相关申请
本申请要求美国临时申请号61/394,720(于2010年10月19日提交)、 61/394,716(于2010年10月19日提交)和美国临时申请号61/430,914(于 2011年1月7日提交)的优先权，其每个通过参考的方式并入本文。
技术背景
尽管长期的、大量的、努力开发对于糖尿病、代谢综合征、肥胖、超 重及相关代谢性病症的有效治疗，全世界范围内遭受这些疾病痛苦的人的 数量正在迅速增长。这些病症会导致许多医疗并发症，生活质量下降，寿 命缩短，失去工作效率，对医疗系统的压力，以及对医疗保险提供者的负 担，这种负担转化为所有的成本增加。此外，维护健康，包括健康的体重 和健康的血糖水平是可取的。
设计使用或开发II型糖尿病的治疗，以降低血糖水平。他们包括GLP-1 (胰高血糖素样肽-1)模拟物，在调节胰岛素，葡萄糖和饥饿中起着关键 作用的激素。模拟物的例子为GLP-1受体激动剂、Exenatide和GLP-1类似物Liraglutide。其他药物抑制DPP-IV，一种迅速降低内源性 GLP-1的酶。Exenatide为GLP-1受体激动剂，其被DPP-IV降解的更慢。 Liraglutide，GLP-1模拟物，连接到脂肪酸分子，其与白蛋白结合，并减缓 GLP-1的释放及其降解率。(见，例如，Nicolucci等，2008，“基于肠促 胰岛素治疗：新的潜在的治疗方法以克服II型糖尿病的临床惯性，” (Nicolucci，et al.，2008，“Incretin-based therapies：a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2diabetes，”)Acta Biomedica 79(3)：184-91和美国专利号“Exendin-3和exendin-4多肽，和包含其的药物 组合物(“Exendin-3and exendin-4 polypeptides，and pharmaceutical compositions comprising same.”)。)
直到最近，肥胖的治疗包括两个FDA批准的药物。Orlistat通过抑制胰脂肪酶减少肠道对脂肪的吸收。Sibutramine关闭 在欧洲和美国的市场，通过神经递质去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺的 抑制失活来降低食欲。使用这些药物不良的副作用，包括对血压的影响， 已有报道。(见，例如，“处方药用于治疗肥胖，”NIH Publication No.07-4191， December 2007)。手术治疗，包括胃旁路手术和胃束带，是可用的，但只 有在极端的情况下。这些程序可以是危险的，而且对于较为温和的减肥目 标的患者而言可能不是合适的选项。
已经报道某些肠细胞、L细胞，产生GLP-1以响应葡萄糖、脂肪和氨 基酸的刺激。这些及其他类似的“肠内分泌细胞”也报道产生其他激素， 涉及葡萄糖和燃料代谢有关的进程，包括：调酸素，报道以改善葡萄糖耐 受不良，和抑制食欲；PYY(肽YY)，也观察到抑制食欲；CCK(缩胆囊 素)，据报道，刺激脂肪和蛋白质的消化，也减少了食物摄入量；GLP-2， 据报道，诱导肠道细胞增殖；和GIP(肠抑胃肽，也称为葡萄糖-依赖性促 胰岛素肽)，从肠道K细胞分泌的肠降血糖素，已被观察到以增加葡萄糖 依赖性胰岛素分泌。(见，例如，Jang，et al.，2007，“肠表达gustducin和味 觉受体调节胰高血糖素样肽-1的分泌，”(“Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of胰高血糖激素-like peptide-1，”)PNAS 104(38)：15069-74和Parlevliet，et al.，2007，“在小鼠喂食高脂肪的饮食中调 酸素可改善葡萄糖耐受不良，”(“调酸素ameliorates葡萄糖耐受不良in mice fed a high-fat diet，”)Am J Physiol Endocrinol Metab 294(1)：E142-7)。 鸟苷素和尿鸟苷素分别为15-16个氨基酸长度的肽，据报道，由肠上皮细 胞分泌如激素原，并需要酶促转化成活性激素。最近，有报道称尿鸟苷素 可具有饱腹感的诱导功能。(见，Seeley&Tschop，2011，“尿鸟苷素：肠道 如何得到另一个饱足感激素，”(“尿鸟苷素：how the gut got another satiety hormone，”)J Clin Invest 121(9)：3384-3386；Valentino et al.，2011，“尿鸟苷素 -GUCY2C内分泌轴调节小鼠饲喂，”(“A尿鸟苷素-GUCY2C Endocrine Axis Regulates Feeding in Mice，”)J Clin Invest doe：10.1172/JCI57925)。
据报道，在肠中的L细胞和K-细胞上，存在味道受体类似的元素(Hofer， et al.，1996，“在大鼠肠道中通过表达的α-Gustducin所确定的味道受体样 细胞”(“Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin”)Proc Natl Acad Sci USA 93：6631-6634)。例如，甜味受体 为T1R2和T1R3 GPCRs的异源，并在味蕾上已经提出了确定了那些相同 的甜味受体。报道鲜味受体为T1R1和T1R3异二聚体(Xu，et al.，2004，“在 异源性味觉受体中T1R亚基的不同功能的角色，”(“Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors，”)Proc Natl Acad Sci USA 101：14258-14263 and Sternini，et al.，2008，“肠内分泌细胞：在胃肠化 学传感中的′味道′位站，”(“Enteroendocrine cells：a site of′taste′in gastrointestinal chemosensing，”)Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15： 73-78)。已经报道通过管腔营养刺激的味道或味道像受体，导致顶端分泌 L-细胞产物，如GLP-1，PYY，调酸素和肠高血糖素，以及K-细胞产物， 如GIP，并进入门静脉(Jang，et al.，2007，PNAS104(38)：15069-74)。在以 葡萄糖依赖的方式中，据报道，GLP-1和GIP增加胰岛素从β细胞的释放 (称为肠降血糖素作用的效果)。此外，据报道，GLP-1抑制胰高血糖素的 释放和胃的排空。GLP-1，调酸素和PYY 3-36被认为是饱腹感信号(Strader， et al.，2005，“胃肠道激素和食物摄入量，”(“Gastrointestinal hormones and food intake，”)胃肠病学128：175-191)。脂肪酸受体(如GPR40和/或 GPR120)(Hirasawa，et al.，2005，游离脂肪酸调节肠道肠降血糖素胰高血 糖素样肽-1的分泌通过GPR120(Free fatty acids regulate gut incretin胰高血 糖激素-like peptide-1 secretion through GPR120，)，Nat Med 11：90-94)和胆 汁酸(例如，Gpbar1/M-Bar/TGR5)(Maruyama，et al.，2006，“在小鼠中靶 向破坏G蛋白偶联型胆汁酸受体1(Gpbar1/M-Bar)。”(“Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1(Gpbar1/M-Bar)in mice.”)J Endocrinol 191：197-205 and Kawamata，et al.，2003，“AG蛋白偶联受体对胆 汁酸的响应，”(“A G protein-coupled receptor responsive to bile acids，”)J Biol Chem 278：9435-9440)也报道存在于肠内分泌细胞系中。此外，还有大量 的超过50 T2Rs与大量的单倍型，其已经提出了包含苦味受体。假定的酸 味和咸味受体，其中可能包括离子通道，尚未完全的人类特征。例如，见 Chandrashekar et al.，2010，“在小鼠中细胞和外围表示钠味道，”(“The cells and peripheral representation of sodium taste in mice，”)Nature 464(7286)： 297-301。虽然已经提出，消融特定味道细胞导致失去只有酸刺激的行为反 应，没有进行测试特定的味道行为。因此，酸受体识别的状态还不清楚。 见，例如，Shin et al.，“在味觉细胞中产生生长素以及生长素受体敲除小 鼠显示对咸(NaCl)和酸(柠檬酸)味道的味道降低响应，”(“生长素is produced in taste cells and生长素receptor null mice show reduced taste responsivity to salty(NaCl)and sour(citric acid)taste，”)2010，PLoSONE 5(9)： e12729。GP120，GPCR对应于脂肪酸受体，也已在小鼠的味蕾中确定， 此外，在肥胖小鼠中，3脂肪酸已经通过它们对存在于巨噬细胞中的GP120 的行动，显示出调节抗炎作用和反-抗胰岛素性。见，例如，Oh et al.。 “GPR120为ω-3脂肪酸受体介导有效的抗炎作用和胰岛素增敏作用，” (“GPR120 Is an Ω-3脂肪酸Receptor Mediaing Potent Anti-inflammatory and胰岛素-Sensitizing Effects，”)2010，Cell142(5)：687-698；Satiel，“Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils，”2010，Cell 142(5)：672-674；也见 Matsumura等，“Colocalization of GPR120with phospholipase Cbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice，”2009，Neurosci Lett 450： 186-190。
发明概述
本文提供具有至少一种化学感应受体配体的组合物和使用该组合物 治疗的方法。用该组合物治疗的病症、障碍或疾病本文提供的为与化学感 应受体相关的障碍或病症。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者 体内调节激素浓度(具障碍或病症相关的化学感应受体)，选自：代谢综 合征、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、暴食、不需要的食物渴望、食物 上瘾、减少食物摄入量或减肥或保持减肥的欲望、渴望保持健康体重、渴 望保持正常血糖代谢、食欲减退、糖尿病前期、葡萄糖耐受不良、妊娠期 糖尿病(GDM)、血糖调节受损、(IFG)、餐后高血糖、加速胃排空(倾倒 综合征)、胃排空延迟、血脂异常、餐后血脂异常、高血脂、高甘油三酯血 症、后高甘油三酯血症、抗胰岛素性、骨质流失疾病、骨质减少、骨质疏 松症、肌肉萎缩症、肌肉退化性疾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精 性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠道免疫失调(如， 乳糜泻)、排便不规律、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)，包 括，如，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，短肠综合征和周围神经病变(如，糖 尿病神经病变)。
在某些实施方案中，所述方法包括在患有化学感应受体相关疾病或病 症的受试者体内调节激素浓度，其中所述疾病或病症为伤心、紧张、悲伤、 焦虑、焦虑症(例如，一般焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍或 社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循环情绪 症)。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者内诱导愉悦感、幸福感或 满意感的方法，通过施用包含化学感应受体调节剂的组合物，其调节受试 者内的一种或多种激素的浓度。
此外，本发明的实施方案的组合物和方法可用于上面列出的与化学感 应受体相关病症的膳食管理。例如，可能会以化学感应受体拮抗剂治疗疾 病，如虚弱、食欲减退、恶病质、瘦体重的损失、食物相关的或食物引起 的恶心和呕吐、食物过敏、食物相关的厌恶反应。
本文提供了至少一种化学感应受体配体和任选的代谢物的组合物。本 文所描述的组合物可以递送至肠上部或小肠，至肠下部或大肠，或两者。 在所述肠中施用所述组合物是通过任意已知的方法(包括口服)进行。
在一个方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式I的化合物，
其中
R1选自：
C1-C10直链或支链烷基，C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，
取代或未取代的芳基，和取代或未取代的烷基芳基；
R2选自：
C1-C10直链或支链烷基，C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，C3-C7取 代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基， 取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷基杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一个或 更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式I的化合物，
R1选自：
C1-C10直链或支链烷基；C4-C10取代或未取代的烷基环烷基；
取代或未取代的芳基，选自选自苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘 基；以及取代或未取代的烷基芳基，所述烷基芳基选自烷基苯基、取代的 烷基苯基、烷基萘基和取代的烷基萘基；并且
R2选自：
C1-C10直链或支链烷基；C4-C10取代或未取代的烷基环烷基；C3- C7取代或未取代的环烷基；
取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、取代的苯基、萘基、取代 的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、和取代或未取代的三唑基；以 及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式I的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式II的化合物，
其中
R3选自：
C1-C10直链或支链烷基，C1-C10直链或支链杂原子取代的烷基，取代 或未取代的C4至C10烷基环烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代 或未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基，和 取代或未取代的烷基杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一个 或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式II的化合物，
R3选自：
C1-C10直链或支链烷基；
C1-C10直链或支链杂原子取代的烷基，选自C1-C10直链或支链硫原子 取代的烷基、C1-C10直链或支链硅取代的烷基、取代或未取代的C4-C10烷基环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；取代或未取代的芳基、所 述芳基选自苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、和取代或未取代的三唑基；以 及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式II的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式III的化合物，
其中
R1选自H、和C1-C6取代或未取代的烷基；
R2选自H、和C1-C6取代或未取代的烷基；
Ar为取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代或未取代的 杂芳基，取代或未取代的烷基杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一个 或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式III的化合物，
Ar选自：
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基，
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基，
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、和取代或未取代的三唑基；以 及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式III的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式IV的化合物，
其中
R1选自H、C1-C6直链或支链烷基；并且
Ar为取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代或未取代 的杂芳基，或者，取代或未取代的烷基杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一个 或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式IV的化合物，
Ar选自：
取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基、取代的苯基、萘基、取代 的萘基；取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷 基萘基、取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基；
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，结构式IV的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式V的化合物
其中
R1为C1-C6直链或支链烷基；
R2选自C1-C6直链或支链烷基、CO2CH3、CON(CH3)2、CH2OH、 CH2OCH3、和CH2OCOCH3；或者
R1和R2任选地连接一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基取代 的C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，或者稠合成另一饱 和的、部分不饱和或不饱和的C5、C6或C7环的C5，C6或C7环；
并且其中，前提是当R3存在时，X独立地选自O、N和S；
或者其中，前提是当R3缺乏时，X独立地选自：CH3、F、Cl和Br；
并且其中，前提是当R4存在时，Y独立地选自：O、N和S；
或者其中，前提是当R4缺乏时，Y独立地选自：CH3、F、Cl和Br；
并且其中R3和R4独立地选自：H、C1-C6直链或支链烷基；
任选地前提是当X和Y独立地选自O、N或S时，那么R3和R4可 以连接形成环，选自亚甲二氧基环、亚乙二氧基环、亚丙二氧基(propylene dioxy)环、取代的亚甲二氧基环、取代的亚乙二氧基环、取代的亚丙二氧 基环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、取代的咪唑环、取代的噁唑环和取代的 噻唑环；并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，公式V的化合物选自以下结构，
在其它实施方案中，公式V的化合物为
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式VI的化合物，
其中
R1，R2和R3独立地选自：H和CH3；并且R3在吡啶环的3、4、5或 6位点；并且
Ar为取代或未取代的芳基，或，取代或未取代的杂芳基；并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式VI的化合物，
Ar为
取代或未取代的芳基，选自苯基、进一步取代的苯基、萘基、和进一 步取代的萘基；或者
取代或未取代的杂芳基，选自未取代或进一步取代的吡啶基、未取代 或进一步取代的呋喃基、未取代或进一步取代的苯硫基、未取代或进一步 取代的吡咯基、未取代或进一步取代的噁唑基、未取代或进一步取代的异 噁唑基、未取代或进一步取代的噻唑基、未取代或进一步取代的二唑基、 未取代或进一步取代的吡唑基、未取代或进一步取代的三唑基、未取代或 进一步取代的吲哚基、未取代或进一步取代的苯并噻吩苯基、未取代或进 一步取代的苯并噻唑基、未取代或进一步取代的嘧啶碱基、以及取代或未 进一步取代的嘌呤基。
在一些实施方案中，公式VI的化合物选自以下结构，
在其它实施方案中，公式VI的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式VI的化合物，
其中
R1选自H、和C1-C6直链或支链烷基；
R2独立地选自C1-C6直链或支链烷基、CO2CH3，CON(CH3)2、CH2OH、 CH2OCH3、CH2OCOCH3、苯基、和CH2CH2(2-吡啶基)；
