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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410020140.5 (22)申请日 2014.01.17 (73)专利权人 中国农业科学院蜜蜂研究所 地址 100093 北京市海淀区香山北沟一号 中国农业科学院蜜蜂研究所 (72)发明人 张红城 董捷 胡浩 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 35/644(2015.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61。
2、P 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (56)对比文件 CN 103211138 A,2013.07.24, CN 101869234 A,2010.10.27, CN 101690809 A,2010.04.07, CN 102949415 A,2013.03.06, CN 1969887 A,2007.05.30, 张旭. “复方蜂胶纳米乳的制备及其品质评 价” . 西北农业学报 .2010,第19卷(第5期),第 24-27页. 郑艳萍. “蜂胶乳化工艺及抑菌性研究” . 中 国优秀硕士学位论文全文数据库 .200。
3、8,第59卷 (第12期),B024-230. 审查员 关巍 (54)发明名称 一种蜂胶纳米乳口服液及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种蜂胶纳米乳口服液及其制 备方法。 具体来讲， 所述纳米乳口服液含有蜂胶 提取物、 溶剂油、 表面活性剂和注射用水， 其中蜂 胶提取物、 溶剂油、 表面活性剂的重量比为1-10 5-12 10-40， 高纯水余量， 乳剂中乳滴的平均粒 径为1590nm。 该蜂胶纳米乳口服液具有更加的 稳定性、 更高的吸收率以及更好的保健疗效。 权利要求书2页 说明书4页 CN 103768103 B 2016.08.17 CN 103768103 B 1.一种蜂胶纳米乳口。
4、服液， 其特征在于所述口服液为水包油型， 含有蜂胶提取物、 溶剂 油、 表面活性剂和高纯水， 其中蜂胶提取物、 溶剂油、 表面活性剂的重量比为1-10 5-12 10- 40， 乳剂中乳滴的平均粒径为1550nm； 所述蜂胶纳米乳口服液的制备方法包括如下步骤： 蜂胶提取物的制备： 新鲜蜂胶放入-24冰箱中保存过夜， 然后取出， 进行粉碎处理； 准确称取粉碎的蜂胶， 置于已称重的具塞锥形瓶中， 按照重量体积比1 20的比例加入75 食用乙醇， 40、 100r/min水浴摇床中提取72h， 每24h取出锥形瓶并置于超声波清洗器中， 超声45min， 共超声3次； 提取结束后， 离心收集蜂胶提取液。
5、； 旋转蒸发器浓缩成膏状物放入- 18冰箱中保存备用； 在惰性气体保护下， 称取溶剂油预热至75， 采用高速搅拌机， 搅拌均匀形成油相； 将表面活性剂加入适量的高纯水， 高速搅拌机， 搅拌均匀成水相； 在高速搅拌下， 将水相加入油相中， 混合均匀， 并经高压均质机匀化制成空白乳剂； 然后将步骤中的蜂胶浓缩膏取出化冻， 按照所需量准确称取蜂胶提取物， 加入到空白乳 剂中， 调节pH值5.0-8.5， 采用机械搅拌或高速剪切或超声波乳化或高压均质或微射流， 将 含有蜂胶提取物的乳液搅拌至颗粒粒径达到1550nm； 将步骤获得的蜂胶纳米乳液采用纳米滤膜过滤除菌、 灌装、 封盖， 即可得到蜂胶纳 米乳。
