技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，涉及一种抗菌医用导管，尤其涉及一种含银 系无机抗材料的抗菌医用导管。
背景技术
抗菌的概念、技术及产品已在日常生活中广泛应用；对于医疗应用而言，抗 菌医疗器材和产品更是极为重要不可或缺。其中，医用导管早已是医疗行为的必 需品，通常需要植入人体进行创伤性诊疗，例如在血管内留置导管、中心静脉置 管、于泌尿道治疗中使用导尿管、气管插管，都是在一般医疗作业必要且频繁进 行的医疗行为。除上述传统医用导管外，随着医疗技术快速进展，多管腔及复合 管路型式的导管也陆续产生，且置留于体内的时间相对增长，亦已成为了现今进 行血流监测、输液、血液透析、给药以及静脉营养支持等医疗行为的重要工具， 显示了医用导管的运用和需求剧烈增加。
然而，使用医用导管的使用总是伴随着感染的风险，例如，导管相关血流感 染(catheter-related bloodstream infections)，是多种部位院内感染中最常 见的感染种类，医用导管已经成为并发导管相关性院内感染的重要因素，尤其是 免疫缺陷或糖尿病患者、婴幼儿、老年人等更易发生导管相关感染。
举例而言，尿路感染约占院内感染的40%，是最常见的院内感染之一而其中 与导管相关的感染约占50%左右。在导尿管的使用过程中，通常一次简单导尿后 菌尿症的发生率约为1%-5%，反复多次导尿时，菌尿症的发生率约达50%，而若 导尿时间超过14天，尿路感染发生率高达90%-100%。又如，住院病人中约有 30%-50%需要接受经静脉补液或其他相关治疗，静脉导管置管后导致血液系统感 染是最主要和常见的并发症。另外也有报导指出，血管内导管相关感染是危重患 者病情恶化与死亡的主要原因之一。在美国，每年在治疗中要消耗近500万根中 心静脉导管（CVC)，与导管相关的感染超过80万例，由此产生的额外抗感染等 治疗费用高达数百亿美元。还如，气管插管是抢救急慢性呼吸衰竭的重要措施和 手段，气管插管后，因气管、支气管与外环境的直接接触，失去了鼻道和口咽的 防御作用，并在气管插管表面往往会形成细菌生物被膜（biofilm)，也易发生院 内感染。
由此可见，具有抗菌或抗病原体的医用导管可帮助减少上述感染风险，因此， 提升医用导管的抗菌性，避免病原体经由导管直接或间接造成感染，并且提供各 种能长时间维持抗菌性能的医用导管，是急迫需要解决的问题。
鉴于上述情况，目前的抗菌医用导管主要有以下几种，但各具其使用限制及 尚未克服的缺陷，说明如下：
1、涂层型抗菌医用导管：医用导管表面镀有抗菌剂或者依靠黏胶剂将抗菌 剂涂覆在一用导管表面。主要制备方法是将抗菌材料分散到硅油或其他材料中， 再镀膜或者涂覆到医用导管表面。这种导管的缺陷是涂层容易脱落，抗菌物质缓 释性差，抗菌效果不能持久，而且涂层的脱落是潜在的危险因素，安全性较低。
2、浸渍渗透型抗菌医用导管：将医用导管浸渍于季铵盐、抗生素或其他抗 菌剂，使抗菌物质渗入医用导管。这种导管的缺陷是抗菌物质释放不均匀，前期 释放量大，抗菌效果持续时间短，仅7天左右，且同样存在安全隐患。
3、掺入抗菌剂至医用导管：采用蒙脱土等多孔材料作为负载材料吸附有机 抗菌剂，再将该负载材料加入到硅橡胶中制成医用导管。该种抗菌导管的抗菌菌 谱较窄，抗菌物质释放过快，抗菌效果持续性较差，保存期限较短。另外，其抗 菌剂耐温性差，只能应用于硅橡胶抗菌导管，局限性大。
显见，上述抗菌医用导管的安全性较低、抗菌持续时间较短（时效性短）、 抗菌菌谱较窄、保存期限较短、材质方面限制较大、抗菌剂本身存在剥落或释放 不均匀或是释放过快的风险和弊端。
关于抗菌的议题仍是本技术领域极为关注的焦点。除了上述抗菌医用导管外， 已知银、铜、锌等金属离子具有抗菌性能，并广泛用于抗菌用途。其中，银的抗 菌效果主要依靠银离子和细菌中的的-SH基团结合杀死细菌，对细菌不会产生耐 药性；而银离子作为消毒剂和抗菌剂时，通常以硝酸银的形态存在，但是以硝酸 银溶液形式使用，既不方便，其用途也受限；另外，银离子暴露在热和光中时是 不稳定的，容易会还原成金属银，引起变色及长期稳定性方面的问题，因此，人 们转向开发含金属离子的固体抗菌剂。
现今已发展出的固体抗菌剂技术主要利用无机载体来负载金属离子，这类的 无机载体材料包含离子交换型载体的沸石材料、蒙脱石；以及非离子交换型载体 的氧化硅、氧化锌等。结合银系抗菌剂和无机载体所制备而得的银系无机抗菌材 料的性能表现仍有其限制，例如，沸石材料、蒙脱石等粘土矿物本身的骨架结构 的耐酸性差，在酸性溶液中容易使银离子溶出，因此导致抗菌效果没有持续性； 又如沸石系材料对于银的负载量较低，因此如要达到足量的银提供有效的抗菌效 果，则必须提银系无机抗菌材料的添加量，势必影响医用导管制品的机械性能， 难以满足载抗菌静脉插管所要求的柔软性与润滑性。
此外，属于离子交换型载体磷酸锆材料近年也成为了无机载体的研发对象。 通常来说，磷酸锆之所以适用于载体的理由在于其层状结构特征，有利于吸纳负 载抗菌金属离子，且其具有耐热性、耐化学品性、低热膨胀性等优良特征。当磷 酸锆作为离子交换型载体时，主要有两种微观形貌，一种为等边长的六面体，另 一种为近似圆片状，而采用磷酸锆负载银作为抗菌剂即是利用磷酸锆的空隙结构， 通过调整银离子交换工艺，可以得到磷酸锆载银材料，具有高载银量。一般而言， 高载银量的磷酸锆载银材料所制得的抗菌粉的负载银元素重量百分比大于12%， 此状态下，磷酸锆载银材料所制得的抗菌粉具有广谱抗菌性和优异的杀菌性能， 其抗菌效果远远超出其他无机抗菌剂，同时具有缓释性好、安全性好、加工适应 性好、耐变色性能好等有机抗菌剂所无法比拟的特点。