或者R1和R2连接在一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基取 代的C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，或者稠合成另一 饱和的、部分不饱和或不饱和的C5、C6，或C7环的C5、C6或C7环；并 且
Ar为取代或未取代的芳基，或，取代或未取代的杂芳基；并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于结构式VII的化合物，
Ar为
取代或未取代的芳基，选自苯基、进一步取代的苯基、萘基、和进一 步取代的萘基；或者
取代或未取代的杂芳基，选自未取代或进一步取代的吡啶基、未取代 或进一步取代的呋喃基、未取代或进一步取代的苯硫基、未取代或进一步 取代的吡咯基、未取代或进一步取代的噁唑基、未取代或进一步取代的异 噁唑基、未取代或进一步取代的噻唑基、未取代或进一步取代的二唑基、 未取代或进一步取代的吡唑基、未取代或进一步取代的三唑基、未取代或 进一步取代的吲哚基、未取代或进一步取代的苯并噻吩苯基、未取代或进 一步取代的苯并噻唑基、未取代或进一步取代的嘧啶碱基、和未取代或进 一步取代的嘌呤基。
在一些实施方案中，结构式VII的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式VIII的化合物，
其中
R1独立地选自H、和C1-C6直链或支链烷基；
R2独立地选自C1-C6直链或支链烷基、CO2CH3、CON(CH3)2、CH2OH、 CH2OCH3、CH2OCOCH3、苯基、和CH2CH2(2-吡啶基)；
或者，R1和R2连接在一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基取 代的C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，或者稠合成另一 饱和的、部分不饱和或不饱和的C5、C6或C7环的C5、C6或C7环；
Ar为取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一个 或更多个区域。
在一些实施方案中，对于结构式VIII的化合物，
Ar为
取代或未取代的芳基，选自苯基、进一步取代的苯基、萘基、和进一 步取代的萘基；或者
取代或未取代的杂芳基，选自未取代或进一步取代的吡啶基、未取代 或进一步取代的呋喃基、未取代或进一步取代的苯硫基、未取代或进一步 取代的吡咯基、未取代或进一步取代的噁唑基、未取代或进一步取代的异 噁唑基、未取代或进一步取代的噻唑基、未取代或进一步取代的二唑基、 未取代或进一步取代的吡唑基、未取代或进一步取代的三唑基、未取代或 进一步取代的吲哚基、未取代或进一步取代的苯并噻吩苯基、未取代或进 一步取代的苯并噻唑基、未取代或进一步取代的嘧啶碱基、以及未取代或 进一步取代的嘌呤基。
在一些实施方案中，结构式VIII的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式IX的化合物，
其中
R1选自C1-C10直链或支链烷基，C1-C10直链或支链杂烷基，取代或 未取代的C4-C10烷基环烷基，取代或未取代的C3至C7环烷基，取代或 未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基，取代 或未取代的烷基杂芳基；
R2和R3独立地选自H、CH3和C2H5；
R4选自F、Cl、OH和OCH3；
Ar为取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式IX的化合物，
R1选自C1-C10直链或支链烷基，氧取代的C1-C10直链或支链烷基， 硅取代的C1-C10直链或支链烷基，硫取代的C1-C10直链或支链烷基，氧 插入的C1-C10直链或支链烷基，硅插入的C1-C10直链或支链烷基，硫插 入的C1-C10直链或支链烷基；
取代或未取代的C4-C10烷基环烷基，取代或未取代的C3-C7环烷 基；
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基；以及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、以及取代或未 取代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式IX的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式X的化合物，
其中
R1和R2独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的C4-C10烷基环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取 代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基；
取代或未取代的烷基杂芳基，OH，SH，NH2，OCO-(C1-C10直链或支链 烷基)，OCO-(C4-C10烷基环烷基)，OCO-(取代或未取代的芳基)，OCO- (取代或未取代的烷基芳基)，OCO-(取代或未取代的杂芳基)，OCO-(取代 或未取代的烷基杂芳基)，OCOCH2O-(取代或未取代的芳基)，SCO-(C1-C10直链或支链烷基)，SCO-(C4-C10烷基环烷基)，SCO-(取代或未取代的芳 基)，SCO-(取代或未取代的烷基芳基)，SCO-(取代或未取代的杂芳基)， SCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，SCOCH2O-(取代或未取代的芳基)， NHCO-(C1-C10直链或支链烷基)；
NHCO-(C4-C10烷基环烷基)，NHCO-(取代或未取代的芳基)， NHCO-(取代或未取代的烷基芳基)，NHCO-(取代或未取代的杂芳基)， NHCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，NHCOCH2O-(取代或未取代的芳基)； 并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式X的化合物，
R1和R2独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的C4-C10烷基环烷基；
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、以及取代或未取代的三唑基；
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、以及取代或 未取代的烷基三唑基；
OH，SH，NH2，OCO-(C1-C10直链或支链烷基)，OCO-(C4-C10烷基环烷 基)；
OCO-(取代或未取代的芳基)，选自OCO-苯基、OCO-取代的苯基、 OCO-萘基、和OCO-取代的萘基；
OCO-(取代或未取代的烷基芳基)，选自OCO-烷基苯基、OCO-取代 的烷基苯基、OCO-烷基萘基、和OCO-取代的烷基萘基；
OCO-(取代或未取代的杂芳基)，选自OCO-取代或未取代的吡啶基、 OCO-取代或未取代的呋喃基、OCO-取代或未取代的苯硫基、OCO-取代或 未取代的吡咯基、OCO-取代或未取代的噁唑基、OCO-取代或未取代的异 噁唑基、OCO-取代或未取代的噻唑基、OCO-取代或未取代的二唑基、OCO- 取代或未取代的吡唑基、和OCO-取代或未取代的三唑基；
OCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，选自OCO-取代或未取代的烷基 吡啶基、OCO-取代或未取代的烷基呋喃基、OCO-取代或未取代的烷基苯 硫基、OCO-取代或未取代的烷基吡咯基、OCO-取代或未取代的烷基噁唑 基、OCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、OCO-取代或未取代的烷基噻唑 基、OCO-取代或未取代的烷基二唑基、OCO-取代或未取代的烷基吡唑基、 和OCO-取代或未取代的烷基三唑基；
OCOCH2O-(取代或未取代的芳基)，选自OCOCH2O-苯基、OCOCH2O -取代的苯基、OCOCH2O-萘基、和OCOCH2O-取代的萘基；
SCO-(C1-C10直链或支链烷基)，SCO-(C4-C10烷基环烷基)；
SCO-(取代或未取代的芳基)，选自SCO-苯基、SCO-取代的苯基、SCO- 萘基、和SCO-取代的萘基；
SCO-(取代或未取代的烷基芳基)，选自SCO-烷基苯基、SCO-取代的 烷基苯基，SCO-烷基萘基、和SCO-取代的烷基萘基；
SCO-(取代或未取代的杂芳基)，选自SCO-取代或未取代的吡啶基、 SCO-取代或未取代的呋喃基、SCO-取代或未取代的苯硫基、SCO-取代 或未取代的吡咯基、SCO-取代或未取代的噁唑基、SCO-取代或未取代的 异噁唑基、SCO-取代或未取代的噻唑基、SCO-取代或未取代的二唑基、 SCO-取代或未取代的吡唑基、和SCO-取代或未取代的三唑基；
SCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，选自SCO-取代或未取代的烷基 吡啶基、SCO-取代或未取代的烷基呋喃基、SCO-取代或未取代的烷基苯 硫基、SCO-取代或未取代的烷基吡咯基、SCO-取代或未取代的烷基噁唑 基、SCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、SCO-取代或未取代的烷基噻唑 基、SCO-取代或未取代的烷基二唑基、SCO-取代或未取代的烷基吡唑基、 和SCO-取代或未取代的烷基三唑基；
SCOCH2O-(取代或未取代的芳基)，选自SCOCH2O-苯基、SCOCH2O- 取代的苯基、SCOCH2O-萘基、和SCOCH2O-取代的萘基；
NHCO-(C1-C10直链或支链烷基)，NHCO-(C4-C10烷基环烷基)；
NHCO-(取代或未取代的芳基)，选自NHCO-苯基、NHCO-取代的苯基、 NHCO-萘基、和NHCO-取代的萘基；
NHCO-(取代或未取代的烷基芳基)，选自NHCO-烷基苯基、NHCO- 取代的烷基苯基，NHCO-烷基萘基、和NHCO-取代的烷基萘基；
NHCO-(取代或未取代的杂芳基)，选自NHCO-取代或未取代的吡啶 基、NHCO-取代或未取代的呋喃基、NHCO-取代或未取代的苯硫基、 NHCO-取代或未取代的吡咯基、NHCO-取代或未取代的噁唑基、NHCO- 取代或未取代的异噁唑基、NHCO-取代或未取代的噻唑基、NHCO-取代或 未取代的二唑基、NHCO-取代或未取代的吡唑基、和NHCO-取代或未取 代的三唑基；
NHCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，选自NHCO-取代或未取代的烷 基吡啶基、NHCO-取代或未取代的烷基呋喃基、NHCO-取代或未取代的烷 基苯硫基、NHCO-取代或未取代的烷基吡咯基、NHCO-取代或未取代的烷 基噁唑基、NHCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、NHCO-取代或未取代的 烷基噻唑基、NHCO-取代或未取代的烷基二唑基、NHCO-取代或未取代的 烷基吡唑基、和NHCO-取代或未取代的烷基三唑基；以及
NHCOCH2O-(取代或未取代的芳基)，选自NHCOCH2O-苯基、 NHCOCH2O-取代的苯基、NHCOCH2O-萘基、和NHCOCH2O-取代的萘基。
在一些实施方案中，公式X的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式XI的化合物，
其中
R2和R3独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的C4-C10烷基环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取 代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基；
取代或未取代的烷基杂芳基，OH，SH，NH2，OCO-(C1-C10直链或支链 烷基)，OCO-(C4-C10烷基环烷基)，OCO-(取代或未取代的芳基)，OCO- (取代或未取代的烷基芳基)，OCO-(取代或未取代的杂芳基)，OCO-(取代 或未取代的烷基杂芳基)，OCOCH2O-(取代或未取代的芳基)，SCO-(C1-C10直链或支链烷基)，SCO-(C4-C10烷基环烷基)，SCO-(取代或未取代的芳 基)，SCO-(取代或未取代的烷基芳基)，SCO-(取代或未取代的杂芳基)， SCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，SCOCH2O-(取代或未取代的芳基)， NHCO-(C1-C10直链或支链烷基)；
NHCO-(C4-C10烷基环烷基)，NHCO-(取代或未取代的芳基)， NHCO-(取代或未取代的烷基芳基)，NHCO-(取代或未取代的杂芳基)， NHCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)，NHCOCH2O-(取代或未取代的芳基)； 并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式XI的化合物，
R2和R3独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的C4-C10烷基环烷基；
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、以及取代或未取代的三唑基；
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、以及取代或 未取代的烷基三唑基；
OH，SH，NH2，OCO-(C1-C10直链或支链烷基)，OCO-(C4-C10烷基环烷 基)；
OCO-(取代或未取代的芳基)选自OCO-苯基、OCO-取代的苯基、OCO -萘基、和OCO-取代的萘基；
OCO-(取代或未取代的烷基芳基)选自OCO-烷基苯基、OCO-取代的 烷基苯基，OCO-烷基萘基、和OCO-取代的烷基萘基；
OCO-(取代或未取代的杂芳基)选自OCO-取代或未取代的吡啶基、 OCO-取代或未取代的呋喃基、OCO-取代或未取代的苯硫基、OCO-取代或 未取代的吡咯基、OCO-取代或未取代的噁唑基、OCO-取代或未取代的异 噁唑基、OCO-取代或未取代的噻唑基、OCO-取代或未取代的二唑基、OCO- 取代或未取代的吡唑基、和OCO-取代或未取代的三唑基；
OCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)选自OCO-取代或未取代的烷基吡 啶基、OCO-取代或未取代的烷基呋喃基、OCO-取代或未取代的烷基苯硫 基、OCO-取代或未取代的烷基吡咯基、OCO-取代或未取代的烷基噁唑基、 OCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、OCO-取代或未取代的烷基噻唑基、 OCO-取代或未取代的烷基二唑基、OCO-取代或未取代的烷基吡唑基、和 OCO-取代或未取代的烷基三唑基；
OCOCH2O-(取代或未取代的芳基)选自OCOCH2O-苯基、OCOCH2O- 取代的苯基、OCOCH2O-萘基、和OCOCH2O-取代的萘基；
SCO-(C1-C10直链或支链烷基)，SCO-(C4-C10烷基环烷基)；
SCO-(取代或未取代的芳基)选自SCO-苯基、SCO-取代的苯基、SCO- 萘基、和SCO-取代的萘基；
SCO-(取代或未取代的烷基芳基)选自SCO-烷基苯基、SCO-取代的烷 基苯基，SCO-烷基萘基、和SCO-取代的烷基萘基；
SCO-(取代或未取代的杂芳基)选自SCO-取代或未取代的吡啶基、 SCO-取代或未取代的呋喃基、SCO-取代或未取代的苯硫基、SCO-取代 或未取代的吡咯基、SCO-取代或未取代的噁唑基、SCO-取代或未取代的 异噁唑基、SCO-取代或未取代的噻唑基、SCO-取代或未取代的二唑基、 SCO-取代或未取代的吡唑基、和SCO-取代或未取代的三唑基；
SCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)选自SCO-取代或未取代的烷基吡 啶基、SCO-取代或未取代的烷基呋喃基、SCO-取代或未取代的烷基苯硫 基、SCO-取代或未取代的烷基吡咯基、SCO-取代或未取代的烷基噁唑基、 SCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、SCO-取代或未取代的烷基噻唑基、 SCO-取代或未取代的烷基二唑基、SCO-取代或未取代的烷基吡唑基、和 SCO-取代或未取代的烷基三唑基；
SCOCH2O-(取代或未取代的芳基)选自SCOCH2O-苯基、SCOCH2O-取 代的苯基、SCOCH2O-萘基、和SCOCH2O-取代的萘基；
NHCO-(C1-C10直链或支链烷基)，NHCO-(C4-C10烷基环烷基)；
NHCO-(取代或未取代的芳基)选自NHCO-苯基、NHCO-取代的苯基、 NHCO-萘基、和NHCO-取代的萘基；
NHCO-(取代或未取代的烷基芳基)选自NHCO-烷基苯基、NHCO-取 代的烷基苯基，NHCO-烷基萘基、和NHCO-取代的烷基萘基；
NHCO-(取代或未取代的杂芳基)选自NHCO-取代或未取代的吡啶基、 NHCO-取代或未取代的呋喃基、NHCO-取代或未取代的苯硫基、NHCO- 取代或未取代的吡咯基、NHCO-取代或未取代的噁唑基、NHCO-取代或未 取代的异噁唑基、NHCO-取代或未取代的噻唑基、NHCO-取代或未取代的 二唑基、NHCO-取代或未取代的吡唑基、和NHCO-取代或未取代的三唑 基；
NHCO-(取代或未取代的烷基杂芳基)选自NHCO-取代或未取代的烷 基吡啶基、NHCO-取代或未取代的烷基呋喃基、NHCO-取代或未取代的烷 基苯硫基、NHCO-取代或未取代的烷基吡咯基、NHCO-取代或未取代的烷 基噁唑基、NHCO-取代或未取代的烷基异噁唑基、NHCO-取代或未取代的 烷基噻唑基、NHCO-取代或未取代的烷基二唑基、NHCO-取代或未取代的 烷基吡唑基、和NHCO-取代或未取代的烷基三唑基，以及
NHCOCH2O-(取代或未取代的芳基)选自NHCOCH2O-苯基、 NHCOCH2O-取代的苯基、NHCOCH2O-萘基、和NHCOCH2O-取代的萘基。
在一些实施方案中，公式XI的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式XII的化合物，
其中
A和D独立地选自OH，O-烷基，C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环 烷基，C4-C10烷基环烷基，SH，S-烷基，S-C1-C10直链或支链烷基，S-C3- C10环烷基，S-C4-C10烷基环烷基，NH2，NH-烷基，NH-C1-C10直链或支链 烷基，NH-C3-C10环烷基，NH-C4-C10烷基环烷基，N-二烷基，N-双-C1-C10直链或支链烷基，N-双-C3-C10环烷基，N-双-C4-C10烷基环烷基；
X选自O，S，NH，N-烷基，N-C1-C10直链或支链烷基，N-C3-C10环烷 基，N-C4-C10烷基环烷基；并且
R1和R2独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的杂烷基，C4-C10烷基环烷基，C3-C7环烷基，取代或未取 代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代 或未取代的烷基杂芳基；并且
其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式XII的化合物，
R1和R2独立地选自H，取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基， 取代或未取代的杂烷基，C4-C10烷基环烷基，C3-C7环烷基；
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取 代的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未 取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代 或未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、和取代或未取代的三唑基； 以及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式XII的化合物选自以下结构，
在其它实施方案中，公式XII的化合物为
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式XIII的化合物，
其中
A选自OH，O-烷基，C1至C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基，C4- C10烷基环烷基，SH，S-烷基，S-C1-C10直链或支链烷基，S-C3-C10环烷基， S-C4-C10烷基环烷基，NH2，NH-烷基，NH-C1-C10直链或支链烷基，NH-C3- C10环烷基，NH-C4-C10烷基环烷基，N-二烃基，N-双-C1-C10直链或支链烷 基，N-双-C3-C10环烷基，N-双-C4-C10烷基环烷基；
X选自卤化物(前提是当X为卤化物时R2缺乏)，O，S，N-烷基，N-C1-C10直链或支链烷基，N-C3-C10环烷基，N-C4-C10烷基环烷基，连接至R2 形成5(吡咯烷基)或6(呱啶基或吗啉基)元环杂环的N-烷基和CH2；
R1和R2独立地选自H，C1-C10直链或支链烷基，杂取代的C1-C10直链或支链烷基，C3-C7环烷基，C2-C6杂环烷基，其中杂环含有选自 O、S和N的一个或两个杂原子；C4-C10烷基环烷基，C3-C9烷基杂环烷 基，其中所述杂环含有选自O、S或者N的一个或两个杂原子，并且当 NH在所述杂环中存在的情况下，所述氮原子可以是以酰胺、氨基甲酸酯 或者尿素的形式；取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷基芳基，取代 或未取代的杂芳基，以及取代或未取代的烷基杂芳基；
