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1、(10)申请公布号 CN 103142547 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103142547 A *CN103142547A* (21)申请号 201310092574.1 (22)申请日 2013.03.21 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/593(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61P 3/14(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (71)。
2、申请人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266103 山东省青岛市海尔路 1 号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 陈新胜 (54) 发明名称 骨化三醇肠溶胶囊及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种骨化三醇肠溶胶囊及其制 备方法。该肠溶胶囊由核芯和肠溶包衣层组成， 其中肠溶包衣层包含重量百分比为 10-20% 的 肠溶材料， 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 骨 化 三 醇 0.0005%、 葡 甲 胺 2.0-4.0%、 聚 乙 二 醇 4001.2-1.8%、 聚乙二醇 600015-25%、 填充剂。
3、 50.0-70.0%、 崩解剂5.0-10.0%和粘合剂适量。 该 肠溶胶囊中骨化三醇的含量显著增加， 降低了药 物的服用量， 并且提高了骨化三醇对光、 空气的稳 定性， 其生物利用度也得以显著提高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103142547 A CN 103142547 A *CN103142547A* 1/2 页 2 1. 一种骨化三醇肠溶胶囊， 其特征在于， 该肠溶胶囊由核芯和肠溶包衣层组成， 其中肠 溶包衣层包含重量百分比为 10-2。
4、0% 的肠溶材料， 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 2. 根据权利要求 1 所述的骨化三醇肠溶胶囊， 其特征在于， 所述肠溶包衣层包含重量 百分比为 15% 的肠溶材料， 所述核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的骨化三醇肠溶胶囊， 其特征在于， 所述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。 4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶胶囊， 其特征在于， 所述崩解剂选自羧甲基 淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几 种。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的骨化三醇肠溶胶囊， 其特。
5、征在于， 所述粘合剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。 6.根据权利要求1或2所述的骨化三醇肠溶胶囊， 其特征在于， 所述肠溶材料选自醋酸 纤维素酞酸酯、 甲基丙烯酸共聚物、 醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种 或几种。 7. 权利要求 1-6 所述的骨化三醇肠溶胶囊的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下 权 利 要 求 书 CN 103142547 A 2 2/2 页 3 步骤 ： 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80-120 目筛备用 ； 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 3） 将过。
6、筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂按等 量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 4） 用 40 目筛制粒后， 50-70下干燥 30-60min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制得核芯 ； 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 干燥， 装入空胶囊中即得。 8. 权利要求 7 所述的骨化三醇肠溶胶囊的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下步 骤 ： 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 3） 将过筛后。
7、的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂按等 量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 4） 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制得核 芯 ； 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 装入空胶囊中即得。 权 利 要 求 书 CN 103142547 A 3 1/8 页 4 骨化三醇肠溶胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及制药技术领域， 具体涉及一种骨化三醇肠溶胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 骨化三醇 (Calcitriol) 为白色结晶粉末， 对光和。
8、空气敏感。微溶于甲醇、 乙醇、 乙 酸乙酯。Tm 为 111-115。它是人体内维生素 D3 最重要的代谢活性产物之一， 具有促使小 肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用 ； 主要用于骨质疏松症 ； 慢性肾功能衰竭病人的 肾性骨营养不良， 特别是需要长期血液透析的病人 ； 手术后自发性及假性甲状旁腺机减退 ； 维生素 D3 依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素 D 抗性佝偻病 ； 银屑病等皮肤病 ； 以及其 他维生素 D 缺乏症。骨化三醇的口服吸收快， 3 6 小时达高峰， t1/2 约 3 6 小时， 经 7 小时后尿钙浓度增加， 单次口服剂量可持续药理活性 3 5 日。 0003 目前， 骨。
9、化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸 ； 剂型比较单调， 并且骨化三醇 对光和空气敏感， 对于普通有机溶剂溶解度较低， 软胶囊剂和胶丸的稳定性不好， 有效成分 含量极低， 生物利用度低。 骨化三醇肠溶胶囊在现有技术中没有报道， 原因是其不能长期稳 定存在， 且生物利用度不高。 发明内容 0004 研究人员意外发现， 制备骨化三醇肠溶胶囊时， 适量地加入的葡甲胺、 聚乙二醇 400 和聚乙二醇 6000， 能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、 稳定性和 生物利用度， 具有 预料不到的技术效果， 对于药品的临床使用具有重要意义。 0005 本发明提供一种活性成分含量高、 药物稳定性好、 生物利用度高。
10、的骨化三醇肠溶 胶囊。该肠溶胶囊由核芯和肠溶包衣层组成， 其中肠溶包衣层包含重量百分比为 10-20% 的 肠溶材料， 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0006 说 明 书 CN 103142547 A 4 2/8 页 5 0007 其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的肠溶材料， 核芯由下列重量百 分比的组分制成 ： 0008 0009 进一步地， 上述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。 0010 进一步地， 上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 交 联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。 0011 进一步地， 。
11、上述粘合剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素和聚维 酮中的一种或几种。 0012 进一步地， 上述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、 甲基丙烯酸共聚物、 醋酸纤维素 苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。 0013 该肠溶胶囊的制备方法为 ： 0014 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80-120 目筛备用 ； 0015 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 0016 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂 按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0017 。