6、口服液。 2.根据权利要求1所述蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 由以下重量百分比的原料制备 得到， 蜂胶提取物1， 溶剂油6， 表面活性剂15， 高纯水余量。 3.根据权利要求1所述蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述溶剂油选自矿物油、 植物 油、 动物油或合成油中的一种或几种； 所述植物油选自大豆油、 花生油、 玉米油、 芝麻油、 红 花油、 蓖麻油、 棕榈油、 棉籽油、 椰子油、 中链脂肪酸甘油三脂中的一种或多种； 所述动物油 选自鱼油、 鲸蜡油或其混合物。 4.根据权利要求1所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述表面活性剂选自磷脂、 非离子型表面活性剂或其混合物。 5.根据权利。
7、要求4所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述磷脂选自卵磷脂、 豆磷 脂或其混合物； 所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯类和聚乙二醇类非离子表面活性剂； 所述聚氧乙烯类非离子表面活性剂选自吐温20、 吐温40、 吐温60、 吐温80、 吐温85、 聚氧乙烯 蓖麻油、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 泊洛沙姆188或其混合物； 所述聚乙二醇类非离子表面活性 剂选自聚乙二醇化聚十六烷氰基丙烯酸酯、 聚乙二醇硬脂酸、 聚乙二醇维生素E琥珀酸酯或 其混合物。 6.根据权利要求5所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述的磷脂选自卵磷脂或豆 磷脂； 所述聚氧乙烯类非离子表面活性剂选自吐温80或泊洛沙姆188。。
8、 7.根据权利要求1-6任意一项所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述乳剂中乳滴 的平均粒径为1520nm。 8.根据权利要求1-6任意一项所述蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 还包含抗氧化剂或 稳定剂中的一种或多种。 9.根据权利要求8所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述的抗氧化剂包含油溶性 和水溶性， 其中油溶性抗氧化剂选自BHA、 BHT、 维生素E、 抗坏血酸棕榈酸酯或其混合物； 水 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 103768103 B 2 溶性抗氧化剂选自亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 抗坏血酸钠、 L-半胱氨酸或其混合 物， 其中所述抗氧化剂添加量。
9、为0-2w/v。 10.根据权利要求8所述的蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于， 所述稳定剂选自油酸、 油酸 钠、 胆酸、 胆酸钠、 右旋糖酐-70、 去氧胆酸、 去氧胆酸钠或其混合物， 其中所述稳定剂添加量 为0-2w/v。 11.一种如权利要求8-10所述的蜂胶纳米乳口服液的制备方法， 其特征在于， 该制备方 法包括以下步骤： 蜂胶提取物的制备： 新鲜蜂胶放入-24冰箱中保存过夜， 然后取出， 进行粉碎处理； 准确称取粉碎的蜂胶， 置于已称重的具塞锥形瓶中， 按照重量体积比1 20的比例加入75 食用乙醇； 40、 100r/min水浴摇床中提取72h， 每24h取出锥形瓶并置于超声波清洗器中。
10、， 超声45min， 共超声3次； 提取结束后， 离心收集蜂胶提取液； 旋转蒸发器浓缩成膏状物放入- 18冰箱中保存备用； 在惰性气体保护下， 称取溶剂油预热至75， 采用高速搅拌机， 搅拌均匀形成油相； 将表面活性剂加入适量的注射用水， 高速搅拌机， 搅拌均匀成水相； 称取适量的抗氧化剂和/或稳定剂， 依据抗氧化剂和/或稳定剂物理性质将其加入到 步骤或中， 采用高速搅拌机， 搅拌30-50min， 形成均匀的油相或水相； 在高速搅拌下， 将水相加入油相中， 混合均匀， 并经高压均质机匀化制成空白乳剂； 然后将步骤中的蜂胶浓缩膏取出化冻， 按照所需量准确称取蜂胶提取物， 加入到空白乳 剂中， 。