然而，当应用银系无机抗菌材料至医用导管时，则必须考虑以下问题：
1、低添加量要求：如同上述高载银量产生的抗菌效果与医用导管制品 的机械性能存有的矛盾情况。因此，因应抗菌静脉插管的润滑性和柔软性的要求， 银系无机抗菌材料的添加量必须降低，才能避免对抗菌静脉插管的润滑性、柔软 性产生过大的影响，以满足抗菌静脉插管的机械性能要求。
2、高抗菌性能的要求：如前所述，由于银系无机抗菌材料，在抗菌医 用导管中，只能以极低的量加入，而高抗菌性能对于医用导管而言是非常重要的 基础要求，因此，采用的银系无机抗菌材料必须具有极高抗菌性能以克服低添加 量的问题。
3、极高的安全性能：抗菌医用导管用于人体植入，在银系无机抗菌材 料或抗菌粉方面，要求其原料纯度也非常高，并不可像一般导管产品，大量采用 塑料分散剂进行加工。
4、理想的粉体粒度分布：由于银系无机抗菌材料多半使用其超细粉体， 为了降低对抗菌医用导管柔软度的影响，需要银系无机抗菌粉具有超细的粒度和 粒度窄分布才能降低对抗菌医用导管基本性能的冲击。
综上所述，如何提供一高抗菌性、安全性并兼顾实用性能的抗菌医用导管， 成为了目前首要解决的问题。
发明内容
针对以上所述的使用安全性高、抗菌菌谱广、抗菌效果好、抗菌组分缓释、 抗菌效果持续时间长、临床使用安全、方便等对于医用导管的需求，以及现有技 术水平急迫需要克服的技术问题，本发明的目的是提供一种符合上述需求医用导 管。
根据本发明的目的，本发明所提出的医用导管能在有限的磷酸锆载银材料添 加量下达成高抗菌性且兼备上述理想性能，从而可减少更换医用导管次数，临床 使用安全、方便，有效降低因使用医用导管产生的导管相关性院内感染，显着降 低抗感染等相关医疗费用，节约医疗资源。
此外，本发明的技术方案结合了银系抗菌组分和磷酸锆无机载体，制备得出 粒度分布特征优异的磷酸锆载银抗菌材料，将此磷酸锆载银抗菌材料掺入医用导 管材料中，可使医用导管具有高抗菌性、缓释、安全等特点。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实施：提供一种抗菌医用导管，其组 分含有银系无机抗菌材料和医用高分子材料，其特征是：所述银系无机抗菌材料 主要包含磷酸锆载银；所述磷酸锆载银与所述医用高分子材料的重量百分比例为： 磷酸锆载银0.01%-10%；医用高分子材料90%-99.99%；所述磷酸锆载银中银元素 的重量百分比含量为1-20%；所述磷酸锆载银的体积平均粒径为0.3-10μm；所 述磷酸锆载银之粒度特征参数为d(0.1)=0.3-2μm；d(0.5)=0.3-5μm； d(0.9)=0.3-10μm；所述磷酸锆载银的比表面积为1-20m2/g。
根据前述的本发明抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的重量百分比与所述医用 高分子材料的重量百分比例为：磷酸锆载银0.1%-8%；医用高分子材料92%-99.9%。 根据前述抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的重量百分比与所述医用高分子材料的 重量百分比例为：磷酸锆载银0.5%-5%；医用高分子材料95%-99.5%。
根据前述的本发明抗菌医用导管，所述磷酸锆载银中银元素的重量百分比含 量为2-15%。根据前述抗菌医用导管，所述磷酸锆载银中银元素的重量百分比含 量为4-10%。
根据前述的本发明抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的体积平均粒径为0.4-5 μm。根据前述抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的体积平均粒径为0.5-3μm。
根据前述的本发明抗菌医用导管，所述磷酸锆载银之粒度特征参数为 d(0.1)=0.3-1.5μm；d(0.5)=0.4-3μm；d(0.9)=0.5-8μm。根据前述抗菌医 用导管，所述磷酸锆载银之粒度特征参数为d(0.1)=0.4-1μm；d(0.5)=0.5-2 μm；d(0.9)=0.6-5μm。
根据前述的本发明抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的比表面积为1.5-15 m2/g。根据前述抗菌医用导管，所述磷酸锆载银的比表面积为2-10m2/g。
根据所述的抗菌医用导管，所述医用高分子材料可选自医用塑料或医用硅橡 胶。其中，所述医用塑料可选自聚氨酯（PU）、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP） 或聚乙烯（PE）；所述医用硅橡胶可选自二甲基硅橡胶、甲基乙基硅橡胶、甲基 苯基乙烯基硅橡胶或氟硅橡胶。
根据所述的抗菌医用导管，所述的抗菌医用导管可进一步含有选自硫酸钡、 碳酸钙、钛白粉和色粉或或是它们的组合之填料。
根据前述本发明之目的和技术方案，本发明同时提出一种制备抗菌医用导管 的方法，
所述方法是先行制备磷酸锆载银之后，再将所述磷酸锆载银与医用高分子材料制 成所述抗菌医用导管，其特征是包含以下步骤：
（1）提供一晶相单一的磷酸锆；
（2）以烷胺类化合物对所述磷酸锆进行预插层，将所述烷胺类化合物插入所述 晶相单一的磷酸锆，取得层间距增加的插层磷酸锆产物；