或者，R2选自CH2CO2H、CH2CONH-烷基、杂取代的CH2CONH- 烷基、CH2CON(烷基)2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CNH-烷基、杂取 代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、杂取代的 CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基；并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的 一个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式XIII的化合物，
X选自F、Cl、Br、和I，(前提是当X为F、Cl、Br、和I时，R2 缺乏)，O，S，N-烷基，N-C1-C10直链或支链烷基，N-C3-C10环烷基，N-C4-C10烷基环烷基，连接至R2形成5(吡咯烷基)或6(呱啶基或吗啉基)元环 杂环的N-烷基和CH2；
R1和R2独立地选自：
H，C1-C10直链或支链烷基，杂取代的C1-C10直链或支链烷基选 自氧取代的C1-C10直链或支链烷基，硅取代的C1-C10直链或支链烷基， 硫取代的C1-C10直链或支链烷基，OH-取代的C1-C10直链或支链烷基， O-取代的C1-C10直链或支链烷基，SH-取代的C1-C10直链或支链烷基，S- 取代的C1-C10直链或支链烷基，NH2-取代的C1-C10直链或支链烷基，和 NH-取代的C1-C10直链或支链烷基，
C3-C7环烷基，
C2-C6杂环烷基，其中杂环含有选自O、S和N的一个或两个杂原 子，
C4-C10烷基环烷基，
C3-C9烷基杂环烷基，其中所述杂环含有选自O、S或者N的一个或 两个杂原子，并且当NH在所述杂环中存在的情况下，所述氮原子可以是 以酰胺、氨基甲酸酯或者尿素的形式，
取代或未取代的芳基选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基，
取代或未取代的烷基芳基选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基，
取代或未取代的杂芳基选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取 代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或 未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基，以及
取代或未取代的烷基杂芳基选自取代或未取代的烷基吡啶基、取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、取代或未取代 的烷基三唑基；
或者，R2选自：
CH2CO2H，CH2CONH-烷基，
杂取代的CH2CONH-烷基选自氧取代的CH2CONH-烷基，硅取代 的CH2CONH-烷基，硫取代的CH2CONH-烷基，OH-取代的CH2CONH-烷 基，O-取代的CH2CONH-烷基，SH-取代的CH2CONH-烷基，S-取代的 CH2CONH-烷基，NH2-取代的CH2CONH-烷基，和NH取代的 CH2CONH-烷基，
CH2CON(烷基)2，CH2C(CH3)2CO2H，CH2C(CH3)2CNH-烷基，
杂取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基，选自氧取代的CH2C(CH3)2CNH- 烷基、硅取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、硫取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、 OH-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、O-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、SH- 取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、S-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、NH2-取 代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、和NH取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基、
CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基，
杂取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基选自氧取代的 CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、硅取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、硫取代 的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、OH-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、 O-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、SH-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基 芳基、S-取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、NH2-取代的 CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基、和NH取代的CH2C(CH3)2CNH-烷基芳基。
在一些实施方案中，公式XIII的化合物选自以下结构，
在一些实施方案中，公式XIII的化合物为
在其它实施方案中，公式XIII的化合物选自以下结构，
在其它实施方案中，公式XIII的化合物为
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体选自结构 式XIV的化合物，
其中
A和D独立地选自OH，O-烷基，C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环 烷基，C4-C10烷基环烷基，SH，S-烷基，S-C1-C10直链或支链烷基，S-C3- C10环烷基，S-C4-C10烷基环烷基，NH2，NH-烷基，NH-C1-C10直链或支链 烷基，NH-C3-C10环烷基，NH-C4-C10烷基环烷基，N-二烃基，N-双-C1-C10直链或支链烷基，N-双-C3-C10环烷基，N-双-C4-C10烷基环烷基，
X选自O，S，NH，N-烷基，N-C1-C10直链或支链烷基，N-C3-C10环烷 基，N-C4-C10烷基环烷基，CH2；并且
R1选自H，C1-C10直链或支链烷基，杂取代的C1-C10直链或支链烷 基，C4-C10烷基环烷基，C3-C7环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取 代的烷基芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷基杂芳基； 并且
其中，所述组合物适合于释放治疗有效量的配体至受试者所述肠的一 个或更多个区域。
在一些实施方案中，对于公式XIV的化合物，
R1选自H、C1-C10直链或支链烷基；
杂取代的C1至C10直链或支链烷基，选自氧取代的C1-C10直链或支 链烷基、硅取代的C1-C10直链或支链烷基、硫取代的C1-C10直链或支链 烷基；
C4-C10烷基环烷基，C3-C7环烷基；
取代或未取代的芳基，选自苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基；
取代或未取代的烷基芳基，选自烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基和取代的烷基萘基；
取代或未取代的杂芳基，选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取 代的呋喃基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的吡咯基、取代或未 取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代 或未取代的二唑基、取代或未取代的吡唑基、和取代或未取代的三唑基； 以及
取代或未取代的烷基杂芳基，选自取代或未取代的烷基吡啶基，取代 或未取代的烷基呋喃基、取代或未取代的烷基苯硫基、取代或未取代的烷 基吡咯基、取代或未取代的烷基噁唑基、取代或未取代的烷基异噁唑基、 取代或未取代的烷基二唑基、取代或未取代的烷基吡唑基、和取代或未取 代的烷基三唑基。
在一些实施方案中，公式XIV的化合物选自以下结构，
在另一方面中，本文所描述的组合物包含化学感应受体配体，其为新 蛇菊乙酰磺胺酸苷C的多晶型物，并且其中所述组合物适合于释放治疗有 效量的配体至受试者所述肠的一个或更多个区域。
在另一方面中，本文所描述的所述组合物包含亚甜味数量的甜味受体 配体，选自新蛇菊乙酰磺胺酸苷A、新蛇菊乙酰磺胺酸苷C、新蛇菊乙酰 磺胺酸苷D和甜苷A；并且其中所述组合物适合于释放治疗有效量的配 体至受试者所述肠的一个或更多个区域。
在一些实施方案中，本文描述的组合物适合于释放治疗有效量的化学 感应受体配体至所述肠的一个或更多个区域。在一些实施方案中，本文所 述的组合物进一步释放至少部分的所述化学感应受体配体在胃中。在一些 实施方案中，所述组合物适合于释放在十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结 肠和/或直肠中。在其它实施方案中，所述组合物适合于释放在 空肠、回 肠、盲肠、结肠和/或回肠中。在一些实施方案中，所述组合物配制为在肠 道下部释放。在进一步的实施方案中，所述组合物配制为在肠道上部释放。 又在进一步的实施方案中，所述组合物配制为在肠道上和下部释放。
本文提供组合物，其进一步包含化学感应受体增强剂，选自：甜味受 体增强剂、苦味受体增强剂、鲜味受体增强剂、脂肪受体增强剂、酸味受 体增强剂和胆汁酸受体增强剂。在某些实施方案中，所述化学感应受体增 强剂为鲜味受体增强剂，其增强食物对于鲜味受体在所述肠中的效果。
本文提供的组合物具有至少一种化学感应受体配体，其中所述组合物 具有蔗糖甜味效能至少约100倍的甜味效能，并且其中所述组合物适合于 释放配体至受试者肠道的一个或多个区域。在一个实施方案中，所述组 合物具有甜味效能为三氯蔗糖甜味效能的至少约500倍。在一个实施方 案中，所述组合物具有甜味效能为三氯蔗糖甜味效能的至少约1000倍。
本文提供的组合物具有至少一种化学感应受体配体，其中所述组合物 具有甜味效能等价于500克三氯蔗糖，并且其中所述组合物适合于释放配 体至受试者肠道的一个或多个区域。在一个实施方案中，所述组合物具有 甜味效能等价于5000克三氯蔗糖。在一个实施方案中，所述组合物具 有甜味效能等于至少约10000g的蔗糖。
在一个实施方案中，组合物在施用至受试者后，在约5至约45分钟、 约105至约135分钟、约165至约195分钟、约225至约255分钟或其 时间的组合开始释放化学感应受体配体。
在其它实施方案中，组合物在口服施用至受试者后，在pH5.0、约pH 5.5、约pH6.0、约pH6.5、约pH7.0、或其组合开始释放。
在某些实施方案中，一种或更多种化学感应受体配体选自：甜味受体 配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、胆汁酸受体配体、 或其任意组合。甜味受体配体包括葡萄糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、 新蛇菊苷、纽甜、乙酰磺胺酸-K、和糖精。苦味受体配体包括黄烷酮、黄 酮、黄酮醇、黄烷、酚醛类黄酮、异黄酮、柠檬苦素化合物苷元(limonoid aglycone)、葡糖异硫氰酸盐或其水解产物、和有机异硫氰酸。鲜味受体配 体包括谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸、或阿斯巴甜。脂肪受体配体包 括亚油酸、油酸、棕榈酸盐、油酰乙醇胺、混合脂肪酸乳液、Ω-3脂肪酸 和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。酸味受体配体包括柠檬酸和羟基酸。胆 汁酸包括脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。在某些实施方案中，化学感 应受体配体为非代谢的。在某些实施方案中，化学感应受体配体为激动剂。 在某些实施方案中，化学感应受体配体为增强剂。
本文所述的组合物可以与肠溶衣配制。在一些实施方案中，所述组合 物具有肠溶衣。在另一方面中，本文所述的组合物可以配制改进释放系统。 在又一个方面中，本文所述的组合物可以配制定时释放系统。在进一步的 方面中，本文所述的组合物可以配制改进释放和肠溶衣。在又一方面中， 本文所述的组合物可以配制定时释放和肠溶衣。
在任意的实施方案中，在某些情况下，其中所述化学感应受体配体包 含化合物具有一个不对称中心或多个中心，所述化合物为外消旋混合物、非 对映异构体混合物、单一的对映体、对映体的非对映体、内消旋化合物、 纯的差向异构体、或其差向异构体的混合物。
在任意的实施方案中，在某些情况下，其中所述化学感应受体配体包 含化合物具有一个或更多个双键，所述化合物为顺/反、E/Z或其几何异构 体。
本文提供治疗一种治疗在受试者中与化学感应受体相关疾病的方法， 包括施用本文描述的组合物至所述受试者。在一个方面中，所述组合物包含 化学感应受体配体，选自具有本文所描述的结构式I至XIV的任意化合 物，并且其中所述组合物适合于释放治疗有效量的化学感应配体至所述肠 道的一个或多个区域。
本文提供一种治疗在受试者中与化学感应受体相关疾病的方法，通过 施用包含至少两种化学感应受体配体的组合物至所述受试者。
本文提供一种治疗在受试者中与化学感应受体相关疾病的方法，通过 施用包含至少一种化学感应受体配体和同族代谢物的组合物。在一些实施 方案中，所述代谢物在施用所述化学感应受体配体之后施用。在另一实施 方案中，所述代谢物与所述化学感应受体配体联合施用。在进一步的实施 方案中，所述化学感应受体配体与受试者食物摄取联合施用，或者所述化学 感应配体在所述受试者摄入食物之前施用。在某些情况下，食物自身可以 包含一种或多种化学感应受体配体。在某些情况下，食物自身可以作为代 谢物。
本文提供一种治疗与化学感应受体相关疾病的方法，通过施用具有至 少一种化学感应受体配体的组合物至受试者的肠道下部。在另一实施方案 中，所述组合物包含至少一种化学感应受体配体施用至受试者肠道上部。 又在其它实施方案中，所述组合物包含至少一种化学感应受体配体被施用 至受试者肠道的上部和下部。在某些情况下，在肠道的上部和肠道下部中 的所述化学感应受体配体是相同的化学感应受体配体。在某些情况下，在 肠道的上部和肠道下部中的所述化学感应受体配体是不同的化学感应受 体配体。
本文提供一种治疗与化学感应受体相关疾病的方法，通过施用具有至 少一种化学感应受体配体的组合物至十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠 和/或直肠。在其它实施方案中，所述组合物包含至少一种化学感应手头配 体施用至受试者的十二指肠。在另一实施方案中，所述组合物包含至少一 种化学感应手头配体施用至受试者的空肠。在另一实施方案中，所述组 合物包含至少一种化学感应手头配体施用至受试者的回肠。在另一实施方 案中，所述组合物包含至少一种化学感应手头配体施用至受试者的盲肠。 在另一实施方案中，所述组合物包含至少一种化学感应手头配体施用至受 试者的结肠。在另一实施方案中，所述组合物包含至少一种化学感应手头 配体施用至受试者的直肠。在另一实施方案中，所述组合物包含至少一种 化学感应手头配体施用至受试者的十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和 /或直肠。又在其它实施方案中，所述组合物包含至少一种化学感应手头配 体施用至受试者的胃。
本文所提供的治疗化学感应受体相关疾病的方法，通过施用一种或多 种化学感应受体配体组合物，其在口服施用至受试者后，在约5至约45 分钟、约105至约135分钟、约165至约195分钟、约225至约255分 钟或其时间的组合开始释放。
本文提供一种治疗与化学感应受体相关疾病的方法，通过施用一种或 多种化学感应受体配体组合物，其在口服施用至受试者后，在约10分钟， 约30分钟，约120分钟，约180分钟，约240分钟或其时间的组合开始释 放。在一个实施方案中，所述组合物在施用至受试者后，在约10分钟开 始释放。在一个实施方案中，所述组合物在施用至受试者后，在约30分 钟开始释放。在一个实施方案中，所述组合物在施用至受试者后，在约120 分钟开始释放。所述组合物在施用至受试者后，在约180分钟开始释放。 在一个实施方案中，所述组合物在施用至受试者后，在约240分钟开始释 放。在一个实施方案中，所述组合物在口服施用至受试者后，在约10分 钟，约30分钟，约120分钟，约180分钟和约240分钟开始释放。
本文提供一种治疗与化学感应受体相关疾病的方法，通过施用一种或 多种化学感应受体配体的组合物，其在约pH5.5、约pH6.0、约pH6.5、 和/或约pH7.0开始释放。
本文提供一种治疗与化学感应受体相关疾病的方法，通过施用具有至 少一种化学感应受体配体的一种或多种组合物，其中所述组合物在两种不 同的pH范围释放，其中所述两种不同的pH范围选自约pH5.0至约pH6.0， 约pH6.0至约pH7.0，以及约pH7.0至约pH8.0。
在本文描述的方法的某些实施方案中，一种或多种瓜婆娘化学感应受 体配体选自甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、 酸味受体配体、胆汁酸受体配体、或其任意组合。甜味受体配体包括葡萄 糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、新蛇菊苷、纽甜、乙酰磺胺酸-K、和 糖精。苦味受体配体包括黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚醛类黄酮、异 黄酮、柠檬苦素化合物苷元(limonoid aglycone)、葡糖异硫氰酸盐或其水 解产物、和有机异硫氰酸。鲜味受体配体包括谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰 甘氨酸、或者阿斯巴甜。脂肪受体配体包括亚油酸、油酸、棕榈酸盐、油 酰乙醇胺、混合脂肪酸乳液、Ω-3脂肪酸和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。 酸味受体配体包括柠檬酸和羟基酸。胆汁酸包括脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅 去氧胆酸。在某些实施方案中，化学感应受体配体为非代谢的。在某些实 施方案中，化学感应受体配体为激动剂。在某些实施方案中，所述化学感 应受体配体是激动剂。在某些实施方案中，所述化学感应受体配体是增强 剂。
本文提供调节一种或多种激素的循环浓度的方法，包括但不限于 GLP-1、GLP-2、GIP、调酸素、PYY、CCK、肠高血糖素、胰岛素、胰高 血糖激素、生长素、胰淀素、胰岛素、C-肽和尿鸟苷素，通过施用包含至 少一种本文描述的化学感应配体的组合物至受试者。本文提供调节肠道下 部激素模式的方法，通过施用具有至少一个化学感受受体配体的的组合物 至受试者肠道的下部。在一个实施方案中，所述激素模式为GLP-1、调酸 素、和PYY。
本文提供调节肠道上部激素模式的方法，通过施用具有至少一个化学 感受受体配体的的组合物至受试者肠道的上部。在一个实施方案中，所述 激素模式为GLP-1、GLP-2、调酸素、PYY、GIP、C-肽、胰高血糖激素、 胰岛素、CCK)、或其任意组合。
通过刺激在所述肠道上部的化学感应受体，本文进一步提供使肠道下 部化学感应受体敏感的方法。
本文提供了用本文所描述的组合物来治疗与化学感应受体相关的病 症的方法。与化学感应受体相关的病症包括：代谢综合征，I型糖尿病，II 型糖尿病，肥胖，暴食，不需要的食物渴望，食物成瘾性，希望减少食物摄 入或体重减轻或保持体重减轻，希望保持健康体重的渴望，希望保持正常 血糖代谢的渴望，厌食症，糖尿病前期，葡萄糖耐受不良，妊娠期的糖尿 病(GDM)，血糖调节受损(IFG)，餐后高血糖，加速胃排空，倾倒综合症， 胃排空延迟，血脂异常，餐后血脂异常，高血脂，高甘油三酯血症，后高甘 油三酯血症，胰岛素抗性，骨损失病症，骨质减少、骨质疏松，肌肉萎缩病， 肌肉褪化的病症，多囊卵巢综合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)， 非酒精性脂肪肝炎(NASH)，肠管的免疫病症(例如，乳糜泻)，排便无规 律，肠易激综合症(IBS)，炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎，克罗恩 病，短肠综合征和周围神经性病变，例如糖尿病性神经病。在一些实施方 案中，所述疾病为肥胖。在其它实施方案中，所述疾病为糖尿病。在进一步 的实施方案中，所述受试者正经历减肥手术。在又另一个实施方案中，本 文提供的方法进一步包括给予糖尿病或肥胖症的药物。
在某些实施方案中，与化学感应受体相关疾病或病症为伤心、紧张、 悲伤、焦虑、焦虑症(例如，一般焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激 障碍或社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症、躁郁症、精神抑郁症和循 环情绪症)。在某些实施方案中，本文所述的组合物可以用于诱导愉悦感、 幸福感或满意感。
此外，本文所述的组合物可用于上面列出的与化学感应受体相关病症 的膳食管理。例如，可以用化学感应受体拮抗剂治疗疾病，如虚弱、食欲 减退、恶病质、瘦体重的损失、食物相关的或食物引起的恶心和呕吐、食 物过敏、食物相关的厌恶反应。
本文提供与能量在体内平衡相关的疾病、失调或缺陷的方法，包括施 用本文所描述的组合物。在一个方面中，所述组合物适合于释放治疗有效 量的化学感应配体至所述肠道的一个或多个区域。
以引用的方式并入