11、调节pH值5.0-8.5， 采用机械搅拌或高速剪切或超声波乳化或高压均质或微射流， 将 含有蜂胶提取物的乳液搅拌至颗粒粒径达到所要求得纳米粒度； 将步骤获得的蜂胶纳米乳液采用纳米滤膜过滤除菌、 灌装、 封盖， 即可得到蜂胶纳 米乳口服液。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 103768103 B 3 一种蜂胶纳米乳口服液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药保健品领域， 具体涉及一种抗氧化、 抑菌、 消炎、 抗病毒、 抗癌、 保 肝及辅助治疗糖尿病的蜂胶纳米乳口服液及其制备方法。 背景技术 0002 蜂胶(propolis)是工蜂从植物幼芽及树杆上采集来的树脂， 并混入自身上。
12、腭分泌 物和蜂蜡等形成的一种具有芳香昧的粘性胶状固形物质， 它不仅是蜜蜂封闭整个蜂箱的建 筑材料， 也是蜜蜂防止外来入侵者的 “化学武器” 。 依据蜂胶能够有效的抑制病原微生物的 入侵， 人们在很久以前就将蜂胶用在了传统医学上了， 现代研究发现， 蜂胶具有多种生理功 能， 其包括抗氧化， 抑菌， 消炎， 抗病毒， 抗癌、 保肝及辅助治疗糖尿病等作用， 特别是对于糖 尿病的辅助治疗效果显著。 0003 蜂胶不溶于水而常溶于有机溶剂， 现有的蜂胶产品主要是蜂胶软胶囊、 蜂胶颗粒、 复方蜂胶片等， 然而这些颗粒制剂或片制剂都是采用蜂胶提取物加入其它助剂进行加工， 使得蜂胶的活性成分遭到一定的破坏。 。
13、虽然软胶囊可以实现将蜂胶活性成分直接食用， 但 是剂型不够稳定、 吸收效果也不好， 并且所用的壁材会使蜂胶的生理活性将会降低， 不能够 达到预期的保健效果。 发明内容 0004 本发明的目的在于克服现有技术中其它蜂胶剂型存在的缺陷， 提供一种吸收效果 更好、 剂型更加稳定， 克服蜂胶无法直接饮用的缺陷， 并且适合大规模的生产。 0005 为了解决上述技术问题， 本发明人进行了大量的科学研究， 最终发现了采用如下 技术方案能够实现对现有技术问题的有效解决； 0006 一种蜂胶纳米乳口服液， 其特征在于所述口服液为水包油型， 其中含有蜂胶提取 物、 溶剂油、 表面活性剂和高纯水， 其中蜂胶提取物、。
14、 溶剂油、 表面活性剂的重量比为1-10 5-12 10-40， 乳剂中乳滴的平均粒径为1590nm。 0007 更优先的技术方案， 其特征在于， 由以下重量百分比的原料制备得到， 蜂胶提取物 1， 溶剂油6， 表面活性剂15， 高纯水余量。 0008 所述溶剂油选自矿物油、 植物油、 动物油或合成油中的一种或几种； 所述植物油选 自大豆油、 花生油、 玉米油、 芝麻油、 红花油、 蓖麻油、 棕榈油、 棉籽油、 椰子油、 中链脂肪酸甘 油三脂中的一种或多种， 优选大豆油、 花生油、 芝麻油或中链脂肪酸甘油三脂中的一种或多 种； 所述动物油选自鱼油、 鲸蜡油或其混合物。 0009 所述表面活性剂。
15、选自磷脂、 非离子型表面活性剂或其混合物。 0010 所述磷脂选自卵磷脂、 豆磷脂或其混合物， 优选卵磷脂或豆磷脂； 所述非离子表面 活性剂选自聚氧乙烯类和聚乙二醇类非离子表面活性剂， 所述聚氧乙烯类非离子表面活性 剂选自吐温20、 吐温40、 吐温60、 吐温80、 吐温85、 聚氧乙烯蓖麻油、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 泊 洛沙姆188或其混合物， 优选吐温80或泊洛沙姆188， 所述聚乙二醇类非离子表面活性剂选 说 明 书 1/4 页 4 CN 103768103 B 4 自聚乙二醇化聚十六烷氰基丙烯酸酯、 聚乙二醇硬脂酸、 聚乙二醇维生素E琥珀酸酯或其混 合物。 0011 所述乳剂中乳滴的。