（3）对所述插层磷酸锆产物与银离子进行交换，从而得到磷酸锆载银；以及
（4）将所述磷酸锆载银与所述医用高分子材料制备所述抗菌医用导管；
其中，根据所述方法制备得的所述磷酸锆载银具有银元素的重量百分比含量为 1-20%；所述磷酸锆载银的体积平均粒径为0.3-10μm；所述磷酸锆载银之粒度 特征参数为d(0.1)=0.3-2μm；d(0.5)=0.3-5μm；d(0.9)=0.3-10μm；所述磷 酸锆载银的比表面积为1-20m2/g；所述方法使所述磷酸锆载银在所述抗菌医用 导管的重量百分比例为0.01%-10%；以及，所述医用高分子材料的重量百分比例 为90%-99.99%。
根据所述的制备抗菌医用导管的方法，其特征是，所述烷胺类化合物组分是 选自正丁胺、正丙胺和它们的组合。
附图说明
图1现有磷酸锆载银产品之粉体粒度分布特征数据图。
图2根据本发明实施例1所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图3根据本发明实施例2所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图4根据本发明实施例3所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图5根据本发明实施例4所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图6根据本发明实施例5所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图7根据本发明实施例6所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
图8根据本发明实施例7所得的磷酸锆载银的粉体粒度分布特征数据图。
具体实施方式
首先说明，本发明采用的试剂、溶剂的来源没有任何限制，任何商用的试剂、 溶剂皆可作为原料，级别亦无特定限制。实验或实施例中所用到的试剂、材料， 除特别注明外，均来自于普通市场渠道。此外，如本文中无特别注明，以下使用 关于“含量”和“比例”时所采用的百分比例％都是指重量百分比组成。
本发明的术语“抗菌”是一种广义的防范微生物的卫生概念，其实质上泛指 用于防止或减低存在于体外病源性微生物如细菌、霉菌、病毒等生物侵入体内导 致活体感染风险的卫生概念，因此，本发明所提及的抗菌机理、相关技术与产品 均涵盖于此广义的范畴内。本发明之“抗菌”特别着重于医疗过程中由医用导管 器材所引发的可能感染问题，相关概念与技术已是本技术领域人员所熟知，故不 再重复说明。
以往在有机抗菌剂领域里，常适合于塑料和橡胶加工的抗菌剂主要有酚类化 合物、有机金属化合物、取代芳烃化合物、杂环化合物、胺类化合物等。具有代 表性的种类包含：BCM（2-苯并咪唑氨基甲酸酯）、TBZ（2-(4-噻唑基)苯丙噻唑）、 DCOIT（4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮）、三氯生（三氯羟基二苯醚）、8- 羟基喹啉铜、OBPA（10,10′-氧代双吩主呃呲）、IPBC（3-碘-2-炔丙基丁基氨基 甲酸酯）、OPP（2-羟基联苯）等。然而，这些有机抗菌剂应用于直接进入人体使 用的医用导管中使终具有安全性隐患，例如：上述的、BCM、DCOIT8-羟基喹啉 铜具有皮肤刺激性；OBPA含砷，不能用作医用导管抗菌剂。
另一方面，由于医用导管制造时采用塑料加工，是不可或缺的工序，其中， 更需要经过高温工艺处理，而有机抗菌剂通常不耐热。因此，本发明采用热稳定 性能良好的抗菌无机材料作为满足塑料加工要求的耐热型抗菌材料，并提出一种 符合高度的生物安全性、性能稳定的理想医用导管。
然而，抗菌无机材料的活性组分多半为金属离子，例如：砷离子（As2+）、锑 离子（Sb2+）、镉离子（Cd2+）、硒离子（Se2+）、汞离子（Hg2+）、锌离子（Zn2+）、 铜离子（Cu2+）、银离子（Ag+）等，但其中砷、锑、镉、硒、汞等离子所引发的 巨大毒性已直接排除这些类别的无机材料使用于人体插管材料的医疗器械领域。 针对其馀的锌离子、铜离子、银离子，经实证考察，其于对于人的毒性强度排序 为：锌离子>铜离子>银离子；而对感染源的细菌而言，其杀灭能力强度排序则为 银离子>铜离子>锌离子。因此选用对人毒性低且安全，对细菌毒性却高的的“银 离子”作为主要抗菌活性组分。
关于以银离子为活性组分的抗菌剂，主要包括：“银化合物”、“纳米银”和 “载体银”，各具特点与待克服的缺陷。具体说明如下。
银化合物主要包含氯化银、有机银等，而银化合物在塑胶加工过程中，银离 子容易还原成银单质，导致抗菌活性下降和塑胶材料变色，十分不利于制备医用 导管材料。
纳米银是以银单颗粒为活性组分的抗菌剂，其粒径在1-50nm左右，在水中 能以单分散状态存在，但是，在塑料加工中，由于塑料加工设备无法将100nm 以下的粒子分散，所以工业上无法解决纳米银的分散问题,阻碍了相关技术的进 展。
载体银则是以银为活性组分，依靠载体结构负载银元素作为抗菌剂，而载体 包括二氧化钛、沸石、玻璃、磷酸锆等。其中，二氧化钛载银材料和沸石载银材 料发展最早。二氧化钛载银技术是以二氧化钛颗粒作为基体，依靠纳米技术将银 材料沉积到二氧化钛表面的技术，这种技术生产的载体银，其变色性能差，抗菌 性能也较差。沸石载银材料依靠沸石的空隙结构负载银离子，其空隙较大，银离 子的溶出速度较快，银离子很容易大量游离到载体表面，造成离子银被还原成单 质银，导致抗菌性能降低和变色。玻璃载银是依靠玻璃的晶格缺陷负载银元素的 材料，该材料其载银量低，一般都在3％以下，导致其抗菌性能、耐变色性能较 差。