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用到相同的 程度纳入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地 通过引用纳入。
发明详述
本发明涉及用于治疗与化学感应受体相关疾病的方法和组合物，例 如，代谢性病症(包括肥胖和糖尿病)，使用配体或配体结合，其刺激出 现在肠道上皮细胞上的化学感应受体。结合配体到这些化学感应受体调节 激素的合成、分泌和/或存储，如，GLP-1、GLP-2、调酸素、PYY、GIP、 胰岛素、C-肽、肠高血糖素、胰高血糖素、胰淀素、生长素、尿鸟苷素和 /或CCK，其为能量和代谢过程中如葡萄糖代谢的关键调节。取决于刺激 的受体，产生的具体激素不同。化学感应受体配体包括受体配体：其为可 代谢的，或可代谢作为能量来源，如，食品或代谢产物、以及受体配体； 其为非代谢的，如，促味剂。非代谢的化学感应受体配体，如本文所用， 包括配体，其基本上不代谢，即，配体具有轻微热值。
在一些实施方案中，一种或多种非代谢的化学感应受体配体用于调节 激素分子的分泌和调节代谢过程。在其它实施方案中，非代谢的化学感应 受体配体与代谢的或可代谢的化学感应受体配体相结合。可以预期的是， 添加一种或多种代谢的化学感应受体配体以及通过非代谢的化学感应受 体配体激活肠内分泌细胞化学感应受体，可能会导致增强刺激激素的释 放。
本文描述的本实施方案另外考虑靶向施用化学感应受体配体到整个 肠道的特定位点。肠内分泌细胞，例如，L细胞，K细胞和I细胞，其每 种分泌不同组的代谢激素以响应化学感应刺激，在肠的整个长度上发生。 这些肠内分泌细胞类型的浓度和比例在各种肠段内是不同的，而且，正如 上面提到的，每种细胞类型具有不同的代谢激素表达谱。靶向施用本发明 组合物至具体肠段，例如，通过使用设计用于在一个或更多个所需的肠段 内释放的制剂，提供了对这种组合物效果的额外控制水平，例如，在参与 代谢的激素调节中。
本文描述的本实施方案，包括新颖的方法来治疗重要的化学感应受体 相关的病症，例如，调节通过肠内分泌的化学感应受体激活的代谢激素的 分泌。所述实施方案进一步包括为具有不同激素特性的个体的具体需求选 择适合的组合疗法的能力。
化学感应受体
讨论了哺乳动物化学感应受体和配体，例如，在美国专利申请出版号 2008/0306053和2008/0306093中，标题为“调节化学感应受体和配体相关 的Therewith”(“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith，”)，和美国专利号7,105,650，标题为“T2R味觉受体 和基因编码相同”(“T2R taste receptors and genes encoding same”)。当前已 知大量人类及其他真核生物化学感应受体的完全或部分序列(见，例如， Pilpel，Y.et al.，Protein Science，8：969 77(1999)；Mombaerts，P.，Annu.Rev. Neurosci.，22：487 50(1999)；EP0867508A2；美国专利号5,874,243；WO 92/17585；WO95/18140；WO97/17444；WO99/67282)。
甜味和鲜味受体：在人体中，T1R，C类G-蛋白偶联受体家族的不同 组合，响应甜味和鲜味刺激。据报道T1R2和T1R3识别甜味刺激。T1R 亚基，包含异源性的甜味和鲜味味觉受体，见，如，Xu，et al.，2004，Proc Natl Acad Sci USA 101：14258-14263。Xu，等报道，阿斯巴甜和纽甜需要T1R2 的N-端胞外结构域，G蛋白偶联需要T1R2的C-端一半，并且该环己基氨 基磺酸和lactisole(甜味受体抑制剂)，需要T1R3的跨膜结构域。它们的 结果表明这此受体上存在多个甜味剂相互作用位点。
T1R1和T1R3识别鲜味刺激L-谷氨酸。据报道，这种反应是通过5′ 核糖核苷酸(Xu，et al.，2004)增强的。
苦味受体：通过约50 T2R受体(GPCR)家族成员检测苦味化学品 (Adler et al.，2000，Cell 100：693-702；Chandrashekar et al.，2000，Cell 100：703-711；Matsunami et al.，2000，Nature 404：601-604)。在例如，美国专 利申请出版号2008/0306053和美国专利号7,105,650中描述了若干T2RS 和表达它们的方法。已经确定许多苦味受体的单倍型，其赋予个体对特殊 苦味促味剂敏感性的差异(Pronin et al.，2007，Current Biology 17(6)： 1403-1408)。
胆汁受体：有多个胆汁酸受体。据报道，胆汁酸受体具有亚基Gpbar1 和M-Bar，参与胆汁酸对脂肪溶解、胆固醇维护、胆汁酸平衡的影响 (Maruyama，et al.，2006，J.Endocrinol.191，197-205)。Maruyama等，报告 Gpbar对能量平衡可能发挥的作用。Kawamata等，(“AG蛋白偶联受体响 应胆汁酸”(“A G protein-coupled receptor responsive to bile acids”)J.Biol. Chem.278，9435-9440，2003)，报告胆汁酸受体TGR5在抑制巨噬细胞的功 能中可能发挥的作用。
酸味和咸味味觉受体：已提出一些酸味和咸味感应的候选受体和传导 机制(Miyamoto et al.，2000，Prog.Neurobiol.62：135-157)。例如，提出酸- 敏感离子通道-2(ASIC2)在大鼠中充当酸味受体(Ugawa et al，2003，J. Neurosci.23：3616-3622；Ugawa et al.，1998，Nature 395：555-556)。HCN1 和HCN4，超极化-激活的环核苷酸门控的通道(HCNS)成员也是候选的 酸味受体渠道(Stevens et al.，2001，Nature 413：631-635)。在TRP通道家族 中，已报告了PKD家族(多囊性肾病，也称为TRPP或多囊蛋白)成员， 拥有独特的性能(Delmas et al.，2004，Biochem.Biophys.Res.Commun. 322：1374-1383；Nauli and Zhou，2004，Bioessays 26：844-856)。两个TRP通 道成员，PKD1L3(Genbank Accession Nos.AY164486，小鼠，核酸， AAO32799小鼠，氨基酸，AYL64485，人，核酸，和AAO32798，人类， 氨基酸)，和PKD2L1(Genbank登录号NM_181422，小鼠，核酸， NP_852087，小鼠，氨基酸，NM_016112，人，核酸和NP_057196，人， 氨基酸，据报道，在味觉受体细胞中特异性表达，其不对应于苦味，甜味 或鲜味传感细胞。蛋白质位于味觉细胞的顶端尖，其中可检测到促味剂。 PKD1L3和PKD2L1异聚体的形成需要功能细胞表面表达，并且每当 PKD1L3和PKD2L1在异源细胞中表达，它们被酸味溶液激活。因此，估 计PKD1L3和PKD2L1功能一起在哺乳动物中作为酸味味觉受体，虽然理 解该机制对实施本发明的是没有必要的，并且本发明并不局限于任何特定 的作用机制。
脂肪受体：本文所用的脂肪受体或脂肪酸受体意味着任何转运受体或 其它分子，其结合脂肪和/或摄入的脂肪酸。脂肪的化学感应受体并未被很 好地被表征，虽然其有可能参与脂肪酸运输蛋白质(已知存在于胃肠道)。 已报道，小鼠脂肪酸转运蛋白CD36为潜在的脂肪味觉受体(Laugerette，et al.，2005，“CD36involvement in orosensory detection of dietary lipids， spontaneous far preference，and digestive secretions，”Journal of Clinical Investigation 115(11)：3177-84)。在大鼠中，已发现CD36在近端比远端肠 黏膜的表达水平更高(Chen，et al.，2001，“Gut expression and regulation of FAT/CD36：possible role in fatty acid transport in rat enterocytes，”Am J Physiol Endocrinol Metab.281(5)：E916-23)。最近，已经证明许多以往被归 类为孤儿受体的GPCRs对脂质配体(包括脂肪酸)作出反应，并且已将 其中的一些确定为味觉方面的脂肪受体候选物。
当配体结合到GPCR，推测受体经历构象变化，导致激活G蛋白。G 蛋白包含三个亚基：脒基核苷酸结合α亚基，β亚基和γ亚基。G蛋白在 两种形式之间循环，这取决于GDP或GTP是否结合到α亚基。当结合GDP， 存在G蛋白作为异源三聚体：Gαβγ复合体。当结合GTP，α亚基从异源 三聚体解离，留下了Gβγ复合体。当Gαβγ复合体在细胞膜上操作地与活 化的G蛋白偶联受体相联系，交换GTP以结合GDP的比率增加，并且从 Gαβγ复合体结合Gα亚基的分解比率的增加。从而游离Gα亚基和Gβγ复 合物能够发送信号到各种信号转导通路的下游元件。这些事件构成多重不 同的细胞信号现象的基础，包括，例如信号现象被确定为神经感官知觉， 如味道和/或气味等。(见，例如，美国专利号5,691,188)。GP120，GPCR 对应于脂肪酸受体，也已在小鼠的味蕾中确定，此外，3脂肪酸已显示出 调节抗炎作用，并在肥胖小鼠中通过它们对巨噬细胞中GP120的作用，逆 转抗胰岛素抵抗(Oh等人，2010，Cell 142(5)：687-698；Satiel，Cell 142(5)： 672-674；还参见Matsumura等人，2009，Neurosci Lett 450：186-190)。
激素
本文所描述的本实施方案包括：调节肠内分泌细胞激素循环浓度的组 合物和方法，包括但不限于，GLP-1、GLP-2、GIP、调酸素、PYY、CCK、 肠高血糖素、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素、胰淀素、尿鸟苷素等， 这样的组合物和方法包含施用至少一种化学感应受体配体到受试者中，以 治疗与化学感应受体相关的病症。可以通过施用组合物来实现激素调节， 该组合物包括化学感应受体配体，包括激动剂、拮抗剂、改性剂、增强剂 或它们的组合，作用于甜味-味觉受体、鲜味受体、苦味受体、脂肪酸受体、 和/或胆汁酸受体。
在特定实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体 的一种或多种激动剂的结合，将模拟从肠内分泌细胞同步释放重要的激素 和神经信号，从而促进食物营养素的消化和分配。在另外的实施方案中， 甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体是一种或多种激动剂的结 合可抑制生长素的合成、活动或作用或翻译后修饰(生长素释放肽辛酰基 转移酶活性或GOAT)和/或在胃中生长素从泌酸细胞分泌或释放。重要的 是要注意，当单独施用时部分这些激素可能不会表现出主要影响，但当一 起释放时，可以进行和/或协同。例如，在临床中，PYY 3-36作为单一的 治疗是令人失望的(Nastech新闻报道)。因此，在实施方案中，本发明一 致提供协调和同步释放胃肠激素，而不将具体的活性归因于单一激素。据 报道，通过营养物刺激肠内分泌细胞(例如，L细胞，K细胞和I细胞) 改变释放一种或多种下列已知激素：GLP-1、GLP-2、GIP、调酸素、PYY、 CCK、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、肠高血糖素、生长素、胰淀素和尿鸟 苷素。营养物也可能改变释放尚未其表征的激素从肠内分泌细胞释放。这 种激素释放的调节可以导致有益的治疗效果，例如，在治疗糖尿病及相关 疾病(糖尿病前期，多囊卵巢疾病)，炎症性肠疾病，肠损伤和骨质疏松 症(例如，通过释放GLP-2)中更好的葡萄糖控制，在治疗高血脂，脂肪 性肝疾病中降低循环脂质，以及在肥胖症的治疗(减肥)中减少食物摄入 量和调节能量平衡。施用甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体 组分的一种或多种激动剂结合形式，以及DPP-IV抑制剂可以提高治疗效 果，因为可通过DPP-IV迅速消除GLP-1、PYY、GLP-2和GIP。
与使用甜味、鲜味、游离脂肪酸、和胆汁酸受体增加GLP-1浓度一致 的体内结果包括：
报道了在十二指肠葡萄糖在人体内递送期间，GLP-1的释放。(参见， 例如，Kuo，et al.，2008，“Transient，early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery，”Regul Pept 146，1-3.)
施用后α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇到人体后，观察到餐后的GLP-1 水平增加。(参见，例如，Lee，et al.，2002，“The effects of米格列醇on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics，”Diabetes Obes Metab 4，329-335.)
在大鼠中，施用米格列醇后增加GLP-1，与施用DPP-IV抑制剂相协 同(Goto et al.，2008，Poster P-470 ADA)。
据报道，菊粉型果聚糖类(不易消化的果糖聚合物)刺激GLP-1的分 泌。(见，例如，Delzenne，et al.，2007，“调节胰高血糖素-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose：experimental data，”J Nutr 137， 2547S-2551S and Niness，et al.，1999，“Inulin and oligofructose：what are they？”J Nutr 129，1402S-1406S.)。
施用谷氨酸(鲜味激动剂)到大鼠，导致减少体重增加和减少腹部脂 肪。(参见，例如，Kondoh，et al.，2008，“MSG intake suppresses weight gain， fat deposition，and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats，”Physiol Behav 95，135-144.)
口服施用游离脂肪酸到小鼠导致门静脉(portal)和全身的GLP-1浓 度增加。(参见，例如，Hirasawa，et al.，2005，“Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120，”Nat Med 11， 90-94.)
相对于对照小鼠，G蛋白-偶联的胆汁酸受体1缺失型小鼠显示出显著 较高的脂肪积累和体重增加。(例如，见：Maruyama，et al.，2006，上面引 用的)。
在大鼠体内研究空肠灌注以三氯蔗糖和谷氨酸显示，甜味和鲜味受体 调节葡萄糖，肽和谷氨酸吸收。(参见，例如，Mace，et al.，2008，“An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine，”J Physiol.)
胆汁酸通过直肠施用提供给人体造成释放PYY。(参见，例如，Adrian， et al.，1993，““Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon，”Gut 34(9)：1219-24.)
虽然报道了各种化学感应受体代谢的配体对释放胃肠激素有影响，据 报道，非代谢的化学感应受体配体可不影响胃肠激素释放。Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells.”Int Dairy J.2010 April；20(4)：236-242.doi： 10.1016/j.idairyj.2009.11.014.
例如，据报道，滴入三氯蔗糖(非代谢的甜味剂)进入人体的十二指 肠并不影响胃肠激素释放，而滴入代谢糖有影响。Ma J，等人，“Effect of the artificial sweetener，sucralose，on gastric emptying and incretin hormone release in healthy subjects，”CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2009 Apr；296(4)：G735-9.Epub 2009 Feb 12。据报道，在大鼠中的其它研究显示 不影响非代谢的甜味剂，三氯蔗糖，和甜菊，引起胃肠激素释放，而葡萄 糖有效果。Fujita Y，et al.，“Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by甜味剂In Vivo，”Am J Physiol Endocrinol Metab.2008 Dec 23.[Epub ahead of print]；Reimann F.，et al.，“Glucose sensing in L-cells： a primary cell study，”Cell Metabolism.2008；8：532-539。其它报道人体的报 道，在施用甜菊或新蛇菊苷A后，不改变循环中的胃肠激素，这两者都是 非代谢的甜味剂。Gregersen，S.，et al.，“Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2diabetic subjects，”73Metabolism，Vol 53，No 1(January)， 2004：pp 73-76。
另外，在人类或动物的报道表明，非营养性的甜味剂可能导致体重下 降，甚至可能导致体重增加。见例如，Maki，K.C.，等人，“Chronic consumption of rebaudioside A，a steviol glycoside，in men and women，”Food Chem Toxicol.2008Jul；46Suppl 7：S47-53.Epub 2008 May 16；Yang，Q. “Gain weight by‘going diet？’″Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings，”Neuroscience 2010.Yale J Biol Med.2010Jun；83(2)：101-8； Ludwig，DS，“Artificially sweetened beverages：cause for concern，”JAMA. 2009 Dec 9；302(22)：2477-8)；Richard Mattes.Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.Physiology&Behavior，Vol. 47，pp.1037-1044.Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.
化学感应受体配体
化学感应受体配体，包括：代谢的化学感应受体配体，其可以被代谢作 为能量的来源，如食品或代谢产物；以及非代谢的化学感应受体配体不被代 谢作为能量来源，例如促味剂。该术语非代谢的化学感应受体的配体，如 本文所用，包括代谢到较小的程度但是基本上不被代谢的化学感应受体配 体。也就是说，非代谢的化学感应受体配体，包括具有轻微热值的配体。 化学感应受体的配体，包括激动剂、拮抗剂、改性剂、和增强剂以及调节 化学感应受体的其它化合物。许多化学感应受体的配体在本领域是已知 的，并在文献中已有报道。
鲜味受体配体非限制性实施例包括谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸， 和阿斯巴甜。示例性的鲜味受体配体为谷氨酸单磷酸。鲜味受体配体不限 于具有固有鲜味质量的配体，而且还包括配体(报告的是增强剂)其增强 来自鲜味配体的信号，而在自己的能力下不具有任何可辨别的味道属性。 这类配体是IMP(次黄嘌呤核苷酸)，GMP(磷酸鸟苷)等。更多的鲜味 受体配体不同于本文那些列出的和手稿中所引用的，为那些在本技术领域 的技术人员所知，并且更加可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来 识别。
在一些实施方案中，鲜味受体配体选自本文描述的或者现有激素已知 的促味剂或调味剂。
在一些实施方案中，鲜味受体配体选自：在美国专利申请序列号 12/396,917(作为U.S.2009/0220662公布)，美国专利申请序列号 11/349,071(作为U.S.2006/0263411公布)和美国专利申请序列号 10/913,303(作为U.S.2005/0084506公布)中描述的化合物，其中每个通过 引用的方式以其整体并入本文。
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式I的化合物：
其中：
R1选自：
C1-C10直链或支链烷基，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，和
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取代 的烷基萘基)；并且
R2选自：
C1-C10直链或支链烷基，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，
C3-C7取代或未取代的环烷基，
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取代 的烷基萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、异 噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或者 取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取代的或者取代 的)。
在某些情况下，公式I的化合物选自以下：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式II的化合物：
其中
R3选自：
C1-C10直链或支链烷基(包括但不限于用硅、硫杂取代的烷基链)，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，C3至C7取代或未取代的环烷 基，芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取 代的烷基萘基)，以及