16、平均粒径为1570nm， 优选1550nm， 更优选1520nm。 0012 所述蜂胶纳米乳口服液， 包含抗氧化剂中的一种或多种， 所述的抗氧化剂包含油 溶性和水溶性， 其中油溶性抗氧化剂选自BHA、 BHT、 维生素E、 抗坏血酸棕榈酸酯或其混合 物； 水溶性抗氧化剂选自亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 抗坏血酸钠、 L-半胱氨酸或其 混合物， 其中所述抗氧化剂添加量为0-2w/v。 0013 所述蜂胶纳米乳口服液， 包含稳定剂中的一种或多种， 所述稳定剂选自油酸、 油酸 钠、 胆酸、 胆酸钠、 右旋糖酐-70、 去氧胆酸、 去氧胆酸钠或其混合物， 其中所述稳定剂添加量 为0-2w/v。
17、。 0014 本发明还在于提供一种蜂胶纳米乳口服液的制备方法， 其特征在于， 该制备方法 包括以下步骤： 0015 蜂胶提取物的制备： 将新鲜蜂胶放入-24冰箱中保存过夜， 然后取出， 进行粉 碎处理； 准确称取已粉碎的蜂胶， 置于已称重的具塞锥形瓶中， 按照重量体积比1 20的比例 加入75食用乙醇。 40、 100r/min水浴摇床中提取72h， 每24h取出锥形瓶并置于超声波清 洗器中， 超声45min， 共超声3次。 提取结束后， 离心收集不同蜂胶提取液； 旋转蒸发器浓缩成 膏状物放入-18冰箱中保存备用； 0016 在惰性气体保护下， 称取溶剂油预热至75， 采用高速搅拌机， 搅拌均。
18、匀形成油 相； 0017 将表面活性剂加入适量的注射用水， 高速搅拌机， 搅拌均匀成水相； 0018 称取适量的抗氧化剂和/或稳定剂， 依据抗氧化剂和/或稳定剂物理性质将其加 入到步骤或中， 采用高速搅拌机， 搅拌30-50min， 形成均匀的油相或水相； 0019 在高速搅拌下， 将水相加入油相中， 混合均匀， 并经高压均质机匀化制成空白乳 剂； 然后将步骤中的蜂胶浓缩膏取出化冻， 按照所需量准确称取蜂胶提取物， 加入到空白 乳剂中， 调节pH值5.0-8.5， 采用机械搅拌或高速剪切或超声波乳化或高压均质或微射流， 将含有蜂胶提取物的乳液不断搅拌到体系呈透明状， 并且颗粒粒径达到所要求得纳。
19、米粒 度； 0020 将步骤获得的蜂胶纳米乳液采用纳米滤膜过滤除菌、 灌装、 封盖， 即可得到纳 米乳蜂胶口服液。 0021 上述蜂胶纳米口服液开辟了蜂胶的新型实用途径， 为蜂胶的发展和使用提供一种 更加广阔的应用前景， 也丰富了蜂胶的使用剂型。 0022 本发明的水包油型蜂胶纳米乳口服液具有抗氧化、 抑菌、 消炎、 抗病毒、 抗癌、 保肝 及辅助治疗糖尿病； 0023 本发明经透射电子显微镜检测， 液滴平均直径分布在1590nm之间， 外观为淡黄 色或无色透明液体， 具有很好的稳定性： 0024 本发明的蜂胶纳米乳口服液与现有技术相比， 具有以下优点： 0025 1)热力学稳定性好， 贮存稳。
20、定性高， 久置不分层， 经离心加速试验仍未分层； 0026 2)本发明属于纳米级口服溶液， 外观澄清透明， 乳液液滴分散度良好， 任何不均匀 性或沉淀物均易被发现， 感观品质提高； 并且纳米级的口服液更加有利于蜂胶活性成分在 说 明 书 2/4 页 5 CN 103768103 B 5 人体中的吸收， 提高其保健效果； 0027 3)具有良好的增溶作用， 实现了将蜂胶溶于水溶液中， 克服了现有技术的一个重 大的难点； 服用方便， 满足广大患者的需求， 便于推广应用； 制备工艺简单， 安全性高， 适合 规模化生产。 具体实施方式 0028 为了更具体的描述该发明， 下面结合具体实施例来进一步说明。
21、本发明， 但不作为 对本发明的限制。 0029 实施例一 0030 蜂胶浸提膏 10g 0031 大豆油 60g 0032 大豆磷脂 150g 0033 注射用水 适量 0034 制备方法： 按蜂胶提取物制备的方法得到蜂胶浸提膏， 在惰性气体保护下， 将大豆 油60g预热至75， 搅匀成油相； 另将大豆磷酯150g加入适量注射水中， 预热至75， 搅匀成 水相； 在高速搅拌下将油相和水相混合均匀， 并经高压匀质机匀化成空白乳剂； 加入蜂胶浸 提膏10g， 调节pH值为5.0， 加水定容到1000ml， 将其转入高压匀质机中充分搅拌， 至平均粒 径在90nm以下， 0.22 m滤膜过滤除菌、 灌。