另一方面，关于无机抗菌剂材料，其抗菌机理主要可分为两大类：依靠光催 化或依靠金属离子本身活性达到抗菌性能，但光催化方式需要光源才能达到效果， 使用上有其限制，又在医用导管的实际使用上，显然无法满足这项光照需求，故 光催化抗菌材料不适合用于医用导管材料。
针对上述缺陷，本发明采用了磷酸锆载银，其空隙显着小于沸石载体，在银 离子释放速度上控制性好、释放均匀、抗菌菌谱和活性较好、耐变色性能好、不 需依赖光源、负载银量的能力好，是比较理想的无机抗菌材料。
因此，本发明针对上述技术问题与需求所提出的技术方案是采用银离子作为 抗菌活性组分，并结合无机材料磷酸锆，得出抗菌性能优异的银系无机抗菌材料 （磷酸锆载银），并将所述银系无机抗菌材料与多种医用高分子材料搭配使用， 制出抗菌性能较传统医用导管更理想的医用导管，为抗菌医用导管技术领域的技 术缺陷和需求与提出具体的解决方案。
以下详细说明本发明所提出的技术方案，并对应举出实验例与实施例，以充 分说明本发明之抗菌医用导管所能达成的优异效果。
首先说明，本发明所提出的医用导管，其组分含有银系无机抗菌材料和医用 高分子材料，作为人体插管的医用导管。其中，银系无机抗菌材料主要包含磷酸 锆载银。此处所谓的“磷酸锆载银”是指以磷酸锆为基础材料，以任何形式例如 离子交换或吸附等方式，负载“银”的成份所制得的材料。其中，磷酸锆的种类 与形貌基本上不加以限制；根据本发明优选的实施方式，磷酸锆较优选的种类是 具有三维层状结构或孔隙结构的磷酸锆，具有较好的吸附银离子性能。
而上述“银”的成份的种类包含银元素、银离子或含银的盐类，只要能实际 具有抗菌性的含银组分，均适用于本发明；而根据本发明优选的实施方式，以银 离子较为理想，可简易利用离子交换方法负载至磷酸锆上，具有方便操作的特点。
本发明所述抗菌医用导管所采用的医用高分子材料泛指所有惯用于制备导 管的天然材料来源或人工制造的塑料、纤维、树脂、橡胶、硅胶及其他弹性体。 举例而言，目前在医疗行业最常用的高分子材料是纤维和塑胶树脂，其中PVC 和PP塑胶原料较为普遍，其他材料包含：聚碳酸酯（PC）、丙烯腈-丁二烯-苯乙 烯共聚物，（ABS）、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（PC/ABS）塑胶原 料等。
具体而言，因为抗菌医用导管的性能用途与使用对象，所述医用高分子材料 较优选是选自医用塑料或医用硅橡胶较为理想。其中，医用塑料选自聚氨酯（PU）、 聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）或聚乙烯（PE）；所述医用硅橡胶可选自二甲基 硅橡胶、甲基乙基硅橡胶、甲基苯基乙烯基硅橡胶或氟硅橡胶。此外，本发明所 述之抗菌医用导管可进一步使用硫酸钡、碳酸钙、钛白粉和色粉或是选自前述的 硫酸钡、碳酸钙、钛白粉和色粉相互组合所构成之填料，以进一步依不同种类抗 菌医用导管的制品（例如中心导管、导尿管、气管插管）的需求调整其制品性能。
关于前述磷酸锆载银与所述医用高分子材料，两者于整体抗菌医用导管中的 重量百分比例为磷酸锆载银占医用导管整体导管重量的0.01%-10%，且对应的医 用高分子材料占医用导管整体导管重量的90%-99.99%；优选的比例为，占医用 导管整体导管重量的0.1%-8%，且对应的医用高分子材料占医用导管整体导管重 量的92%-99.9%；更优选的比例为磷酸锆载银占医用导管整体导管重量的0.5%-5% 且对应的医用高分子材料占医用导管整体导管重量的95%-99.5%。
基于上述本发明之磷酸锆载银，针对银的含量，由于前文已述及本发明不对 “银”的成份的种类加以限制，因此银元素、银离子或含银的盐类，只要能实际 具有抗菌性的含银组分，均适用于本发明。实际上，依照高抗菌性能的要求与导 管机械性能之间的技术矛盾，银系无机抗菌剂在抗菌医用导管中，只能以极低的 量加入，这就要求采用的银系无机抗菌剂具有极高抗菌性能。因此，因应上述要 求，本发明提供的解决方案是提供一种的磷酸锆载银，具有理想的银元素的重量 百分比含量（下称为“载银量”），本发明磷酸锆载银的载银量为1-20%；优选2-15%； 更优选4-10%。
为进一步说明本发之磷酸锆载银对于抗菌性能带来的效果，首先说明现有市 售常用的抗菌剂的抗菌性能概况。
首先，关于医用导管的抗菌性能评估，由于临床上由医用导管造成细菌感染 的主要菌种为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和绿脓杆菌（铜绿假单胞 菌）等，因此以下根据大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和绿脓杆菌这四 个基本菌种，对磷酸锆载银的抗菌性能进行验证。
另外，用以对照的是现有的常用有机抗菌剂，其中，TBZ对真菌和酵母菌的 效果较好，对细菌的效果较差；三氯生（Triclosan）对大肠杆菌、金黄色葡萄球 菌、肺炎杆菌和白色念珠菌的最低抑菌浓度（MIC）非常小，对大肠杆菌和金黄 色葡萄球菌在1ppm(μg/ml)以下，但对绿脓杆菌，其最低抑菌浓度大于1000ppm， 几乎没有抗菌效果,抗菌菌谱狭窄；IPBC和OPP对真菌效果很好，但对细菌很 差，如大肠杆菌的MIC值为1000ppm，金黄色葡萄球菌为200ppm。由此可见前 述现常用有机抗菌剂抗菌菌谱较窄，不能满足临床所筛选的细菌范围，很难满足 抗菌导管广谱抗菌的要求。