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取代的或者 取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)。
在某些情况下，公式II的化合物选自以下结构：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式III的化合物：
其中
R1选自H和C1-C6直链或支链烷基；
R2选自H，C1-C6直链或支链烷基；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基，烷基萘基、取代 的烷基萘基)，
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取代的或者 取代的)，以及
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、所有都可以是未取代的或者取 代的)。
在某些情况下，公式III的化合物选自以下结构：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式IV的化合物：
其中
R1选自H和C1-C6直链或支链烷基；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取 代的烷基萘基)、以及
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或 者取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)。
在某些情况下，结构式IV的化合物选自以下结构：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式V的化合物：
其中
R1为C1-C6直链或支链烷基；
R2选自C1-C6直链或支链烷基、CO2CH3、CON(CH3)2、CH2OH、 CH2OCH3和CH2OCOCH3；或者
R1和R2连接在一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基取代的 C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，或者稠和成其它环(包 括但不限于1-萘满和2-萘满)的C5、C6或C7环；
并且其中，前提是当R3存在时，X独立地选自O、N和S，
或者其中，前提是当R3缺乏时，X独立地选自CH3、F、Cl和Br；
并且其中，前提是当R4存在时，Y独立地选自O、N和S，
或者其中，前提是当R4缺乏时，Y独立地选自CH3、F、Cl和Br，
并且其中R3和R4独立地选自H和C1-C6直链或支链烷基；
任选地前提是当X和Y独立地选自O、N或S，那么R3和R4可以 连接形成环，选自亚甲二氧基环、亚乙二氧基环、亚丙二氧基环、取代 的亚甲二氧基环、取代的亚乙二氧基环、取代的亚丙二氧基环、咪唑环、 噁唑环、噻唑环、取代的咪唑环、取代的噁唑环和取代的噻唑环。
在某些情况下，公式V的化合物选自以下结构：
在某些情况下，公式V的化合物为
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式VI的化合物：
其中R1，R2和R3独立地选自：
H和CH3(所述单取代的R3可以是所述吡啶环的任意位点3、4、5 或6)；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻吩苯基、 苯并噻唑基、嘧啶碱基、嘌呤基，其所有可以为未取代的或者进一步被取 代的)。
在某些情况下，公式VI的化合物选自以下结构：
在某些情况下，公式VI的化合物选自以下结构：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式VII的化合物：
其中
R1独立地选自H和C1-C6直链或支链烷基，
R2独立地选自C1-C6直链或支链烷基，O2CH3，ON(CH3)2，H2OH， CH2OCH3，CH2OCOCH3，苯基和CH2CH2(2-吡啶基)；或者
其中R1和R2连接在一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基 取代的C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，稠和成其它环 (包括但不限于1-萘满和2-萘满)的C5、C6或C7环；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、进一步取代的苯基、萘基、进一步取代的 萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻吩苯基、 苯并噻唑基、嘧啶碱基、嘌呤基，其所有可以为未取代的或者进一步被取 代的)。
在某些情况下，结构式VII的化合物选自以下结构：
在其它实施方案中，鲜味受体配体选自具有结构式VIII的化合物：
其中
R1独立地选自H和C1-C6直链或支链烷基，
R2独立地选自C1-C6直链或支链烷基，CO2CH3，CON(CH3)2，CH2OH， CH2OCH3，CH2OCOCH3，苯基和CH2CH2(2-吡啶基)；或者
R1和R2is连接在一起形成未取代的C5、C6或C7环，单甲基取代 的C5、C6或C7环，二甲基取代的C5、C6或C7环，稠和成其它环(包 括但不限于1-萘满和2-萘满)的C5、C6或C7环；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、进一步取代的苯基、萘基、进一步取代的 萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻吩苯基、 苯并噻唑基、嘧啶碱基、嘌呤基，其所有可以为未取代的或者进一步被取 代的)。
在某些情况下，结构式VIII的化合物选自以下结构：
脂肪受体配体的非限制性实施例包括亚油酸，油酸，棕榈酸，油酰乙 醇胺，ω-3脂肪酸，混合脂肪酸乳液，和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)， 肉豆蔻脑酸，棕榈油酸，α-linolinic酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，芥酸， 和二十二碳六烯酸。更多的脂肪受体的配体不同于本文那些列出的和在原 稿中所引用的，对那些在本技术领域的技术人员是公知的，并且更加可以 使用本领域已知的和本文所描述的方法来识别。
酸受体配体的非限制性实施例包括柠檬酸和羟基柠檬酸。更多的酸受 体配体不同于本文那些列出的和在原稿中所引用的，对那些在本技术领域 的技术人员是公知的，并且更加可以使用本领域已知的和本文所描述的方 法来识别。
胆汁酸包括胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。更多的胆汁酸 受体配体不同于本文那些列出的和在原稿中所引用的，对那些在本技术领 域的技术人员是公知的，并且更加可以使用本领域已知的和本文所描述的 方法来识别。
非限制性的苦味受体配体，包括黄烷酮，黄酮，黄酮醇，黄烷，酚醛 类黄酮，异黄酮，柠檬苦素苷元，芥子油苷或其水解产物，咖啡因，奎宁， 二甲双胍，盐酸二甲双胍，Momordica charantia提取物(苦瓜)，和异硫 氰酸。描述了某些苦促味剂，例如，在Drewnowski和Gomez-Carneros中， American Journal of Nutrition，72(6)：1424(2000)。更多的苦味受体配体不 同于本文那些列出的和在原稿中所引用的，对那些在本技术领域的技术人 员是公知的，并且更加可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来识 别。植物性食物中常见的示例性的苦味植物营养素，可以为苦味受体配体， 被列于下表。
非限制性的甜味受体配体包括代谢的糖(葡萄糖，果糖等)和非代谢 的甜味剂(三氯蔗糖，阿斯巴甜，甜叶菊苷(Rebaudioside)，甜菊苷(提 取自甜叶菊植物的天然甜味剂)，纽甜，乙酰舒泛-K，糖精等)。甜味受体 配体还可以影响其它化学感应受体。例如，在甜味受体激活和氨基酸代谢 有关的反应中，阿斯巴甜发挥作用。此外，描述了甜味受体配体，例如， Kim，等人，，2002，“Highly sweet compounds of plant origin，”Arch Pharm Res. 25(6)：725-46和Kinghorn，et al.，1989，“Intensely sweet compounds of natural origin，”Medicinal Research Reviews 9(1)：91-115。更多的甜味受体配体不同 于本文那些列出的，和在原稿中所引用的，对那些在本技术领域的技术人 员是公知的，并且更加可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来识 别。植物来源的示例性的甜味受体配体列于下表，改编自Kim et al.，2002。
a相对于蔗糖(＝1.0)的重量比为基础的相对甜味值。
b天然产物的半合成衍生物。
cN.S.＝没有给出甜度。
d随蔗糖浓度而变化的相对甜味。
e原来名称为罗汉果(Momordica grosvenorii)(Swingle)和罗汉果(Thladiantha grosvenorii)(Swingle)C.Jeffrey(Kinghorn和Kennelly，1995)。
f确定为这六个物种的甜味组分。然而，这种化合物广泛地分布在植物界。
g为了形成甘茶叶素，可以将植物破碎或发酵。
甜味受体配体包括多晶型形式和已知的化合物的溶剂。在某些实施方 案中，甜味受体配体为新蛇菊乙酰磺胺酸苷C的多晶型物。新蛇菊乙酰磺 胺酸苷C的多晶型物包括在国际申请序列号PCT/US2010/047207(以WO 2011/037959公开)中描述的。
在一些实施方案中，甜味受体配体选自促味剂或者现有技术已知的调 味剂化合物。
在一些实施方案中，甜味受体配体选自在美国专利申请序列号 11/455,314(以U.S.2007/0003680公开)中描述的化合物，其整体以引用的 方式并入本文。
在其它实施方案中，甜味受体配体选自具有结构式IX的化合物：
其中
R1选自：
C1-C10直链或支链烷基(包括但不限于用氧、硅、硫取代的烷基链， 和用氧、硅、硫杂插入的烷基链)，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，
C3-C7取代或未取代的环烷基，
芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取代 的烷基萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或 者取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)；
R2和R3独立地选自H，CH3和C2H5，
R4选自F，Cl，OH和OCH3；并且
Ar选自：
芳基(包括但不限于苯基、进一步取代的苯基、萘基、进一步取代的 萘基)，以及
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基， 其所有可以为未取代的或者进一步取代的)。
在某些情况下，公式IX的化合物选自以下结构：
除了本文所列出和在原稿中所引用的，更多的化学感应受体的配体对 那些在本技术领域的技术人员是已知的，并且更加可以使用本领域已知的 和本文所描述的方法来识别。
在一些实施方案中，非代谢的化学感应受体配体，例如，促味剂，是 单独施用的。在某些情况下，施用一种或多种非代谢的化学感应配体可以 导致调节本文所描述的激素。例如，通过自身或与糖精配合施用三氯蔗糖。
在某些实施方案中，非代谢的化学感应受体配体与代谢的化学感应受 体配体联合施用，例如：代谢产物。例如，结合了甜味受体促味剂和同源 代谢产物可能是三氯蔗糖和葡萄糖。其它代谢的甜味受体配体包括，但不 限于，果糖和半乳糖。
结合非代谢的化学感应受体配体(例如，促味剂)与代谢化学感应受 体配体(例如，代谢产物)可能导致增强激素的最终调节。在相关的实施 方案中，结合一种受体非代谢配体与不同受体代谢的配体增强调节激素表 达的最终调节。在一些实施方案中，用非代谢的配体和代谢的配体的不同 组合刺激L细胞导致不同的激素表达谱。某些谱是更可取的，这取决于待 处理的条件，或甚至待处理的特定个体。
疾病的治疗或激素浓度的调节的预期效果可通过将施用于受试者化 学感应受体配体的数量来定制。在一些实施方案中，2种化学感应受体配 体施用于受试者。在某些实施方案中，3种化学感应受体配体施用于受试 者。在另一些实施方案中，4种化学感应受体配体施用于受试者。在另一 些实施方案中，5种化学感应受体配体施用于受试者。在进一步的实施方 案中，6种或更多的化学感应受体配体施用于受试者。当多种配体施用于 受试者时，配体可以是相同的或不同的组合物。多化学感应受体配体每个 可以针对不同的受体类型，或多种或全部的配体可以针对一种受体类型。 例如，在五化学感应受体配体组合物中，三种配体可能是针对甜味受体， 一种配体针对苦味受体，以及一种配体针对鲜味受体。在本发明的实施方 案中可设想任何组合。
在大多数内分泌细胞系统(如，Langerhans胰岛β细胞)中，为了出 现适当的激素分泌水平，细胞需要感知刺激(在β细胞的情况下，葡萄糖)， 以及在养分驱动激素释放的情况下，完全分泌激活需要代谢所感测的营 养。人们认识到，感测和代谢都可以引起分泌的激素释放。例如，在钙离 子的情况下(这是不是营养物)，感测足够满足甲状旁腺激素的释放。因 此，对于完全肠内分泌激活，可能是重要的，营养物被适当的味觉受体感 测并且被代谢。
在某些实施方案中，通过联合施用组合物(包含甜味受体激动剂(如 三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊苷等)和大量的D-葡萄糖，例如，在0.1至 10mg/kg/min)之间，将获得甜味受体激动。根据感兴趣的激素，联合施用 比单独施用促味剂或葡萄糖，可能会对激素的释放产生更明显的效果。
在进一步的实施方案中，化学感应受体改性剂与化学感应受体配体施 用，以调整或改变受体对配体的活性。在又一实施方案中，化学感应受体 增强剂与化学感应受体的配体一起施用，以增强、加强或增加配体的效果。 例如，甜味受体增强剂可以与甜味受体配体一起施用，如糖精，以增加甜 度和/或增强激素调节。在某些情况下，在施用化学感应受体配体之前施用 改性剂和/或增强剂，以增强、加强或增加配体的效果。在其它情况下，改 性剂和/或增强剂与化学感应受体配体一起施用，以加强或增加所述配体的 效果。在又一实施方案中，化学感应受体增强剂与食物一起施用或在食物 之前施用。食物供应作为化学感应受体配体的来源，可以增强，加强或增 加其效果。例如，甜味受体增强剂可以在摄入甜味食物之前施用，如糖块。 在其它非限定性实施例中，本文中描述的口服固体制剂(例如，片剂，粉 剂，胶囊等)可涂覆有鲜味受体增强剂，如IMP(次黄嘌呤核苷酸)，以 增强咸味食品对鲜味受体在肠道内的疗效。鲜味受体增强剂也可被配制为 屑状物或粉末。与单独的化学感应受体或食物相比，通过调节剂和增强剂 调节和增强化学感应受体可能会对激素的释放产生更明显的效果。
调节剂和增强剂，可以是特定的化学受体类型和/或多种化学受体类 型。特定的化学受体调节剂和增强剂可以包括，但不限于，鲜味受体调节 剂和增强剂、甜受体调节剂和增强剂、苦味受体调节剂和增强剂、脂肪受 体调节剂和增强剂、胆汁酸受体调节剂和增强剂、酸味受体调节剂和增强 剂等。
在一些实施方案中，鲜味受体增强剂选自本文描述的或现有技术已知 的增强剂化合物。在一些实施方案中，鲜味受体增强剂为IMP(肌苷一 磷酸)。
在一些实施方案中，鲜味受体增强剂选自在美国专利申请序列号 11/760,666(以U.S.2008/0306076公开)中描述的化合物，其整体以引用的方 式并入本文。
在其它实施方案中，鲜味受体增强剂选自具有结构式X的化合物：
其中
R1和R2独立地选自：
H，
C1-C10直链或支链烷基，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，芳基(包括但不限于苯基、取 代的苯基、萘基、取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘基、取 代的烷基萘基)，
杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或 者取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑 基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)，
OH，
SH，
NH2，
OCO-(C1-C10直链或支链烷基)，
OCO-(C4-C10取代或未取代的烷基环烷基)，
OCO-芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
OCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基、取代的烷基萘基)，
OCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁 唑基、异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取 代的或者取代的)，
OCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或 者取代的)，
OCOCH2O-aryl(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘 基)，
SCO-(C1-C10直链或支链烷基)，
SCO-(C4-C10取代或未取代的烷基环烷基)，
SCO-芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
SCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基、烷基萘 基、取代的烷基萘基)，
SCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁 唑基、异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取代 的或者取代的)，
SCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有都可以是未取代的或 者取代的)，
SCOCH2O-芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘 基).，
NHCO-(C1-C10直链或支链烷基)，
NHCO-(C4-C10取代或未取代的烷基环烷基)，
NHCO-aryl(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基)，
NHCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基、取代的烷基苯基，烷基 萘基、取代的烷基萘基)，
NHCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取 代的或者取代的)，
NHCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯 基、噁唑基、异噁唑基、二唑基、吡唑基、三唑基所有都可以是未取代的 或者取代的)，以及
NHCOCH2O-芳基(包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、取代的 萘基)。
在某些情况下，公式X的化合物选自以下：
在其它实施方案中，鲜味受体增强剂选自具有结构式XI的化合物：
其中
R2和R3独立地选自：
H，
C1-C10直链或支链烷基，
C4至C10取代或未取代的烷基环烷基，芳基(包括但不限于苯基，取 代的苯基，萘基，取代的萘基)，
烷基aryl(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基，取代 的烷基萘基)，
杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基， 异噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基所有都可以是未取代的或者 取代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑 基，异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取代 的)，
OH，
SH，
NH2，
OCO-(C1至C10直链或支链烷基)，
OCO-(C4至C10取代或未取代的烷基环烷基)，
OCO-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
OCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基， 取代的烷基萘基)，
OCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑 基，异噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的 或者取代的)，
OCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基， 噁唑基，异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者 取代的)，
OCOCH2O-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘 基)，
SCO-(C1至C10直链或支链烷基)，
SCO-(C4至C10取代或未取代的烷基环烷基)，
SCO-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
SCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基， 取代的烷基萘基)，
SCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑 基，异噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基所有都可以是未取代的或 者取代的)，
SCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基， 噁唑基，异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者 取代的)，
SCOCH2O-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘 基)，
NHCO-(C1至C10直链或支链烷基)，
NHCO-(C4至C10取代或未取代的烷基环烷基)，
NHCO-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
NHCO-烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘 基，取代的烷基萘基)，
NHCO-杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁 唑基，异噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代 的或者取代的)，
NHCO-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基， 噁唑基，异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者 取代的)以及
NHCOCH2O-芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘 基).
在某些情况下，公式XI的化合物选自以下结构：
在一些实施方案中，甜味受体增强剂选自本文描述的或现有技术已知 的增强剂化合物。甜味受体增强剂包括但不限于亚甜味数量的甜味受体 配体，即不引起甜味应答的数量。某些亚甜味数量的甜味受体配体包括新 蛇菊乙酰磺胺酸苷A、新蛇菊乙酰磺胺酸苷C、新蛇菊乙酰磺胺酸苷D和 甜苷A。其它亚甜味数量的甜味受体配体见于在美国专利申请序列号 12/838,278(以U.S.2011/0224311公开)，美国专利申请序列号12/782,673 (以U.S.2011/0070172公开)和国际申请号PCT/US2010/047207(以WO 2011/028671公开)中的描述。
在一些实施方案中，甜味受体增强剂选自在美国专利申请序列号 11/760,592(以U.S.2008/0306093公开)和美国专利申请序列号11/836,074 (以U.S.2008/0306053公开)描述的化合物，其中每个通过引用的方式以其 整体并入本文。
在其它实施方案中，甜味受体增强剂选自具有结构式XII的化合物：
其中
A和D独立地选自：
OH，
O-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
SH，
S-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
NH2，
NH-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
N-二烃基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基 或C4-C10烷基环烷基)，
X选自：
O，
S，
NH，
N-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或C4-C10烷基环烷基)，并且
R1和R2独立地选自：
H，
C1-C10直链或支链烷基(包括但不限于用氧、硅、硫杂取代的烷基链)，
C4-C10取代或未取代的烷基环烷基，C3-C7取代或未取代的环烷基， 芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基，取代 的烷基萘基)，和
杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基，异 噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基所有都可以是未取代的或者取 代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基， 异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取代的)。
在某些情况下，公式XII的化合物选自以下结构：
在某些情况下，公式XII的化合物为
在其它实施方案中，甜味受体增强剂选自具有结构式XIII的化合物：
其中
A选自：
OH，
O-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或C4-C10烷基环烷基)，
SH，
S-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或C4-C10烷基环烷基)，
NH2，
NH-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，以及
N-二烃基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
X选自：
卤化物，例如I、Cl、Br或I，前提是R2缺乏；
O；
S；
N-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或C4- C10烷基环烷基)；以及
连接至R2的N-烷基，以形成5(吡咯烷基)或6(呱啶基或吗啉基)元 环杂环；以及
CH2；
并且，
R1和R2独立地选自：
H，
C1至C10直链或支链烷基(包括但不限于用氧、硅、硫杂取代的烷基 链，和用OH、O烷基、SH、S烷基、NH2、NH烷基取代的烷基链)，
C3至C7取代或未取代的环烷基，
C2至C6杂环烷基，其中所述杂环含有选自O、S或者N的一个或两 个杂原子，
C4至C10取代或未取代的烷基环烷基，
C3至C9烷基杂环烷基，其中所述杂环含有选自O、S或者N的一个或 两个杂原子，并且当NH在所述杂环中存在的情况下，所述氮原子可以是 以酰胺、氨基甲酸酯或者尿素的形式；
芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基，取代 的烷基萘基)，以及
杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基，异 噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基， 异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取代的)； 或者
另外的R2选自：
CH2CO2H，
CH2CONH烷基(包括但不限于用氧、硅、硫杂取代的烷基链，和用 OH、O烷基、SH、S烷基、NH2、NH烷基取代的烷基链)，
CH2CON(烷基)2，
CH2C(CH3)2CO2H，
CH2C(CH3)2CNH烷基(包括但不限于用氧、硅、硫杂取代的烷基链， 和用OH、O烷基、SH、S烷基、NH2、NH烷基取代的烷基链)，以及
CH2C(CH3)2CNH烷基芳基(包括但不限于用氧、硅、硫杂取代的烷基 链，和用OH、O烷基、SH、S烷基、NH2、NH烷基取代的烷基链)。
在某些情况下，公式XIII的化合物选自以下结构：
在某些情况下，公式XIII的化合物为
在某些情况下，公式XIII的化合物选自以下结构：
在某些情况下，公式XIII的化合物为
在其它实施方案中，甜味受体增强剂选自具有结构式XIV的化合物：
其中
A和D独立地选自：
OH，
O-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
SH，
S-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，
NH2，
NH-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，以及
N-二烃基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基 或C4-C10烷基环烷基)，
X选自：
O，
S，
NH，
N-烷基(其中烷基是指C1-C10直链或支链烷基，C3-C10环烷基或 C4-C10烷基环烷基)，以及
CH2，并且
R1选自
H，
C1至C10直链或支链烷基(包括但不限于以氧、硅、硫杂取代的烷基)，
C4至C10取代或未取代的烷基环烷基，
C3至C7取代或未取代的环烷基，
芳基(包括但不限于苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基)，
烷基芳基(包括但不限于烷基苯基，取代的烷基苯基，烷基萘基，取代 的烷基萘基)，以及
杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基，异 噁唑基，噻唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取 代的)，
烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡咯基，噁唑基， 异噁唑基，二唑基，吡唑基，三唑基，所有都可以是未取代的或者取代的)。
在某些情况下，公式XIV的化合物选自以下结构：
另外的化学感应受体配体包括促味剂、调味剂、激动剂、拮抗剂、改 性剂和/或增强剂，可以选自在美国专利申请序列号11/455,693(以U.S. 2007/0037212公开)，美国专利申请序列号12/222,918(以U.S. 2009/0274632公开)，美国专利申请序列号11/349,041(以U.S. 2006/0257543公开)，美国专利申请序列号11/051,567(以U.S. 2006/0045953公开)，美国专利申请序列号12/297,986(以U.S. 2009/0280230公开)，美国专利申请序列号12/367,124(以U.S. 2009/0292010公开)和美国专利申请序列号13/056,848(以U.S. 2011/0195170公开)中描述的化合物，其中每个通过引用的方式以其整体并 入本文。
化学感应受体配体的鉴别
本领域已知的和文献中所描述的许多试验可用于检验味觉转导。例 如，美国专利US7,105,650描述了体外结合试验、荧光偏振试验、固态和 可溶性高流通量试验、利用计算机的试验、基于细胞的结合试验和使用表 达味觉受体的转基因动物的试验。
人胃肠细胞或细胞膜可用于检验与直接或间接地参与代谢、消化或食 欲的味觉信号蛋白和/或胃肠蛋白质激素、神经传递介质或可溶性介质(例 如，促味剂，活化剂，抑制剂，增强剂，激活剂，激动剂，拮抗剂，调节 剂和模拟物)相互作用的化合物。可以使用味觉调节试验，其中参与代谢、 消化或食欲的味觉信号蛋白和/或胃肠蛋白质激素、神经传递介质或可溶性 介质起到直接或间接报道化合物对信号转导影响的报告分子的作用。人胃 肠细胞或它们的膜可以用于这种试验，例如，测定或检测通过细胞合成或 分泌的一或多种味觉信号蛋白和/或一或多种胃肠蛋白质激素、神经传递介 质或可溶性介质的浓度的变化，或检测或测量膜电位、电流、离子流、转 录、磷酸化、脱磷酸、信号转导、受体-配体相互作用、第二信使浓度等等 的变化。
可以使人胃肠细胞或其膜与试验化合物接触来鉴定味觉转导的调节 剂，其中细胞或膜包含一或多种味觉信号蛋白，并评估化合物对味觉转导 的影响。可以在间接指示试验中使用人胃肠细胞或它们的膜，检测试验化 合物是否影响参与代谢的一或多种胃肠蛋白质激素、神经传递介质或可溶 性介质的味觉转导和/或信号转导(参见，例如，Mistili&Spector，1997， Nature Biotechnology，15，961-64)。
通过研究例如光谱特性(例如，荧光，吸光度，折射指数)或水动力(例 如，形状)、色谱或溶解性能的变化，胃肠细胞或它们的膜可用于检验影响 信号转导的试验化合物的结合。人胃肠细胞或它们的膜可用于检验化合物 对受体和G蛋白之间相互作用的影响。例如，可以检验G蛋白与受体的结 合或从受体释放的G蛋白。在缺乏GTP的情况下，活化剂导致G蛋白的 所有三个亚单位与受体形成紧密复合物。可以在各种途径中检测到这种复 合物，如上所述。为了寻找一或多种胃肠蛋白质激素、神经传递介质或可 溶性介质的味觉转导的抑制剂或信号转导的抑制剂，可以改进这种试验。 例如，在缺乏GTP的情况下，可以将活化剂加入到受体和G蛋白中，形 成紧密复合物，然后可以通过研究受体-G蛋白复合物的分离，对其进行抑 制剂筛选。在GTP的存在下，从其它两种G蛋白亚单位释放G蛋白的α 亚单位用作活化的标准。
受到激活或抑制的G蛋白接着影响信号转导途径的下游步骤，例如， 影响靶酶、通道及其它效应子的性能。下游步骤的例子包括：转导蛋白在 视觉系统中活化cGMP磷酸二酯酶，G蛋白刺激作用活化腺苷酸环化酶， Gq及其它同源G蛋白活化磷脂酶C，Gi及其它G蛋白调节各种通道。在 一些实施方案中，人胃肠细胞或它们的膜可用于检验化合物对信号转导的 中间步骤的影响，例如，通过磷脂酶C形成二酰基甘油和IP3，随后，通 过IP3来进行钙动员。在一些实施方案中，化合物可以直接作用于例如G 蛋白，间接地影响下游状况。在一些实施方案中，化合物可以直接影响下 游效应子。对于检验味觉信号转导和胃肠蛋白质激素信号转导的综述和方 法，参见，例如，Methods in Enzymology，vols.237和238(1994)and volume 96(1983)；Bourne等，Nature，10，117-27(1991)；Bourne等，Nature，348， 125-32(1990)；Pitcher等，Annu.Rev.Biochem.，67，653-92(1998)；Brubaker 等人，Receptors Channels，8，179-88(2002)；Kojima等，Curr.Opin.Pharmacol.， 2，665-68(2002)；Bold等，Arch Surg.，128，1268-73(1993)。
可以进行本文所描述的试验和本领域已知的试验，检验化合物对味觉 信号多肽和/或胃肠蛋白质激素、神经传递介质或可溶性介质的影响。影响 这些信号途径的任何合适的生理变化可用于评价化合物对本发明的细胞 的影响。
可以在上述任何试验中检测化合物对信号转导的影响，或在各种途径 中测定化合物对信号转导的影响。例如，可以检测或测量下列的效果：例 如，传递质释放，激素释放，已知的和未表征的遗传标志(例如，Northern 印迹)两者的转录变化，细胞代谢(例如细胞生长)的变化或pH值变化，离 子流，磷酸化，脱磷酸和胞内第二信使(例如Ca2+，IP3，DAG，PDE，cGMP 或cAMP)的变化。可以任选使用例如荧光Ca2+指示染料和荧光成像来测量 第二信使浓度的变化。
在一些实施方案中，可以使用装载了离子-或压敏染料(报道其具有受 体活性)的细胞，测定化合物对G蛋白结合受体的影响。检验这种蛋白的 活性的试验还可以使用已知的、作为阴性或阳性对照的其它G蛋白结合受 体的激动剂和拮抗剂，评价试验化合物的活性。为了鉴定调节化合物，可 以分别使用离子敏感的或膜电压荧光指示剂，检测细胞质中离子水平或膜 电压水平的变化。在离子敏感的指示剂和电压探针之中，可以使用 Molecular Probes或Invitrogen销售的那些指示剂和探针。对于G蛋白结合 受体，疏松的G-蛋白例如Ga15和Ga16可以在选择试验中使用(Wilkie等， 1991，PNAS 88，10049-53)。这种疏松的G-蛋白可以与许多种受体结合。
通过计算胞质钙离子浓度的变化，可以测量化合物的影响。在一些实 施方案中，为了评价G蛋白结合受体功能，可以测定第二信使例如IP3的 浓度(Berridge&Irvine，1984，Nature，312，315-21)。表达这种G蛋白结合受 体的细胞可以显示出增加的胞质钙浓度，这是由于胞内储存和通过离子通 道活化两者的贡献，在这样的情况下，合乎需要的是在不含钙的缓冲剂(任 选补充有螯合剂，例如EGTA)中进行这种试验(不过，不是必须这样要求)， 从而辨别由内部储存中释放的钙所产生的荧光响应。
通过测定蛋白的活性，可以测量化合物的影响，当蛋白被激活时，通 过激活或抑制酶(例如，腺苷酸环化酶)，导致胞内环化核苷酸(例如，cAMP 或cGMP)水平的变化。还存在环核苷酸控制的离子通道，例如，视杆细胞 通道和嗅觉神经元通道，一旦通过结合cAMP或cGMP而被活化，它们是 阳离子所能渗透的通道(参见，例如，Altenhofen等，1991，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.，88，9868-72和Dhallan等，1990，Nature，347，184-87)。如果蛋 白的活化导致环核苷酸水平降低，优选，在向试验中的细胞中加入化合物 之前，使细胞与能够提高胞内环核苷酸水平的试剂(例如，毛喉素)接触。
使用免疫测定或生物检验(Simon，1995，J.Biol.Chem.，270，15175-80； Felley-Bosco等，1994，Am.J.Resp.Cell and Mol.Biol.，11，159-64；和 美国专利US4,115,538)，通过计算胞内cAMP或cGMP水平的变化，或按 照例如美国专利US5,436,128检验磷脂酰肌醇(PI)水解，可以测定化合物 的效果。
还可以转录计算转录水平。可以使含有使人感兴趣的蛋白的人细胞或 其膜与化合物接触足够的时间，以便有效进行任何相互作用，而后测定基 因表达水平。可以凭经验测定有效进行这种相互作用的时间量，例如，通 过运行时间过程并测定作为时间函数的转录水平。可以使用本领域技术人 员已知的任何合适方法，测定转录数量。例如，可以使用Northern印迹， 检测使人感兴趣的蛋白的mRNA表达，或可以使用免疫测定或生物检验， 鉴定多肽产物。或者，可以使用基于转录的试验(使用指示基因)，如美国 专利US5,436,128所述。指示基因可以是，例如，氯霉素乙酰转移酶、荧 光虫荧光素酶、细菌荧光素酶、β半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，使人 感兴趣的蛋白通过与第二指示剂(例如绿荧光蛋白)连接，可以充当间接指 示剂(参见，例如，Mistili&Spector，1997，Nature Biotechnology，15，961-64)。
然后，将转录数量与缺乏化合物情况下相同细胞中的转录数量进行比 较。或者，转录数量可以与缺少使人感兴趣的蛋白的基本上相同的细胞中 的转录数量相比较。例如，基本上相同的细胞可以衍生自相同细胞，由这 种相同细胞可以产生重组细胞，但它没有引入异源DNA而进行改性。转 录数量的任何差别表示化合物已经用一些方式改变了使人感兴趣的蛋白 的活性。在一些实施方案中，为了测定化合物是否可以改变激动剂或拮抗 剂的活性，与转录的已知激动剂或拮抗剂结合施用化合物。
试验的化合物可以是任何小的化合物或生物材料或实体，例如蛋白、 氨基酸、糖、核酸或脂质。或者，试验的化合物可以是味觉信号蛋白的变 体。典型地，化合物是小的化学分子和肽。在本发明的试验中，任何化合 物基本上可以用作潜在的化学感应受体配体，不过，最通常地使用溶于水 或有机溶液中的化合物。该试验通过自动化试验步骤(例如，在机器人试验 中、在微孔板上的微量滴定形式)可用于筛选大的化学库。
局部激素浓度
肠内分泌细胞分泌的胃肠激素从它们的基底外侧方面释放到肠系膜 的静脉循环中。因此，这些激素穿过排空所有肠系膜静脉流量的门静脉区 域。胃肠激素，典型地是肽，还是神经传递介质，并因此可以刺激从肠管 和肝脏发出的传入神经末梢。人们已经认识到，CCK导致传入交感神经活 化，并且它的生理效果几乎仅仅由于这种神经活化。激素例如GLP-1、调 酸素、PYY和GIP和它们的DPP-IV降解后的分解产物可以对水平肠管神 经具有生理效果，并且可以激活门静脉受体/信号途径，引起肝脏传入的 活化。人们认为，GLP-1引起葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用主要通过神 经活化而出现，这是因为一旦释放DPP-IV将其降解则立即开始，导致它 的循环半衰期小于2分钟。此外，GLP-1的门静脉：动脉梯度很大(＞2∶1)， 由此使得其在β-细胞中的内分泌功能效率极低。如果GLP-1具有门静脉 至周围梯度及其作为神经传递介质激活肠管传入神经的作用及其引起肝 脏传入的门静脉活化的作用，则似乎合理的是，在GLP-1的周围循环(动 脉或肝脏静脉后)浓度没有大的波动(也许具有不可检测的变化)的情况 下，可以产生GLP-1的生理和药理作用。因此，GLP-1类似于去甲肾上 腺素(其是神经传递介质，但溢出到循环中)；象GLP-1一样，可以外围 注入去甲肾上腺素，充当激素，再生产它的许多生理功能。由此，在一些 实施方案中，本文提供的组合物和方法通过提高胃肠激素的门静脉浓度， 同时最低限度地增加周围浓度，可对血糖和体重减轻产生有益的影响。
结合形式
可以单独或互相结合的形式施用化学感应受体配体。在某些实施方案 中，与一或多种代谢的化学感应受体配体(例如，代谢物)一起施用非代谢 的化学感应受体配体或其结合形式。可以通过本文公开的方法和实施例中 得到的方法，测定每个化学感应受体配体(即，结合和/或调节甜味、鲜味、 苦味、脂肪、酸味和/或胆汁酸受体的配体)的剂量。通过本文所描述的和 在实施例中得到的动物和人实验方案，可以测定最大响应剂量和最大耐受 剂量。另外，通过该方案，容易获得相对剂量，表示为最大响应或最大耐 受剂量的百分数。
在典范的剂量-反应实验中，为了测定每个化学感应受体配体的最佳 剂量，单独地施用动物模型(例如糖尿病或肥胖大鼠模型)相应于五种化学 感应受体(例如，三氯半乳蔗糖，MSG，奎宁，脂肪酸乳剂和鹅去氧胆酸) 的化学感应受体配体和葡萄糖。以增加量(mg/kg/min)形式单独地施用化 学感应受体配体，其中给每个患者施用设定的mg/kg/min剂量，并且使剂 量在限定期间内维持在这组水平上。在整个期间内，以频繁的间隔时间(例 如，每1、2或5分钟)收集血样，并检验激素水平。检验的激素包括： CCK，GIP，GLP-1，调酸素，PYY，胰岛素，C-肽和GLP-2。测定每个 化学感应受体配体的最大响应剂量的50％和最大耐受剂量的50％。
在一些实施方案中，施用至少一种化学感应受体配体，浓度为最大响 应剂量的50％。在某些实施方案中，施用至少一种化学感应受体配体，浓 度为最大耐受剂量的50％。可以施用最大响应或最大耐受剂量的5％、10％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、 80％、85％、90％、95％或100％的化学感应受体配体，包括其中的所有整 数。
