶材料， 片芯由下列重量百 分比的组。
11、分制成 ： 0008 0009 进一步地， 上述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。 0010 进一步地， 上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 交 联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。 0011 进一步地， 上述粘合剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素和聚维 酮中的一种或几种。 0012 进一步地， 上述润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。 0013 进一步地， 上述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、 甲基丙烯酸共聚物、 醋酸纤维素 苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。 0014 该肠溶片。
12、的制备方法为 ： 说 明 书 CN 103142536 B 5 3/9 页 6 0015 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80-120 目筛备用 ； 0016 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 0017 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂 按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0018 4） 用 40 目筛制粒后， 50-70下干燥 30-60min， 过 20 目筛整粒， 加入润滑剂混匀 后压片， 制得片芯 ； 0019 5） 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包。
13、衣， 干燥即得。 0020 该肠溶片的制备方法进一步优选为 ： 0021 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0022 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 0023 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂 按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0024 4） 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒， 加入润滑剂混匀后压片， 制得片芯 ； 0025 5） 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 0026 本发明的。
14、有益效果是 ： 0027 1. 该制剂中骨化三醇的含量显著增加， 降低了药物的服用量 ； 0028 2. 葡甲胺、 聚乙二醇 400 和聚乙二醇 6000 的加入了提高了骨化三醇对光、 空气的 稳定性， 其生物利用度也得以显著提高。 具体实施方式 0029 下面结合具体的实施方式， 对本发明的技术方案作进一步的说明。 0030 实施例 1 骨化三醇肠溶片 0031 1000 片的处方为 ： 0032 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0033 说 明 书 CN 103142536 B 6 4/9 页 7 0034 肠溶包衣层包含重量百分比为 10% 的醋酸纤维素酞酸酯。 0035 制备方法为。
15、 ： 0036 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80 目筛备用 ； 0037 2） 取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液 和包衣溶液 ； 0038 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 淀粉和羧甲基淀 粉钠按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0039 4） 用 40 目筛制粒后， 50下干燥 30min， 过 20 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混匀后压 片， 制得片芯 ； 0040 5） 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 0041 实施例 2 骨化三醇肠溶片 0042 1000。
16、 片的处方为 ： 0043 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0044 0045 肠溶包衣层包含重量百分比为 20% 的醋酸纤维素苯三酸酯。 0046 制备方法为 ： 0047 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 120 目筛备用 ； 0048 2） 取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶 液和包衣溶液 ； 0049 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 乳糖和低取代羟 丙基纤维素按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0050 4） 用 40 目筛制粒后， 70下干燥 60min， 过 20 目筛整粒。
17、， 加入滑石粉混匀后压片， 制得片芯 ； 0051 5） 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 0052 实施例 3 骨化三醇肠溶片 0053 1000 片的处方为 ： 说 明 书 CN 103142536 B 7 5/9 页 8 0054 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0055 0056 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0057 制备方法为 ： 0058 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0059 2） 取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和 包衣溶液 ； 0060 3） 将过筛后的骨。
18、化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 糊精和微晶纤维 素按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0061 4） 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒， 加入微粉硅胶混匀后压 片， 制得片芯 ； 0062 5） 用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣， 干燥即得。 0063 比较实施例 1 骨化三醇肠溶片 （1000 片） 0064 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0065 说 明 书 CN 103142536 B 8 6/9 页 9 0066 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0067 制备。
19、方法为同实施例 3 ： 0068 比较实施例 2 骨化三醇肠溶片 （1000 片） 0069 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0070 0071 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0072 制备方法同实施例 3。 0073 比较实施例 3 骨化三醇肠溶片 （1000 片） 0074 片芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0075 说 明 书 CN 103142536 B 9 7/9 页 10 0076 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0077 制备方法同实施例 3。 0078 实施例 4 稳定性实验及结果 0079 1. 加速稳定性试验 。
20、0080 光照强度 4500lx， 于第 0、 5 和 10 天定时取样后采用 HPLC 法进行含量测定。 0081 HPLC的条件是 ： 色谱柱 ： ODS-C18柱， 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 流动相 ： 乙腈 - 水 （75:25） ； 检测波长 ： 265nm ； 流速 ： 1.0mL/min ； 进样量 ： 50L。理论塔板数按骨化 三醇峰计算应不低 5000， 骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于 1.0。采用外 标法计算含量。含量测定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 1。结果表明本发明的骨 化三醇肠溶片中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。 00。
21、82 表 1 加速稳定性试验含量测定结果 （%） 0083 0084 2. 长期稳定性试验 0085 温度25、 相对湿度60%下放置36个月， 分别于0、 3、 6、 12、 24和36个月时取样采 用 HPLC 法进行含量测定。HPLC 的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测 定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 2。结果表明本发明的骨化三醇肠溶片中活性成 说 明 书 CN 103142536 B 10 8/9 页 11 分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。 0086 表 2 长期稳定性试验含量测定结果 （%） 0087 0088 例 1 0089 比较实施 0090 。
22、100.2 95.0 88.0 83.4 79.5 76.9 0091 例 2 0092 比较实施 0093 100.4 94.6 88.2 83.6 78.9 75.1 0094 例 3 0095 实施例 5 生物利用度的比较试验 0096 对 4 只比格犬 （均为雄性） 进行口服给药， 对它们分别喂以本发明实施例 3、 对比实 施例 1、 对比实施例 2、 对比实施例 3 的骨化三醇肠溶片 （温度 25、 相对湿度 60% 下放置 12 个月） ， 剂量均为 10.0g/ 只 （以骨化三醇计） ， 每次给药的间隔时间为 7 天。给予药物后， 在不同时间下采集血样， 并进行骨化三醇最大血液浓。
23、度 （Cmax） 与生物利用度 （AUC0 48） 的计 算。采集时间点为 0h、 0.25h、 0.5h、 1h、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 32h、 48h。 0097 下表 3 提供了对 4 只比格犬给予本发明实施例 3、 对比实施例 1、 对比实施例 2、 对 比实施例 3 的骨化三醇肠溶片所得的平均结果。由表可知， 本发明骨化三醇肠溶片 （实施例 3） 的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。 0098 表 3 生物利用度的比较 （10.0g， n=3） 0099 说 明 书 CN 103142536 B 11 9/9 页 12 0100 应当说明的是， 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用于限制本发明的 范围， 凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、 等同的替换和改进等， 均应包含 在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103142536 B 12 。