为进一步说明本发之磷酸锆载银的于不同载银量条件下对于其抗菌性能带 来的效果，以下述实验例1说明。
实验例1：本发明磷酸锆载银的抗菌性能
为检验磷酸锆载银于不同载银量情况下的抗菌性能，分别针对载银量为 3.0%、6.0%、9.0%的磷酸锆载银进行了最低抑菌浓度测试（MIC）。测试方法为 GB15979-2002《消毒技术规范》2.1.8.3最低抑菌浓度测试试验（琼脂稀释法）， 测试菌种为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和绿脓杆菌。三种不同载银 量的载银磷酸锆抗菌粉的最低抑菌浓度测试结果如表1所示，其数值愈小表示对 该菌种的抗菌能力越好。
针对无机抗菌剂的抗菌性能，目前国家标准：无机抗菌剂对大肠杆菌、金黄 色葡萄球菌、白色念珠菌的MIC测试要求为800ppm（即800μg/ml）。因此从表 1的所呈现的测试结果可知，三种载银量（3.0%、6.0%、9.0%）的抗菌性能均远 高于国家标准，可获得十分理想的抗菌性能。
其中，载银量为6.0％的磷酸锆载银的抗菌表现特别突出，载银量为6.0％的 磷酸锆载银的MIC明显优于载银量为3.0％的磷酸锆载银，且载银量为6.0％的 磷酸锆载银的MIC与载银量为9%的磷酸锆载银的MIC相差不大。
值得注意的是，载银量为6.0％的磷酸锆载银除了对大肠杆菌、金黄色葡萄 球菌、白色念珠菌、绿脓杆菌均有良好的抗菌性能外，载银量为6.0％的磷酸锆 载银对各测试菌种的MIC值接近，显示其具有良好的广谱抗菌性能和优秀的杀 菌性能。因此，本发明载银量为6.0％磷酸锆载银属于较理想的实施条件。
表1、本发明所述不同载银量之磷酸锆载银抗菌性能测试结果
根据上述资料，继续针对载银量为6.0％磷酸锆载银进行临床菌株的抗菌性 能评估。评估所采用的测试方法是参照GB15979-2002《消毒技术规范》2.1.8.3最 低抑菌浓度测试试验（琼脂稀释法），测试洋葱假单胞菌，绿脓杆菌、大肠杆菌、 嗜麦芽假单胞菌等标准菌种，同时对于临床分离得到的三种菌种：表皮葡萄球菌 ＃1、表皮葡萄球菌＃2、表皮葡萄球菌＃3进行最低抑菌浓度（MIC）试验。试 验结果如表2.1与表2.2所示。
表2.1、本发明所述载银量为6.0％磷酸锆载银对于标准菌种抗菌性能测试 结果
表2.2、本发明所述载银量为6.0％磷酸锆载银对于临床菌种抗菌性能测试 结果
从表2.1与表2.2的数据可知，载银量为6.0％磷酸锆载银具有优异的抗菌菌 谱（广谱抗菌效果）和抗菌性能，显示本发明所述之磷酸锆载银是理想的抗菌医 用导管的组分材料。尤其对照目前国家标准对于无机抗菌剂的要求为：无机抗菌 剂对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的MIC要求为800μg/ml，本发明 提出用于制备抗菌医用导管的磷酸锆载银的抗菌粉抗菌性能比国家标准要高10 倍，可确保以极低的添加量达到极高的抗菌性能。
因此，根据前述资料可知，本发明提供了一种克服既有技术问题的抗菌医用 导管，根据本发明将磷酸锆用于医用导管技术时，采用层状磷酸锆载银技术，获 得高载银量的磷酸锆载银的抗菌粉，可在实际用于制造医用导管时，降低磷酸锆 载银的抗菌粉的添加量。其中，磷酸锆载银的载银量以为载银量4-10%最优选， 其中以载银量6%磷酸锆载银的抗菌表现最突出。
此外，为了降低对抗菌医用导管基本性能的冲击，本发明提出的医用导管的 活性组分为超细粉体的磷酸锆载银，采用其制得的抗菌粉进行制备抗菌医用导管 的工序，具有理想的粉体粒度分布特征和比表面积性质，包含：微细的粒度和粒 度窄分布；具体而言，本发明提出的磷酸锆载银的体积平均粒径为0.3-10μm， 优选0.4-5μm，更优选0.5-3μm。本发明提出的磷酸锆载银粒度特征参数的 d(0.1)数值为0.3-2μm，优选0.3-1.5μm，更优选0.4-1μm；d(0.5)数值为0.3-5 μm，优选0.4-3μm，更优选0.5-2μm；d(0.9)数值为0.3-10μm，优选0.5-8 μm，更优选0.6-5μm。本发明提出的磷酸锆载银的比表面积为1-20m2/g，优 选1.5-15m2/g，更优选2-10m2/g。
再者，上述本发明提出的磷酸锆载银的粒径特征显示其粒度不仅微细且集中， 更充分避免磷酸锆载银的粒径落入可能对生物体产危害的纳米尺度范围，取得了 材料改善与兼顾安全性之间的平衡。其理由在于，已知纳米尺度的材料可以穿透 血脑屏障、血眼屏障及血睾屏障，从而可能危害到生物体的安全。且研究表明纳 米材料可以在细胞水平、亚细胞水平、基因、蛋白水平及整体动物水平对生物产 生影响。与同种物质微米级的颗粒比较，一般纳米颗粒的生物活性更强，对机体 的潜在危害也可能更大。因此根据本发明的磷酸锆载银粉体粒径分布均大于0.3 μm，利于排除公知纳米尺度的材料对生物体安全产生危害的隐患，确保应用于 医用导管对人体安全性。
藉由上述本发明提出的磷酸锆载银，实现了降低磷酸锆载银的抗菌粉对抗菌 医用导管柔软度的影响及对于人体的安全性能。藉由上述方案，本发明的医用导 管含有磷酸锆载银纯度高且无需大量采用塑料分散剂进行加工，实现了医用导管 高安全性能的要求。
根据本发明所提出的技术方案，本发明磷酸锆载银的前述各项特点包含载银 量、体积平均粒径、粒度分布特性、粒度特征参数、比表面积等，均是赋予本发 明抗菌医用导管理想性能的重要因素。