12、4） 用 40 目筛制粒后， 50-70下干燥 30-60min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去 细粉， 制得核芯 ； 0018 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 干燥， 装入空胶囊中即得。 0019 该肠溶胶囊的制备方法进一步优选为 ： 0020 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0021 2） 取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣溶液 ； 0022 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 填充剂和崩解剂 按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0023 。
13、4） 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制 得核芯 ； 0024 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 干燥， 装入空胶囊中即得。 0025 本发明的有益效果是 ： 说 明 书 CN 103142547 A 5 3/8 页 6 0026 1. 该制剂中骨化三醇的含量显著增加， 降低了药物的服用量 ； 0027 2. 葡甲胺、 聚乙二醇 400 和聚乙二醇 6000 的加入了提高了骨化三醇对光、 空气的 稳定性， 其生物利用度也得以显著提高。 具体实施方式 0028 下面结合具体的实施方式， 对本发明的技术方案作进一步。
14、的说明。 0029 实施例 1 骨化三醇肠溶胶囊 0030 处方为 ： 0031 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0032 0033 肠溶包衣层包含重量百分比为 10% 的醋酸纤维素酞酸酯。 0034 制备方法为 ： 0035 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80 目筛备用 ； 0036 2） 取过筛后的淀粉和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和包衣 溶液 ； 0037 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 淀粉和羧甲基淀 粉钠按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0038 4） 用 40 目筛制粒后， 50下干。
15、燥 30min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制 得核芯 ； 0039 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 干燥， 装入空胶囊中即得。 0040 实施例 2 骨化三醇肠溶胶囊 0041 处方为 ： 0042 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0043 说 明 书 CN 103142547 A 6 4/8 页 7 0044 肠溶包衣层包含重量百分比为 20% 的醋酸纤维素苯三酸酯。 0045 制备方法为 ： 0046 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 120 目筛备用 ； 0047 2） 取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂。
16、溶 液和包衣溶液 ； 0048 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 乳糖和低取代羟 丙基纤维素按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0049 4） 用 40 目筛制粒后， 70下干燥 60min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制 得核芯 ； 0050 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进行流化床包衣， 干燥， 装入空胶囊中即得。 0051 实施例 3 骨化三醇肠溶胶囊 0052 处方为 ： 0053 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0054 0055 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。。
17、 0056 制备方法为 ： 说 明 书 CN 103142547 A 7 5/8 页 8 0057 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0058 2） 取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水， 制成粘合剂溶液和 包衣溶液 ； 0059 3） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000、 糊精和微晶纤维 素按等量递增法混合均匀， 加入上述粘合剂溶液制成软材 ； 0060 4） 用 40 目筛制粒后， 60下干燥 45min， 过 20 目筛整粒 ； 再过 4 号筛筛去细粉， 制 得核芯 ； 0061 5） 用上述包衣溶液对制得的核芯进。
18、行流化床包衣， 装入空胶囊中即得。 0062 比较实施例 1 骨化三醇肠溶胶囊 0063 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0064 0065 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0066 制备方法为同实施例 3 ： 0067 比较实施例 2 骨化三醇肠溶胶囊 0068 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 0069 0070 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0071 制备方法同实施例 3。 0072 比较实施例 3 骨化三醇肠溶胶囊 说 明 书 CN 103142547 A 8 6/8 页 9 0073 核芯由下列重量百分比的组分制成 ： 。
19、0074 0075 肠溶包衣层包含重量百分比为 15% 的羟丙基纤维素酞酸酯。 0076 制备方法同实施例 3。 0077 实施例 4 稳定性实验及结果 0078 1. 加速稳定性试验 0079 光照强度 4500lx， 于第 0、 5 和 10 天定时取样后采用 HPLC 法进行含量测定。 0080 HPLC的条件是 ： 色谱柱 ： ODS-C18柱， 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 流动相 ： 乙腈 - 水 （75:25） ； 检测波长 ： 265nm ； 流速 ： 1.0mL/min ； 进样量 ： 50L。理论塔板数按骨化 三醇峰计算应不低 5000， 骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之。
20、间的分离度应大于 1.0。采用外 标法计算含量。含量测定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 1。结果表明本发明的骨 化三醇肠溶胶囊中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。 0081 表 1 加速稳定性试验含量测定结果 （%） 0082 0083 2. 长期稳定性试验 0084 温度25、 相对湿度60%下放置36个月， 分别于0、 3、 6、 12、 24和36个月时取样采 用 HPLC 法进行含量测定。HPLC 的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测 定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 2。结果表明本发明的骨化三醇肠溶胶囊中活性 说 明 书 CN 103142。
21、547 A 9 7/8 页 10 成分骨化三醇的稳定性明显优于对 比实施例。 0085 表 2 长期稳定性试验含量测定结果 （%） 0086 0087 实施例 5 生物利用度的比较试验 0088 对 4 只比格犬 （均为雄性） 进行口服给药， 对它们分别喂以本发明实施例 3、 对比实 施例 1、 对比实施例 2、 对比实施例 3 的骨化三醇肠溶胶囊 （温度 25、 相对湿度 60% 下放置 12个月） ， 剂量均为10.0g/只 （以骨化三醇计） ， 每次给药的间隔时间为7天。 给予药物后， 在不同时间下采集血样， 并进行骨化三醇最大血液浓度 （Cmax） 与生物利用度 （AUC0 48） 的。
22、计 算。采集时间点为 0h、 0.25h、 0.5h、 1h、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 32h、 48h。 0089 下表 3 提供了对 4 只比格犬给予本发明实施例 3、 对比实施例 1、 对比实施例 2、 对 比实施例 3 的骨化三醇肠溶胶囊所得的平均结果。由表可知， 本发 明骨化三醇肠溶胶囊 （实施例 3） 的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。 0090 表 3 生物利用度的比较 （10.0g， n=3） 0091 说 明 书 CN 103142547 A 10 8/8 页 11 0092 应当说明的是， 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用于限制本发明的 范围， 凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、 等同的替换和改进等， 均应包含 在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103142547 A 11 。