或者，通过一组效能范围或限定的化学感应受体配体，可以将本文所 描述的化学感应受体配体施用它们的相应受体。例如，在上述植物源的典 范的甜味受体配体的引用表中，甜味效能(甜度)可以用相对于蔗糖(＝1.0) 的当量重量比为基础的相对甜味来表示。由此，例如，在一些实施方案中， 可以施用包含甜味受体配体的组合物，其剂量为：每天相对于蔗糖的甜味 效能的至少约10×，至少约100×，至少约200×，至少约300×，至少约400×， 至少约500×，至少约600×，至少约700×，至少约800×，至少约900×， 至少约1000×，至少约1500×，至少约2000×，至少约2500×，至少约3000×， 至少约4000×，至少约5000×，至少7500×或至少10000×当量。在某些 实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其剂量为：每天相对 于蔗糖的甜味效能的约10×至100×，约100×至10000×，约500×至5000×， 约700×至约4000×或约1000×至约3000×当量。可以按照已知的苦味、酸 味或咸味效能参考，以类似的方式施用其它化学感应受体的配体，例如苦 味、酸味或盐配体。例如，Labeled Magnitude Scale可以测定苦味或咸味 感觉的感知强度或效能。参见，例如，Green等，1996，Chemical Senses 2： 323-334。然后，可以将这种测定的强度与参考标准(例如，NaCl盐或奎宁) 相比较。施用剂量可以表示为：例如，递送至少约1000×的蔗糖的甜味效 能，至少约2×的奎宁的苦味效能，等等。此外，某些受体的多种配体可用 于达到目标效能剂量；例如，两种或多种甜味配体可用于达到约1000×的 蔗糖的甜味效能。
或者，可以通过重量测定来施用本文所描述的化学感应受体配体。例 如，可以施用数量从大约0.01至大约100mg/kg(包括其中的所有整数)的甜 味、鲜味和苦味受体配体(例如，三氯半乳蔗糖，葡萄糖，谷氨酸钠，奎宁)。 可以施用乳剂/溶液形式的脂肪受体配体(例如，)，浓度范围从约 0.5-约20％溶液(以0.5-10ml/min的速率递送)。类似地，可以施用溶液 形式的胆汁酸受体配体(例如，鹅去氧胆酸，或CDC)，浓度范围从约1至 约50mMol，以1-10ml/min的速率递送。可以施用代谢产物，包括非限 制性实例，例如葡萄糖和谷氨酸盐，数量从约0.1至约10mg/kg，包括其 中所有整数。
另一个施用剂量(按重量计算)可以基于化学感应受体配体的重量达 到某种多重天然配体例如蔗糖(例如，剂量数量至少与100克蔗糖一样甜)。 例如，在一些实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，每天剂 量相当于至少10克、至少100克、至少500克、至少750克、至少1000 克、至少1250克、至少1500克、至少1750克、至少2000克、至少2500 克、至少3000克、至少4000克、至少5000克或至少10000克蔗糖的 甜味效能。在其它实施方案中，可以施用包含甜味受体配体的组合物，其 剂量为：每天相当于大约100至10000克、大约500至5000克、大约 750至大约4000克或大约1000至大约3000克蔗糖的甜味效能。可以按 照已知的苦味、酸味或咸味效能参考，以类似的方式施用其它化学感应受 体的配体，例如苦味、酸味或盐配体。施用剂量可以表示为：例如，递送 至少大约1000克蔗糖的甜味效能，至少大约2克奎宁的苦味效能，等等。 此外，某些受体的多种配体可用于达到目标效能剂量；例如，两种或多种 甜味配体可用于达到相当于大约1000克蔗糖的甜味效能。
可以用单一组合物或多个组合物施用化学感应受体配体的结合形式。 可以同时或在不同的时间施用多个组合物。可以用不同的递送形式(即，片 剂，粉剂，胶囊剂，凝胶剂，液体剂，营养增补剂，可食用的食品制剂(例 如，医学食物，棒条(bar)，凝胶剂，喷剂，树胶，锭剂，糖果，液体剂， 等等)和这种形式的任何结合形式)施用组合物。
在一个非限制性实例中，为了提供目标剂量，与另一个含有至少一种 化学感应受体配体的片剂同时施用含有至少一种化学感应受体配体的片 剂。在进一步的实例中，在不同的时间施用两个片剂。在另一个非限制性 实例中，为了提供全部剂量，施用含有化学感应受体配体的目标结合形式 的片剂。本文包括递送形式、组合物和递送时间的任何结合形式。
可以根据各个组分和组分的相对比例来改变本发明提供的组合物的 组分。在实施方案中，使组分的相对比例最佳化，从而产生药物结合形式 的目标协同活性。例如，在包含两个组分的组合物中，或包括施用两个组 分的方法中，例如，两个化学感应受体配体，组分可以以下列比例或大约 下列比例存在：例如，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10， 1∶15，1∶20，1∶25，1∶30，1∶35，1∶40，1∶45，1∶50，1∶60，1∶70，1∶80，1∶90， 1∶100，1∶200，1∶300，1∶400，1∶500，1∶1000，等等。在包含三个组分的组 合物中，或包括施用三个组分的方法中，例如，两个非代谢的化学感应受 体配体和一个代谢的化学感应受体配体，组分可以以下列比例或大约下列 比例存在：例如，1∶1∶1，2∶1∶1，2∶2∶1，3∶1∶1，3∶3∶1，3∶2∶2，3∶3∶2，3∶2∶1， 4∶1∶1，4∶4∶1，4∶2∶2，4∶4∶2，4∶2∶3，4∶3∶3，4∶4∶3，4∶2∶1，5∶1∶1，5∶5∶1，5∶2∶1， 5∶3∶1，5∶3∶2，5∶3∶4，5∶5∶2，5∶5∶3，5∶5∶4，10∶1∶1，10∶10∶1，等等。
在一些实施方案中，本发明提供了选择模拟混合食物的结合疗法。例 如，在两种和三种结合形式中，可以使用一或多种碳水化合物(甜味)和一 或多种蛋白(鲜味)。可以使用本发明的方法和本文所描述的方法来评价结 合形式。例如，对于所治疗的病症，结合形式产生目标激素释放、葡萄糖 降低和食欲抑制。在实施方案中，可以评价对于其它化学感应受体具有特 异性的其它配体(例如，促味剂)，并且使用本发明方法确定合适的话，可 以包括在结合形式中。如果考虑五种促味剂T1-T5(分别是甜味、苦味、鲜 味、脂肪和胆汁酸)，则有所有五种促味剂的一种结合形式(T1T2T3T4T5)； 存在四种促味剂一组的五种合适的结合形式(T1T2T3T4，T1T2T3T5， T1T2T4T5，T1T3T4T5，T2T3T4T5)；10种可能的三种一组的结合形式 (T1T2T3，T1T2T4，T1T2T5，T1T3T4，T1T3T5，T1T4T5，T2T3T4，T2T3T5， T2T4T5，T3T4T5)和10种可能的两种一组的结合形式(T1T2，T1T3，T1T4， T1T5，T2T3，T2T4，T2T5，T3T4，T3T5，T4T5)。
在一些实施方案中，单独施用一或多种非代谢的化学感应受体配体， 或与其它非代谢的化学感应受体配体联合施用。在其它实施方案中，一或 多种非代谢的化学感应受体配体与一或多种代谢的化学感应受体配体一 起提供于结合形式中。在一些实施方案中，在施用代谢的化学感应受体配 体之前施用非代谢的化学感应受体配体。在其它实施方案中，在施用代谢 的化学感应受体配体之后施用非代谢的化学感应受体配体。在又其它实施 方案中，在与施用代谢的化学感应受体配体的时间类似的时间施用非代谢 的化学感应受体配体。在某些情况下，一或多种代谢的化学感应受体配体 源自于食物。在某些方面，目标结合形式可增强和扩增由食物摄入产生的 激素信号和分泌。结合形式的非限制性例子是：在施用糖之前、之后或同 时施用三氯半乳蔗糖。在一些方面，非代谢的化学感应受体配体被传送至 下部肠管，代谢的化学感应受体配体被传送至上部肠管。代谢的化学感应 受体配体可以在下部肠管中，也可以不在下部肠管中。在其它方面，非代 谢的化学感应受体配体被传送至与代谢的化学感应受体配体相同的胃肠 段。
当在与至少一种其它配体或化合物的结合形式中使用一种以上的化 学感应受体配体时，应当理解，联合治疗方案包括下列治疗方案：在用结 合形式中的第二或其它药剂治疗之前、期间或之后开始施用一种化合物， 继续施用，直至用结合形式中的任何其它药剂治疗期间的任何时间，或直 到用任何其它药剂的治疗终止为止。治疗方案还包括：同时或在不同的时 间施用结合形式中所使用的药剂，和/或在治疗期间降低或提高间隔时间。 为了有助于患者的临床管理，结合治疗包括在不同时间启动和停止的周期 性治疗。
适应症
本文所提供实施方案的方法表明了与化学感应受体相关的病症或障 碍的治疗方法。具体地说，这些病症包括：通过化学感应受体的刺激作用 来控制代谢激素的调节、从而产生预期效果的那些病症。在与化学感应受 体相关的、预期使用本文实施方案的组合物和方法治疗的病症之中，有代 谢综合症，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，暴食，不需要的食物渴望， 食物上瘾，减少食物摄入量或减肥或保持减肥的欲望，渴望保持健康体重， 渴望保持正常血糖代谢，食欲减退，糖尿病前期，葡萄糖耐受不良，妊娠 期糖尿病(GDM)，血糖调节受损，(IFG)，餐后高血糖，加速胃排空(倾倒 综合征)，胃排空延迟，血脂异常，餐后血脂异常，高血脂，高甘油三酯血 症，后高甘油三酯血症，抗胰岛素性，骨质流失疾病，骨质减少，骨质疏松 症，肌肉萎缩症，肌肉退化性疾病，多囊卵巢综合征(PCOS)，非酒精性脂 肪肝(NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肠道免疫失调(如，乳糜泻)， 排便不规律，肠易激综合征(IBS)，或炎症性肠道疾病(IBD)，包括，例如， 溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，和短肠综合征，周围神经病变(例如，糖尿病 性神经病).在某些实施方案中，方法包括调节具有与化学感应受体相关 的疾病或失调的患者的激素浓度，其中疾病或失调为伤心，紧张，悲伤， 焦虑，焦虑症(例如，广泛性焦虑症，强迫症，恐慌症，创伤后应激障碍或 社交焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症，躁郁症，精神抑郁症和循环情绪 症).在某些实施方案中，方法包括通过施用组合物诱导患者愉悦感，幸 福感或满意感的方法，该组合物包含：化学感应受体调节剂，其调节患者 中一个或更多个激素的浓度。
此外，本文所描述的组合物和方法可用于化学感应受体相关的病症 (包括上面列出的那些)的膳食管理。在一些实施方案中，本文所提供的 组合物和方法可以用于治疗，预防和维持代谢失调，疾病或缺陷。代谢失 调，疾病或缺陷可以包括与能量体内平衡相关的失调、疾病和缺陷，以及 与燃料体内平衡相关的失调、疾病和缺陷。
在某些实施方案中，本文提供的组合物和方法可以治疗、预防和/或维 持与能量体内平衡相关的失调、疾病和缺陷。能量体内平衡通常涉及显著 地与食物摄入和能量消耗相关的途径、分子和激素。与能量体内平衡相关 的失调、疾病和缺陷包括但不局限于：I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病 前期，空腹葡萄糖受损(IFG)，餐后葡萄糖受损，和妊娠期的糖尿病(GDM)。 在有些情况下，本文提供的组合物和方法可治疗、预防和/或维持I型糖尿 病或II型糖尿病。
在某些实施方案中，本文提供的组合物和方法可以治疗、预防和/或维 持与燃料体内平衡相关的失调、疾病和缺陷。与燃料体内平衡相关的失调、 疾病和缺陷包括但不局限于：非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪 肝炎(NASH)，高血脂症，后高甘油三酯血症，高甘油三酯血症，抗胰岛素 性和多囊卵巢综合症(PCOS)。
实施方案还提供了用于治疗病症的组合物和方法，在这种病症中，由 肠内分泌细胞激素(例如，GLP-1或GIP)调节引起的胰岛素分泌增加或控 制葡萄糖水平是有利的。这些病症包括但不局限于：代谢综合症，I型糖 尿病，II型糖尿病，妊娠期的糖尿病，葡萄糖耐受不良和相关病症，包括 患有葡萄糖耐受不良的患者的那些病症。
实施方案还提供了调节胰岛素的生长(增殖)和/或生成(再生)和/或预防 其细胞死亡(细胞程序死亡)的组合物和方法，该组合物和方法通过对腔内 化学感应刺激作用的响应而释放从肠管发出的神经和激素信号，从而产生 并屏蔽细胞(β-细胞)。胃肠激素例如GLP-1、PYY、GLP-2和促胃液素都涉 及β-细胞保存或β-细胞质量扩增的过程。在一方面，化学感应刺激作用可 提供与神经信号结合的激素信号。激素信号可以在神经信号之前、之后出 现，或在与神经信号相似的时间段内出现。
实施方案还提供了治疗病症的组合物和方法，在这种病症中，由调节， 例如PYY、调酸素和/或CCK所产生的食欲抑制作用是有利的。这些病症 包括但不局限于：肥胖症，暴食，不需要的食物渴望，希望减少食物摄入 或体重减轻或保持体重减轻和相关病症。
进一步提供的是治疗病症的组合物和方法，在这种病症中，由调节， 例如GLP-2所产生的肠管细胞的增殖是有利的，例如，短肠综合征，克罗 恩氏病，炎症性肠道疾病，溃疡性结肠炎，及其它导致肠损伤的病症，包 括骨质疏松症。
治疗方法
葡萄糖代谢病症
本文所描述的实施方案提供了治疗和预防葡萄糖代谢病症和它们的 相关病症的组合物和方法。
例如，本文提供了治疗哺乳动物患者糖尿病的方法，包括原发性实质 性糖尿病(例如I型糖尿病或II型糖尿病(NIDDM))和继发性非实质性糖 尿病，该方法包括：给患者施用至少一种本文所描述的化学感应受体配体。 按照本发明的方法，可以减少糖尿病的症状，或可以降低形成糖尿病症状 的机会，例如动脉粥样硬化，肥胖症，高血压症，高脂质血症，脂肪肝疾 病，肾病，神经病，视网膜病，足溃疡和白内障，每个这种症状与糖尿病 相关。
本发明提供的方法和组合物可有效用于预防或改善与高血糖症和抗 胰岛素性或低胰岛素水平相关的疾病和症状。尽管一系列相关的体征和症 状可以在个体患者中共存，但许多病例只有一种症状占优势，这是由于在 受到抗胰岛素性影响的许多生理系统的脆弱性方面存在个体差异。尽管如 此，由于高血糖症和抗胰岛素性是许多疾病病症的主要因素，所以，针对 这些细胞和分子缺陷的药剂可有效用于预防或改善由于高血糖症和抗胰 岛素性造成的或加重的任何器官系统中的几乎任何症状。
代谢综合症为一系列的代谢异常，包括腹部肥胖症，抗胰岛素性，葡 萄糖耐受不良，糖尿病，高血压症和血脂异常。已知这些异常与高危血管 状况相关。
除了与如上所述的抗胰岛素性相关的代谢障碍之外，在NIDDM患者 中还存在高血糖症的继发性病征。这些包括：肾病，周围神经病，视网膜 病，微血管疾病，四肢溃疡和蛋白的非酶糖基化后果，例如，破坏胶原及 其它结缔组织。高血糖症的减轻可以降低糖尿病的这些后果的发病率和严 重程度。因为本发明的组合物和方法可帮助降低糖尿病中的高血糖症，所 以，它们可有效用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。
血液中甘油三酯和游离脂肪酸浓度升高可影响相当大部分的人，并且 是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。本文提供了可用于降低高脂 血症患者的循环甘油三酯和游离脂肪酸的组合物和方法。高脂血症患者通 常还具有升高血胆固醇浓度，这也可以增加心血管疾病的危险。除了本发 明的化学感应受体配体组合物之外，还可以给高脂血症患者施用降低胆固 醇的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类(statin)”)，任选地结合进 相同的药物组合物中。
相当部分的人受到脂肪肝疾病(也称为非酒精性脂肪肝炎(NASH))的 影响；NASH通常与肥胖症和糖尿病相关。肝脂质沉着症(肝细胞存在甘 油三酯液滴)使肝脏容易患有慢性炎症(在活检样品中检测到，作为炎症 性白细胞的渗透)，其可以导致纤维化和肝硬化。通常通过如下检测脂肪 肝疾病：观察肝脏特异性酶(例如转氨酶ALT和AST，其充当肝细胞损 伤的指标)的血清浓度是否升高，以及症状表现，其包括疲劳和肝脏区域 的疼痛，但明确的诊断通常需要活检。预测的好处是减轻肝脏炎症和降低 脂肪含量，减弱、中止或逆转NASH向纤维化和肝硬化方向的发展。
低胰岛素血症是整个身体胰岛素循环数量比正常数量低的病症，其中 通常不涉及肥胖症。这种病症包括I型糖尿病。
II型糖尿病或异常葡萄糖代谢可以由各种因素引起，并且可以表现多 样化的症状。以前，人们认为II型糖尿病是相对独特的疾病实体，但目前 的理解表明，II型糖尿病(及其相关的高血糖症或血糖代谢障碍)通常表 现出更宽范围的基础障碍，其包括如上所述的代谢综合症。有时这种综合 症称为综合症X，并且是一系列心血管疾病危险因素，除了葡萄糖耐受不 良之外，还包括高胰岛素血症，脂代谢紊乱，高血压症，内脏肥胖症，高 凝固性和微白蛋白尿。
本文还提供了治疗肥胖症的组合物和方法，包括给患者施用有效治疗 该病症数量的至少一种本文所描述的化学感应受体配体。可以口服施用药 剂，或者，可以按照本发明使用的其它施用途径，包括直肠给药和肠道外 注射给药(例如，肠管内注射)。
可以按照本发明的方法治疗人和非人哺乳动物患者。在实施方案中， 本发明提供了预防或治疗很宽范围的哺乳动物患者的糖尿病的组合物和 方法，尤其是，患有、已经患有、怀疑患有或预先倾向于形成糖尿病的人 类患者。糖尿病选自胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)和非胰 岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。已经描述了与糖尿病相关的 病症的例子，包括但不局限于：葡萄糖耐量削弱(IGT)；少年的成人糖尿 病(MODY)；矮怪病(胰岛素受体突变)，热带糖尿病，胰腺疾病或手术 的继发性糖尿病；与遗传综合症相关的糖尿病(例如，Prader-Willi综合症)； 胰腺炎；内分泌病的继发性糖尿病；脂肪过多；和代谢综合症(综合症X)。
医生很容易辨别适合于使用本发明所提供的组合物和方法治疗的糖 尿病患者，其特点在于：例如，空腹高血糖症，葡萄糖耐量降低，糖基化 的血色素，并且，在有些情况下，存在与创伤或疾病相关的酮病。高血糖 症或高血糖为血浆中葡萄糖循环数量过量的病症。通常的血糖水平为10+ mmol/L，但症状和影响开始不明显，直到达到随后的数量例如 15-20+mmol/L为止。当空腹和进餐之后细胞延迟摄取葡萄糖时，或被称为 葡萄糖耐量试验的诊断试验之后，NIDDM患者具有异常高的血糖浓度。 基于公认的标准(美国糖尿病协会，Physician′s Guide to Insulin-Dependent (Type I)Diabetes，1988；美国糖尿病协会，Physician′s Guide to Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes，1988)来确诊NIDDM。对于特定 的患者，临床医师可以临床确定特定的化学感应受体配体组合物的最佳剂 量。
慢性肾病，糖尿病肾病，黄斑变性和糖尿病-相关的病症
本文所提供的组合物和方法可用于预防或治疗肾脏疾病。糖尿病引发 慢性肾病和肾功能衰竭的最常见的原因，占了近新发病例的44％。即使当 控制了糖尿病，本病可导致慢性肾病和肾功能衰竭。大多数糖尿病人不会 形成慢性肾病，其严重到足以发展为肾功能衰竭。在美国有近24万人患 有糖尿病，以及近180,000人生活在糖尿病导致的肾功能衰竭中。高血压， 或高血压病，为形成糖尿病人肾脏问题的主要因素。
积累肾小球系膜细胞外基质(ECM)导致肾小球硬化是常见于糖尿病 肾病及其它慢性肾病中。许多不同的证据表明，在这样的慢性肾功能疾病 中ECM积聚是由ECM组分合成增加和减少降解造成的，它已被广泛接受， 在肾小球和肾小球细胞中ECM的降解由血纤维蛋白溶酶原激活剂-血纤维 蛋白溶酶-基质金属蛋白酶-2(MMP)-2级联调节。此外，各种研究报告， 在肾小球中血纤维蛋白溶酶原激活剂(PA)的活性降低，血纤维蛋白溶酶 的活性降低，或增加PA抑制剂1(PAI-1；主要PA抑制剂)的浓度(获自 实验诱导的动物肾小球损伤)已知导致系膜基质积累(Baricos，et al.， ″Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells：Mediators and Modulators″(2003)Exp.Biol.Med.228：1018-1022)。
黄斑变性(AMD)为视网膜中央部分中感光体的损失，被称为黄斑， 负责高敏度的视力。黄斑变性与细胞外基质组分以及视网膜色素上皮和血 管脉络膜之间膜内碎片的异常沉积相关联。这种碎片状的材料被称为玻璃 膜疣。眼底眼部检查观察到玻璃膜疣。正常人的眼睛可能有玻璃膜疣黄斑， 然而玻璃膜疣可能在视网膜周边丰富。在黄斑视力没有任何损失的情况 下，在黄斑中存在软性玻璃膜疣，被认为是AMD的早期阶段。
在黄斑变性中通常发生脉络膜新生血管形成(CNV)，除了其它视觉 障碍，并与脉络膜血管内皮细胞增殖，细胞外基质的过度生产相关联，并 形成纤维血管视网膜下膜。视网膜色素上皮细胞的增殖和血管生成因子的 生产似乎影响脉络膜新生血管形成。
糖尿病视网膜病变(DR)为视觉障碍，其在糖尿病中形成，归因于毛 细血管基膜增厚以及周皮细胞和毛细血管内皮细胞之间的缺乏联系。损失 周皮细胞增加了毛细血管的渗漏，并导致血-视网膜屏障破坏。
增生性玻璃体视网膜病变与细胞的细胞增殖和玻璃膜内与视网膜表 面上的纤维化膜相关。在此视觉障碍中视网膜色素上皮细胞增殖和迁移是 很常见的。与增生性玻璃体视网膜病变相关的膜含有细胞外基质组分，如 类型I，II，和IV胶原和纤连蛋白，并逐渐变得纤维化。
根据需要，本文所述实施方案的组合物可以与本领域中已知的一种或 多种标准的治疗方法结合施用。例如，用于治疗糖尿病肾病，本发明的化 合物可以结合施用，例如，与ACE抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂 (ARBS)或任何其它常规的治疗，如，例如，葡萄糖控制。
肥胖症和进食障碍
本文进一步提供了组合物和方法，其可用于减肥或预防或治疗肥胖 症。中心性肥胖症(以腰围与臀围的比例高为特征)是代谢综合症的重要 危险因素。上述的代谢综合症是医学病症的组合形式，其通常包括II型糖 尿病、高血压、高血胆固醇和甘油三酯水平(Grundy SM(2004)，J.Clin. Endocrinol.Metab.89(6)：2595-600)。肥胖症及其它进食障碍在例如美国专 利申请公开号2009/0062193中描述，“Compositions and Methods for the Control，Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders.”