首先，本发明磷酸锆载银的优异粒度特性带来了既有的抗菌医用导管技术问 题的解决方案，磷酸锆载银的粒度特性显着的影响了磷酸锆载银的抗菌制品性能， 使磷酸锆的载银量的需求降低，同时维持了其制成医用导管之后的产品特性并达 成良好的抗菌性能。具体而言，本发明提出的磷酸锆载银的体积平均粒径为 0.3-10μm；优选为0.4-5μm；更优选为0.5-3μm。前述体积平均粒径显示本发 明之磷酸锆载银的颗粒细小，十分有利于负载银离子，并及利于应用于后续的塑 料加工或高温处理等工序。
针对本发明之磷酸锆载银的粒度特性，以粒度特征参数d(0.1)、d(0.5)、 d(0.9)进行表征。关于粒度特征参数d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)之定义，是本领 域技术人员所熟知的颗粒或粉末材料按粒度分级，以估算各级粉末所占百分比粒 的定义表征方式，不再于此详述。简言之，经由粒度分析所的之粒度特征参数之 数值所指的定义分别为：d(0.1)之数值：检测样品总量里，10%含量颗粒的直径 小于d(0.1)之数值；d(0.5)之数值：检测样品总量里，50%含量颗粒的直径小于 d(0.5)之数值；d(0.9)之数值：检测样品总量里，90%含量颗粒的直径小于d(0.9) 之数值。
根据前述定义，依据本发明之磷酸锆载银，其粒度特征参数为d(0.1)=0.3-2 μm、d(0.5)=0.3-5μm、d(0.9)=0.3-10μm；优选为d(0.1)=0.3-1.5μm、 d(0.5)=0.4-3μm、d(0.9)=0.5-8μm；更优选为d(0.1)=0.4-1μm、d(0.5)= 0.5-2μm、d(0.9)=0.6-5μm。此粒度特征参数显示本发明之磷酸锆载银颗粒不 仅细小，其分布状况也均匀且集中，呈现了粒度窄分布的特点，有利于改善磷酸 锆载银的分散性能。因此，在使用此种磷酸锆载银于制备本发明之抗菌医用导管 时，更可降低银系无机抗菌材料添加对抗菌医用导管柔软度的影响。
针对不同粒度特性的磷酸锆载银对导管的性能产生的影响，如以现有技术于 实际操作时进一步说明，其具体情况是：当磷酸锆载银的平均粒度为10-20μm 且粒度分布幅度较广时，磷酸锆载银粉体加入导管材料所制成的导管表面粗糙、 硬度变大，制品性能不佳，甚至导致无法使用。
然而，根据前述本发明之磷酸锆载银，其平均粒度在0.3-10μm，并具有理 想的粒度特征参数，这种磷酸锆载银制得的抗菌剂粉体加入导管材料所制成的导 管表面光滑、硬度几乎无变化，仍维持医用导管所需的柔软性能，可正常使用无 虞。
本发明同时提出了一种制备抗菌医用导管的方法，藉以达成优异的抗菌医用 导管效能。具体言之，本发明提出的制备抗菌医用导管的方法是先行制备磷酸锆 载银之后，再将所述结晶层距理想的磷酸锆载银与医用高分子材料制成所述抗菌 医用导管，其方法步骤如下：
（1）提供一晶相单一的磷酸锆；
（2）以烷胺类化合物对所述磷酸锆进行预插层，将所述烷胺类化合物插入所述 晶相单一的磷酸锆，取得层间距增加的插层磷酸锆产物；
（3）对所述插层磷酸锆产物与银离子进行交换，从而得到磷酸锆载银；以及
（4）将所述磷酸锆载银与所述医用高分子材料制备所述抗菌医用导管；
较佳的具体方案是，于制备磷酸锆载银时，进行预插层，是预先将烷胺类化 合物组分作为引发剂，并将所述烷胺类化合物插入晶相单一的磷酸锆进行改质， 以取得层间距增加的预插层磷酸锆产物，再利用所述预插层磷酸锆产物与银离子 进行交换，从而得到磷酸锆载银。其中，前述烷胺类化合物组分是选自正丁胺、 正丙胺和正丁胺、正丙胺的组合。
因此，根据前述方法制备得的所述磷酸锆载银具有银元素的重量百分比含量 为1-20%；且磷酸锆载银的具有以下表征：体积平均粒径为0.3-10μm；磷酸锆 载银之粒度特征参数为d(0.1)=0.3-2μm；d(0.5)=0.3-5μm；d(0.9)=0.3-10μ m；磷酸锆载银的比表面积为1-20m2/g；以及，所述方法使所述磷酸锆载银在所 述抗菌医用导管的重量百分比例为0.01%-10%；且所述医用高分子材料的重量百 分比例为90%-99.99%。
再者，根据前述方法所起出的粒度特征相关的效果外，由于本发明采用的单 一晶相的磷酸锆，微结构上具有规则的层状结构，层间距为7.6nm，电荷密度 大，如采用这种形态的磷酸锆，银离子进入层间难度大，导致负载量偏低，影响 了磷酸锆载负载银的性能与释放效果。因此，根据本发明提出的方法，是采用了 预插层处理的技术方案解决上述单一晶相的磷酸锆所存有的缺陷。具体而言：本 发明是利用预先插入烷胺类化合物（正丁胺、正丙胺）等组分作为引发剂并增加 磷酸锆层间距，重新调整层板排列后产出理想的预插层磷酸锆产物，再与银离子 进行交换，从而得到高负载量的磷酸锆载银，因此，根据此方法所达成的银离子 负载方式，对于银离子的负载为反应型，而非简单的物理吸附，且由于这样的改 质所制得的磷酸锆载银的释银效果也得到了改善。藉由上述制造方法所得的磷酸 锆载银达成了载银量、高安全性高且能缓释溶出银离子的效果。
除了粒度分布特点外，本发明之磷酸锆载银的比表面积理想，可充分吸付足 量的银离子，同样有利于制备抗菌医用导管，并于制成抗菌医用导管后，平稳释 放银离子。要说明的是，本发明用于表征比表面积(specific surface area；单 位m2/g)的参数是指是指多孔隙固体物质或粉体于单位质量所具有的表面积，为 本领域技术人员所熟知，不在此详述。具体来说，本发明之磷酸锆载银比表面积 为1-20m2/g，优选1.5-15m2/g，更优选2-10m2/g。为进一步说明本发明之 抗菌医用导管具有缓释银离子之特征，请参见下述实验例2之说明。