22、装、 充氮气封装。 0035 实施例二 0036 蜂胶浸提膏 10g 0037 鱼油 60g 0038 蛋黄卵磷脂 150g 0039 注射用水 适量 0040 制备方法： 按蜂胶提取物制备的方法得到蜂胶浸提膏， 在惰性气体保护下， 将雨油 60g预热至75， 搅匀成油相； 另将蛋黄卵磷脂150g加入适量注射水中， 预热至75， 搅匀成 水相； 在高速搅拌下将油相和水相混合均匀， 并经高压匀质机匀化成空白乳剂； 加入蜂胶浸 提膏10g， 调节pH值为5.0， 加水定容到1000ml， 将其转入高压匀质机中充分搅拌， 至平均粒 径在90nm以下， 0.22 m滤膜过滤除菌、 灌装、 充氮气封装。。
23、 0041 实施例三 0042 蜂胶浸提膏 20g 0043 大豆油 60g 0044 大豆磷脂 150g 0045 亚油酸钠 4g 0046 注射用水 适量 0047 制备方法： 按蜂胶提取物制备的方法得到蜂胶浸提膏， 在惰性气体保护下， 将大豆 油60g预热至75， 搅匀成油相； 另将大豆磷酯150g、 亚硫酸钠4g加入到600ml注射水中， 预 热至75， 搅匀成水相； 在高速搅拌下将油相和水相混合均匀， 并经高压匀质机匀化成空白 乳剂， 加入蜂胶浸提膏20g， 调节pH值为5.0， 加水定容到1000ml， 将其转入高压匀质机中充 分搅拌， 至平均粒径在90nm以下， 0.22 m滤膜。
24、过滤除菌、 灌装、 充氮气封装。 说 明 书 3/4 页 6 CN 103768103 B 6 0048 实施例四 0049 蜂胶浸提膏 20g 0050 大豆油 60g 0051 大豆磷脂 150g 0052 亚油酸钠 4g 0053 油酸 6g 0054 注射用水 适量 0055 制备方法： 按蜂胶提取物制备的方法得到蜂胶浸提膏， 在惰性气体保护下， 将大豆 油60g和油酸6g预热至75， 搅匀成油相； 另将大豆磷酯150g、 亚硫酸钠4g加入到600ml注射 水中， 预热至75， 搅匀成水相； 在高速搅拌下将油相和水相混合均匀， 并经高压匀质机匀 化成空白乳剂， 加入蜂胶浸提膏20g， 。
25、调节pH值为5.0， 加水定容到1000ml， 将其转入高压匀 质机中充分搅拌， 至平均粒径在90nm以下， 0.22 m滤膜过滤除菌、 灌装、 充氮气封装。 0056 实验例一稳定性试验 0057 按如下方法测定本发明注射液的稳定性数据。 0058 测定方法： 分别取1ml各实施例的样品置于特制离心管中， 放入台式高速离心机中 以2000rpm转速离心， 离心15分钟后， 取出离心管。 由底端将样品滴入小烧杯适量， 以微量取 样器吸取50.0 L加于25ml量瓶中， 用注射用水稀释至刻度， 混匀。 以水位空白在500nm波长 下， 检测其吸收度值(A)。 再取50.0 L原样品置于25ml量。
26、瓶中， 用注射用水定容， 在同一波长 处检测其吸收值(A0)。 按数学公式KE(|A0-A|/A0)*100， 计算该乳剂的稳定性参数KE。 KE越小乳剂越稳定。 实验结果如下所示： 0059 实施例名称 KE值 样品外观 0060 实施例一 0.451 未见油滴 0061 实施例二 0.469 未见油滴 0062 实施例三 0.416 未见油滴 0063 实施例四 0.446 未见油滴 0064 实施例五 0.421 未见油滴 0065 实施例六 0.403 未见油滴 0066 实施例七 0.412 未见油滴 0067 实施例八 0.432 未见油滴 0068 此外， 通过常规方法测定样品长期稳定性， 样品在室温条件下储存6个月后， 测定 所有实施例中乳剂完整率， 结果显示各实施例样品的乳剂完整率均达到92以上。 0069 结论： 经测定， 样品稳定性较好， 适合于临床应用， 可较长期储藏。 说 明 书 4/4 页 7 CN 103768103 B 7 。