实验例2：本发明抗菌医用导管的银活性成分缓释效果
将载银量为6％的磷酸锆载银分散在聚氨酯材料中，按1％的比例添加到医 用导管所使用的医用高分子材料中，通过注塑工艺制成抗菌静脉插管。接着，在 导管中注入去离子水，将导管两端密封，在常温下保存30天后，将导管中水取 出，采用ICP-AES法测试水中的银含量，测试结果发现，水中游离的银含量低 于仪器测试下限30ppb，其银离子的释放量非常低，显示缓释效果与安全性。
为进一步说明本发明之抗菌医用导管确实具有理想抗菌性能，节由下述实验 例3进行说明。
实验例3：本发明抗菌医用导管的抗菌活性验证
将载银量为6％的磷酸锆载银，按1％的比例添加到医用导管所使用的医用 高分子材料中，制成内径为3mm的导管；接着，将制成的医用导管采用国际标准 《ISO22196:2007塑料制品表面抗菌性能评价方法》之标准与抗菌活性的评价 方法进行抗菌测试，确认其防止大肠杆菌和金黄色葡萄球菌滋生的效果（对大肠 杆菌的抗菌活性值4.8、金黄色葡萄球菌的抗菌活性值5.2）。
为进一步说明本发明之抗菌医用导管的生物安全性,节由下述实验例4进行 说明。
实验例4：本发明磷酸锆载银的安全性能的评估
已知磷酸锆载银抗菌剂没有致畸变性。将载银量为6％的磷酸锆载银抗菌粉 交由上海预防医学研究院进行小鼠急性经口毒性实验和兔子一次完整皮肤刺激 性实验。根据动物实验结果显示，磷酸锆载银对小鼠口服毒性的LDs为5000mg/kg， 属于实际无毒级；对白兔的皮肤刺激性为没有一次完整皮肤刺激性。从测试结果 显示本发明磷酸锆载银抗菌粉具有高度的生物安全性能。
为进一步说明本发明之磷酸锆载银制备抗菌医用导管的储存稳定性,节由下 述实验例5进行说明。
实验例5：本发明磷酸锆载银的储存稳定性评估
取用本发明所提出的磷酸锆载银抗菌粉，分散于在水中呈中性，且不溶于水 和有机溶剂，耐酸、盐和弱碱，呈现高稳定性。
采用本发明所提出的磷酸锆载银抗菌粉进行紫外灯照射测试，结果显示磷酸 锆载银抗菌粉在紫外灯照射24小时不变色。
本发明所提出的磷酸锆载银抗菌粉在透光样品瓶中存放两年不变色。
本发明所提出的磷酸锆载银抗菌，耐温测试结果显示其耐温性超400℃，可 满足塑料制品的加工要求，且加工过程不会产生变色的情形。
综上所述，节由本发明所提出的技术方案，可获得临床上应用最为广泛的缓 释型抗菌医用导管，如抗菌导尿管、抗菌中心静脉置管和抗菌气管插管等。
以下更列举出多项实施例，藉以更具体而充分地说明本发明所提出的技术方 案。首先说明，下列实施例均根据本案优选实施方式：采用前述本发明之特征所 界定之载银量为4-10%的磷酸锆载银。关于医用高分子材料，均是采用市售医用 级医用塑胶导管材料，藉以制备各式抗菌医用导管。
关于其系采用磷酸锆进行银离子交换方法原理所制得，其制备方法摘要如下： 首先制备磷酸锆：用可溶性锆盐（硫酸氧锆、碱式碳酸锆）、磷酸和氢氟酸为原 料，在常压条件下，反应温度为60-90℃，反应时间2-4小时，得到磷酸锆无 机载体。接着进行银络合离子交换：将磷酸锆加入硝酸银溶液中搅拌2-4小时， 然后控制溶液的pH值大于等于10，进一步进行银离子交换。最后，在得到磷 酸锆载银中加入分散剂大分子量聚烯烃，然后进行烧结，控制烧结温度为 980-1200℃，得到产品为白色粉末。上述条件摘要了制备本案发明的关键条件， 其馀操作细节为常规精细化工流程，是本领域技术人员熟知的工艺，故不在此详 述。
需要强调的是，本发明可按需求不同载银量的磷酸锆载银（例如，在有效的 范围内适当地降低载银量，以降低成本或是改变医用导管制品的机械性能）和不 同的医用导管材料搭配制成不同规格和型号的缓释、有效、持久的抗菌医用导管。
关于制备本发明抗菌医用导管的具体方法是将磷酸锆载银掺入医用高分子 材料后制成，优选的方法包含：先将医用高分子材料和磷酸锆载银共混制成母粒 材料之后，再将此母粒材料进一步按常规工艺加工制成抗菌医用导管；或是在医 用高分子材料的聚合过程中加入磷酸锆载银，取得一复合抗菌医用导管材料之后， 进一步按常规工艺将此复合抗菌医用导管材料制成抗菌医用导管。
为进一步说明本发明磷酸锆载银粒度分布的特点，首先举出现有磷酸锆载银 产品之粉体粒度分布特征数据图如图1所示；图1显示现有磷酸锆载银产品粒度 分布广而不均匀。以下进一步列举多个实施例，以说明本发明之技术方案。
实施例1.制备医用导管
首先，制得磷酸锆载银元素重量百分比为6％的磷酸锆载银粉末（即载银量 为6％的磷酸锆载银）。经分析该载银量为6％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平 均粒径为1.712μm；d(0.1)=0.893μm；d(0.5)=1.601μm；d(0.9)=2.708μm； 比表面积4.15m2/g，如图2所示，粒度分布集中且均匀。将该磷酸锆载银粉末 作为银系无机抗菌剂，按1％的比例添加到医用高分子材料中，制成内径为3mm 的医用导管。
实施例2.制备聚氨酯（PU）中心静脉抗菌医用导管
1.制备载银量为4％的磷酸锆载银
制得载银量为4％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为4％的磷酸锆载银）。经 分析该载银量为4％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为1.887μm； d(0.1)=0.995μm；d(0.5)=1.725μm；d(0.9)=3.007μm；比表面积3.79m2/g， 如图3所示，粒度分布集中且均匀。
2.制备PU抗菌塑料母粒
将1公斤载银量为4％的磷酸锆载银抗菌粉和3公斤硫酸钡粉末共混，再加 入到6公斤PU树脂中，共混挤出加工，得到含磷酸锆载银抗菌粉为10％的PU 抗菌塑料母粒。
3.制备中心静脉导管
将5公斤PU抗菌塑胶母粒和45公斤PU原料共混，按常规通过相关制管工 艺，制得中心静脉抗菌医用导管。
实施例3.制备聚氯乙烯（PVC）抗菌导尿管
1.制备载银量为6％的磷酸锆载银
制得载银量为6％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为6％的磷酸锆载银）。经 分析该载银量为6％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为0.575μm； d(0.1)=0.301μm；d(0.5)=0.531μm；d(0.9)=0.918μm；比表面积13m2/g，如 图4所示，粒度分布集中且均匀。
2.将1公斤载银量为6％的磷酸锆载银抗菌粉和99公斤PVC粉料共混，充 分混合均匀，按常规通过导尿管生产工艺得到抗菌导尿管。
实施例4.制备聚氯乙烯（PVC）抗菌导尿管
1.制备载银量为10％的磷酸锆载银
制得载银量为10％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为10％的磷酸锆载银）。 经分析该载银量为10％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为1.730μm； d(0.1)=0.853μm；d(0.5)=1.581μm；d(0.9)=2.834μm；比表面积4.24m2/g， 如图5所示，粒度分布集中且均匀。
2.制备PVC抗菌母粒
将1公斤载银量为10％的磷酸锆载银抗菌粉和4公斤PVC粒子共混，通过 双螺杆挤出工艺，得到含磷酸锆载银抗菌粉为20％的抗菌PVC母粒。
3.制备抗菌导尿管
将5公斤抗菌PVC母粒和95公斤PVC切片共混，按常规通过导尿管生产工 艺制得抗菌导尿管。
实施例5.制备硅橡胶抗菌医用导管
1.制备载银量为8％的磷酸锆载银
制得载银量为8％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为8％的磷酸锆载银）。经 分析该载银量为8％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为1.021μm； d(0.1)=0.501μm；d(0.5)=0.922μm；d(0.9)=1.696μm；比表面积7.24m2/g， 如图6所示，粒度分布集中且均匀。
2.将1公斤载银量为8％的磷酸锆载银抗菌粉和99公斤硅橡胶生胶混合， 按常规通过密炼工艺得银系无机抗菌粉和生胶混合物，再按常规通过硫化制管工 艺得到抗菌医用管。
实施例6.制备聚氯乙烯（PVC）抗菌气管插管
1.制备载银量为10％的磷酸锆载银
制得载银量为10％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为10％的磷酸锆载银）。 经分析该载银量为10％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为1.895μm； d(0.1)=0.964μm；d(0.5)=1.733μm；d(0.9)=3.056μm；比表面积3.83m2/g， 如图7所示，粒度分布集中且均匀。
2.制备PVC抗菌母粒
将1公斤载银量为10％的磷酸锆载银抗菌粉和4公斤PVC粒子共混，通过 双螺杆挤出工艺，得到银系无机抗菌粉含量为20％的抗菌PVC母粒。
3.制备抗菌气管插管
将5公斤抗菌PVC母粒和95公斤PVC切片共混，按常规通过气管插管制备 工艺制得抗菌气管插管。
实施例7.制备抗菌气管插管
1.制备载银量为6％的磷酸锆载银
制得载银量为6％的磷酸锆载银的粉末（即载银量为6％的磷酸锆载银）。经 分析该载银量为6％的磷酸锆载银粉末的参数：体积平均粒径为1.810μm； d(0.1)=0.866μm；d(0.5)=1.599μm；d(0.9)=2.978μm；比表面积4.17m2/g， 如图8所示，粒度分布集中且均匀。
2.将1公斤载银量为6％的磷酸锆载银抗菌粉和99公斤PVC粉料共混，充 分混合均匀，按常规通过气管插管制备工艺得到抗菌气管插管。
将上述时实施例所述之抗菌医用导管进行有效期实验，结果表明有效期超过 两年，显示其长期储存的稳定性。此外，动物实验表明，使用本发明抗菌医用导 管，其抗菌效果可以持续三个月以上，实现优异的长期抗菌性能。
本发明抗菌医用导管由于银系无机抗菌剂掺合到医用塑胶导管材料中，与医 用塑胶导管材料牢固嵌合，因此不会脱落，安全性好；本发明抗菌医用导管的抗 菌机理属于接触性杀菌，依靠银离子和细菌的-SH结合杀死细菌，对细菌不会产 生耐药性，且具有缓释性、广谱性、加工适应性好、耐变色性能好等特点，是现 有市售抗菌医用导管所无法比拟的。
综上所述，本发明抗菌医用导管显然符合“低添加量要求”、“高抗菌性能的 要求”、“极高的安全性能”与“理想的粉体粒度分布”等要求。因此，本发明医 用导管安全性高、抗菌谱广、抗菌效果持续时间长，临床使用不必经常更换，安 全、方便，可有效降低因使用医用导管产生的导管相关性院内感染，显着降低抗 感染等相关医疗费用，节约医疗资源。