“超重”和“肥胖”二者标签为重量范围大于被普遍认为是对于给定的 健康高度范围，这些术语也确定重量的范围会增加某些疾病及其他健康问 题的可能性。成人的BMI在25和25.9之间，通常被认为是超重。成人的 BMI为30或更高通常被认为是肥胖。然而，任何需要或希望减轻体重或 防止体重增加的人都可认为是超重或肥胖。病态肥胖通常是指状态，其中 的BMI为40或更大。在本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低 于约40。在本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低于约35。在 本文描述的方法的实施方案中，受试者的BMI低于约35，但大于约30。 在其它实施方案中，受试者的BMI小于约30，但大于约27。在其它实施 方案中，受试者的BMI小于约27，但大于约25，在实施方案中，主体可 能患有或易患与如暴食或食物渴望等饮食相关的病症。
与精神健康有关的病症，障碍或疾病，如伤心，紧张，悲伤，焦虑， 焦虑症(例如，广泛性焦虑症，强迫症，恐慌症，创伤后应激障碍或社交 焦虑障碍或情绪障碍(如，抑郁症，躁郁症，精神抑郁症和循环情绪症)， 可由心理健康专业人员诊断。同样，可以由心理健康专业人员测定愉悦感， 幸福感或满意感。
“患者”可以包括任何哺乳动物，包括人。“患者”也可以包括宠物或家 畜类的其它哺乳动物(例如，狗，猫，马，牛，羊(sheep)，猪，山羊(goats))。 可以受益于本文所提供方法的患者可以是超重或肥胖患者；然而，他们也 可以是瘦弱的患者。受益于本文所提供方法的患者可以希望减少体重，或 可以具有进食障碍，例如暴食，或进食病症，例如食物渴求。可以受益于 本文所提供方法的患者可以希望改变食物偏爱。除了这些病症之外，他们 还可以具有代谢失调或病症。示例性的的代谢失调包括糖尿病，代谢综合 症，抗胰岛素性和血脂异常。患者可以是任何年龄的患者。相应地，可以 在青年和成人(例如，年龄65岁或65岁以下的那些人)以及幼儿、儿童、 青少年和老年人(例如，年龄超过65岁)中发现这些病症。
“代谢速度”是指每单位时间释放/消耗的能量。可以通过食物消耗、以 热量形式释放的能量或代谢过程中使用的氧来评价每单位时间的代谢。当 需要减轻体重时，更高的代谢速度通常是合乎需要的。例如，与活动时代 谢速度低的人相比，高代谢速度的人进行该活动可以能够消耗更多的能量 (并且烧掉更多的卡路里)。
本文使用的“瘦质量”或“瘦体重”是指肌肉和骨骼。瘦体重未必表示无 脂肪的质量。在中枢神经系统(脑和脊髓)、骨髓和内脏内，瘦体重含有的 脂肪的百分数很小(大致3％)。根据密度测定瘦体重。测定脂肪质量和瘦 质量的方法包括但不局限于：水下称重，空气置换体积描记，X射线，双 能X射线吸收测量(DEXA)扫描，MRIs和CT扫描。在一个实施方案中， 使用水下称重来测定脂肪质量和瘦质量。
“脂肪分布”是指在身体内脂肪积存的位置。脂肪积存的这种位置包括 皮下、内脏和异位脂肪储存。
“皮下脂肪”是指刚好在皮肤表面下面积存的脂肪。可以使用测量皮下 脂肪的任何方法来测定患者的皮下脂肪数量。测定皮下脂肪的方法在本领 域是已知的，例如，在美国专利US6,530,886中描述的方法。
“内脏脂肪”是指脂肪作为腹内脂肪组织的积存。内脏脂肪包围重要器 官，并且可以通过肝脏代谢，产生血液胆固醇。内脏脂肪与增加病症的风 险相关，例如多囊卵巢综合症、代谢综合症和心血管疾病。
“异位脂肪储存”是指脂肪在构成瘦体重的组织和器官内及其周围积 存(例如，骨骼肌，心脏，肝脏，胰腺，肾，血管)。通常，异位脂肪储 存是在身体内传统脂肪组织积存外边积聚脂肪。
脂肪质量可以用总身体质量的百分数来表示。在一些方面，经过治疗 过程，脂肪质量减少了至少1％，至少5％，至少10％，至少15％，至少 20％，或至少25％。在一方面，经过治疗过程，患者的瘦质量没有降低。
在另一个方面，经过治疗过程，患者的瘦质量得到保持或增加。在另 一个方面，患者降低卡路里饮食或限制食物。“降低卡路里饮食”是指与相 同患者的正常饮食相比，患者每天摄取更少的卡路里。在一种情况下，患 者每天少消耗至少50卡路里。在其它情况下，患者每天少消耗至少100、 150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000卡路里。在 一些实施方案中，该方法涉及以高于皮下脂肪至少约5％、10％、15％、20％、 25％、30％、40％，或50％的速度代谢内脏脂肪或异位脂肪或两者。在一 方面，该方法导致有利的脂肪分布。在一个实施方案中，有利的脂肪分布 是皮下脂肪与内脏脂肪、异位脂肪或两者的比例提高。在一方面，该方法 包括瘦体重提高，例如，由于肌细胞质量提高的结果。在一个实施方案中， 患者的皮下脂肪数量减少至少约5％。在其它实施方案中，与之前施用化 学感应受体配体组合物的患者相比，患者皮下脂肪数量减少至少约10％、 15％、20％、25％、30％、40％或50％。
本文所描述的方法可用于减少患者内脏脂肪的数量。在一个情况下， 患者的内脏脂肪减少至少约5％。在其它情况下，与之前施用化学感应受 体配体组合物的患者相比，患者内脏脂肪减少至少约10％、15％、20％、 25％、30％、40％或50％。可以通过测定患者内脏脂肪数量的任何合适方 法来测定内脏脂肪。这种方法包括，例如，借助于CT扫描和MRI进行腹 部断层成象。描述了测定内脏脂肪的其它方法，例如，在美国专利US 6,864,415、6,850,797和6,487,445中。
在一个实施方案中，提供了防止患者异位脂肪积聚或减少患者异位脂 肪数量的方法，其中该方法包括：给需要其的患者施用化学感应受体配体 组合物，有效防止患者异位脂肪积聚或减少患者异位脂肪数量。应当理解， 治疗可以是在一定期间内提供给患者的一系列单一剂量或治疗方案。在一 种情况下，与未经治疗的患者相比，患者的异位脂肪数量减少至少约5％。 在其它情况下，异位脂肪数量减少了至少约10％、15％、20％、25％、30％、 40％，或50％。或者，与患者的皮下脂肪相比，异位脂肪数量相应地减少 了5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、 90％或100％。可以使用测定异位脂肪的任何有效方法来测定异位脂肪。
在另一个实施方案中，提供了改变人体测量参数的方法，例如，腰围、 臀围和腰围与臀围比例。腰围是腹部肥胖症的量度标准。在一个实施方案 中，提供了减小患者腰围的方法，其中该方法包括：给需要其的患者施用 有效量的化学感应受体配体组合物，以减小患者腰围。在一个实施方案中， 患者的腰围减小了至少约1％。在某些实施方案中，与之前施用本文提供 的化学感应受体配体组合物的患者相比，患者的腰围减小了至少约2％、 3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在一个实施方案中，患者的腰 围减小了至少约1cm。在某些实施方案中，与之前施用化学感应受体配体 组合物的患者相比，患者的腰围减小了至少约2cm、3cm、4cm、5cm或 6cm。
在另一个实施方案中，提供了减小患者臀围的方法，其中该方法包括： 给需要其的患者施用可有效减小患者臀围数量的本文提供的化学感应受 体配体组合物。在一个实施方案中，患者的臀围减小了至少约1％。在某 些实施方案中，与之前施用化学感应受体配体组合物的患者相比，患者的 腰围减小了至少约2％、3％、4％、5％或6％。在一个实施方案中，患者的 腰围减小了至少约1cm。在某些实施方案中，与之前施用化学感应受体配 体组合物的患者相比，患者的腰围减小了至少约2cm、3cm、4cm、5cm， 或6cm。
还提供了减轻病态肥胖患者的体重的方法，该方法包括：首先将患者 体重减轻至低于病态肥胖体重的水平，然后施用有效量的化学感应受体配 体组合物，以便进一步减轻患者的体重。将患者体重减轻至低于病态肥胖 体重的方法包括：减少热量摄入，增加身体活动，药物疗法，肥胖症治疗 手术(例如，胃旁路手术)或前述方法的任何组合。在一方面，施用治疗 导致热量摄入减少，其进一步减轻患者的体重。在另一个实施方案中，提 供了减小BMI为40或更小的患者的体重指数(BMI)的方法，该方法施用可 有效进一步减轻患者体重的数量和方案的化学感应受体配体组合物。在另 一个实施方案中，提供了减小BMI为30或更小的患者的体重指数(BMI) 的方法，该方法施用可有效进一步减轻患者体重的数量和方案的化学感应 受体配体组合物。
在实施方案中，提供了减小形成代谢失调风险的方法，其中该方法包 括：给患者施用可有效减轻患者体重或控制患者血糖数量的化学感应受体 配体组合物。本文还提供了保持健康或正常体重和/或葡萄糖浓度的方法， 其中该方法包括：给患者施用可有效保持健康或正常体重和/或葡萄糖浓度 的化学感应受体配体组合物。
在另一个实施方案中，提供了控制或改变进食行为的方法，其中该方 法包括：给需要其的患者施用可有效控制或改变患者进食行为的化学感应 受体配体组合物。在一个实施方案中，提供了控制暴食的方法，其中该方 法包括：给需要其的患者施用可有效控制或抑制患者暴食的数量的化学感 应受体配体组合物。在一个实施方案中，每天在患者最可能暴食的时候， 施用化学感应受体配体组合物。在一方面，暴食的特点在于：1)在分散 时段(例如，在任意2小时期间内)的进食数量绝对比大多数人在相似时 段期间和在相似情况下进食数量多，和2)在急性发作期间缺乏控制过度 进食的感觉(例如，不能停止进食的感觉，或不能控制进食什么或进食多 少的感觉)。减轻暴食包括：与没有化学感应受体配体组合物情况下的这 种频率、期间、数量和耐性相比较，暴食急性发作的频率减少，暴食急性 发作的持续时间减少，暴食急性发作期间的消耗总量减少，抵御暴食急性 发作起始的困难减小及其任何组合。例如，在一个实施方案中，方法可包 括减少暴食急性发作的频率。在另一个实施方案中，方法可包括减少暴食 急性发作的持续时间。在又一个实施方案中，方法可包括减少暴食急性发 作期间的消耗总量。在又一个实施方案中，方法可包括减小抵御暴食急性 发作起始的困难。
暴食的一些迹象包括：当实际生理上不饥饿时进食大量食物，快速进 食，因为人对于进食多少感觉到困窘而隐藏食物，进食直到不舒适的饱胀 感为止，或其任何组合。许多暴食者是易激动的食者，即，他们的兴奋状 态引发他们暴食(例如，一些暴食者当他们悲伤时进食，一些人当他们快 乐时进食，一些人当他们处于压力状态下时进食)。大量暴食者患有焦虑 症，例如强迫性的强制性病症；冲动控制问题；或人格障碍，例如边缘型 人格障碍或抑郁症。在一个实施方案中，暴食是对应激状态的响应。其它 暴食者是物质滥用者，例如药物滥用者或醇类滥用者。不是每个患有暴食 病症的人都超重，例如，确诊患有贪食症的那些暴食者。
暴食患者通常在每天的特定时间这样做，并由此应该根据患者很可能 暴食的时候来调节治疗。例如，如果患者暴食主要在晚上7p.m.之后，则 应该在7p.m或7p.m之前不久给患者施用化学感应受体配体组合物。在 一个实施方案中，在患者对暴食敏感的时候，给患者施用化学感应受体配 体组合物。在某些实施方案中，在患者对暴食敏感之前至少约5分钟、至 少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约1 小时30分钟或至少约2小时，给患者施用化学感应受体配体组合物。在 本实施方案中，化学感应受体配体组合物的有效量是可有效抑制或控制患 者暴食欲望的数量。因此，化学感应受体配体组合物的有效量将根据患者 和他们暴食欲望的水平而变化。此外，如果患者在每天的一个点比另一个 点的暴食欲望更小，则可以相应地调节剂量，以便每天在患者具有更低暴 食欲望的时候提供更低剂量，并且每天在患者具有更高暴食欲望的时候提 供更高剂量。在一个实施方案中，当患者具有高度暴食欲望的时候，给患 者施用峰剂量的化学感应受体配体组合物。在某些实施方案中，在患者具 有高度暴食欲望之前至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至 少约45分钟、至少约1小时、至少约1小时30分钟或至少约2小时，给 患者施用峰剂量的化学感应受体配体组合物。
在另一个实施方案中，提供了改变患者食物偏爱的方法，其中该方法 包括：给需要其的患者施用可有效改变患者食物偏爱的数量的化学感应配 体受体组合物。组合物靶向的化学感应受体可以影响患者进食相应食物的 希望。例如，包含甜味受体的配体的组合物可以降低患者的甜食欲望。因 此，在实施方案中，受到治疗影响的患者的食物偏爱可以包括下列偏爱： 甜食，可口的食物，高脂肪食物，咸食，酸味食物及其任何组合。
食物偏爱的改变可包括：与在没有治疗的情况下与这种频率、持续时 间、程度或耐性相比较，对这种食物的优先选择减少，这种食物的摄入量 降低，相比于另一种食物类型增加对一种食物类型的优先选择，渴望这种 食物的频率发生变化，渴望这种食物的持续时间发生变化，渴望这种食物 的程度发生变化，抵御渴望这种食物的困难发生变化，在对渴望这种食物 的响应过程中进食频率发生变化，及其任何组合。在又一个实施方案中， 方法可以包括减少患者对于甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食 物及其任何组合的优先选择。
在一个实施方案中，方法可包括减少患者渴望甜食、可口食物、高脂 肪食物、咸食、酸味食物及其任何组合的频率。在另一个实施方案中，方 法可包括减少患者渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物及 其任何组合的持续时间等。在又一个实施方案中，方法可包括减少患者渴 望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物及其任何组合的程度。 在又一个实施方案中，方法可包括减小患者抵御渴望甜食、可口食物、高 脂肪食物、咸食、酸味食物及其任何组合的困难。在又一个实施方案中， 方法可包括减少患者在对渴望甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味 食物及其任何组合的响应过程中的进食频率。在又一个实施方案中，方法 可包括减少患者甜食、可口食物、高脂肪食物、咸食、酸味食物及其任何 组合的摄入量。
肠损伤的治疗
本文提供的组合物和方法可以用于治疗短肠综合征和肠功能受损 (compromised intestinal function，例如，小肠切除术，结肠炎，肠炎，炎 症性肠综合症，缺血性肠病，和化学疗法对肠管的损伤)。短肠综合征是 指由肠切除术所引起的累积症状。其症状包括：顽固性腹泻，脱水，大量 营养素的吸收障碍，体重减轻，维生素和微量元素的吸收障碍和营养不良。 已知GLP-2可减缓胃排空、增加肠运输时间和抑制假摄食诱导的胃酸分泌。 空肠造口术的患者通常削弱了进餐刺激的GLP-2反应，并由此削弱吸收。 已经表明，给空肠造口术的患者施用GLP-2，可提高能量的肠吸收和肠湿 重吸收以及延长固体和液体的胃排空。参见Jeppesen，P.B.，2003，“Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome，”Journal of Nutrition 133(11)： 3721-4。据报道，除了抑制胃液分泌和胃活动性之外，GLP-2还刺激肠生 长。Burrin等，2001，“Glucagon-like peptide 2：a nutrient-responsive gut growth factor，”Journal of Nutrition 131(3)：709。通过施用本文所描述的组合物来调 节GLP-2分泌，可以治疗短肠综合征和肠功能受损，包括但不局限于：小 肠切除术，结肠炎，肠炎，炎症性的肠综合症，缺血性肠病和化学疗法对 肠管的损伤。
递送到特定的肠位置
L-细胞的密度沿着肠管的长度提高，十二指肠处的密度水平最小，而 直肠处的密度水平最大。通过肽YY含量进行评价，从十二指肠至直肠的 L-细胞密度提高大约80倍。参见Adrian等，Gastroenterology 1985； 89：1070-77。考虑到不期望营养素或胆盐到达结肠(更不用说直肠)，这些 L-细胞在新陈代谢调节中的机理还没有完全明确。尽管是推测性的，但有 可能结肠菌群制备的产物可以通过L-细胞感测器通知肠管微生物团和组 合物，并且随后这种信息通过结肠和直肠区域(与小肠不同，其是受神经 支配的)发出的激素和神经信号传递至CNS。与神经内分泌细胞在结肠和 直肠中的作用无关，本发明的基础是刺激这些细胞，无论什么情况下，它 们可以(例如，不同的个体和糖尿病患者可以期望具有这些细胞的不同分 布和数量)通过味觉和/或营养素受体及其它兴奋剂一或多种的刺激物的呈 现而用于治疗代谢失调。
与下段肠道相比，上段肠具有各种EECs。例如，CCK和GIP从上段 肠释放，不典型地从下段肠道释放，相当于I-和K-细胞主要位于上段肠。 反之，L-细胞主要位于下段肠道。因此，在肠管中，激素的释放模式不但 是化学感应受体配体和组合特异性的、而且是位点特异性的。
在实施方案中，可以设想，上段肠中的营养素的感测和/或代谢扩增了 下段肠道的某些反应。此外，与下部区域相比，位于上段肠的L-细胞表现 不同，为靶向化学感应受体配体提供了另一种水平控制。例如，在实施方 案中，递送至上段肠的某些化学感应受体配体结合形式可以更有利于治疗 一种病症(例如糖尿病)的激素释放模式，而递送至下段肠道的同一结合 形式可以更适合于不同病症，例如，肥胖症。还可以设想，当出现在上部 和下段肠道中二者时，相同结合形式可以产生更有利的激素特性。
由此，本文所描述的实施方案提供了治疗方法，其包括：设计化学感 应受体配体的结合形式，将某些化学感应受体配体递送至肠的一个或更多 个位置，例如，实现激素模式最佳化。
在本文提供的一些实施方案中，将化学感应受体配体递送至肠的一个 或更多个区域。在本文提供的一些实施方案中，将化学感应受体配体递送 至胃下游的一个或更多个区域或远端。在某些实施方案中，将化学感应受 体配体递送至上段肠的一个或更多个区域。在其它实施方案中，将化学感 应受体配体递送至十二指肠、空肠、回肠或其组合。在某些实施方案中， 将化学感应受体配体递送至下段肠道的一个或更多个区域。在其它实施方 案中，将化学感应受体配体递送至盲肠、结肠、直肠或其组合。在又其它 实施方案中，将化学感应受体配体递送至十二指肠的下游或远端。在另外 的实施方案中，将化学感应受体配体递送至空肠的下游或远端。
在又其它实施方案中，将化学感应受体配体递送至上段肠的一个或更 多个区域和下段肠道的一个或更多个区域。例如，可以将化学感应受体配 体递送至十二指肠和结肠。在另一个非限制性的实例中，将化学感应受体 配体递送至十二指肠、空肠、回肠和结肠。在进一步实施方案中，将化学 感应受体配体递送至胃和肠管的一个或更多个区域二者。例如，口服制剂 可以在胃中释放一些化学感应受体配体，随后进入到肠中。更多的实施方 案将描述下列制剂。
利用任何已知的方法，可以将化学感应受体配体施用至肠的某些区域 或位置。在某些实施方案中，进行肠内施用化学感应受体配体，例如，在 啮齿动物或男性中。在轻微麻醉的患者中，用硅胶管进行插管/套管插入术。 将管放置在后幽门区域和直肠中，并推进得尽可能深。因为上段肠感测的 食物可以给下段肠道提供信号(反之亦然)，所以分别和共同研究这些位 置。在某些实施方案中，将化学感应受体配体配制在改进释放组合物中， 进行口服递送，将化学感应受体配体递送至肠的靶向区域或位置。在又其 它实施方案中，将化学感应受体配体配制为直肠递送的栓剂、灌洗剂、洗 剂等等，用于递送至肠道(例如，直肠或结肠)的靶向区域或位置。在一 些方面，递送可以在通过味蕾后的任何地方开始，包括在胃中部分、基本 上、显著释放化学感应受体配体，使得自然流导致化学感应受体配体递送 至肠的一个或更多个区域。这种递送方法可以与靶向递送到达肠的特定区 域相结合。
当将化学感应受体配体递送至胃肠道的两个或更多个区域时，可以以 任何比例和方式递送配体。在一些实施方案中，某些化学感应受体配体靶 向并被递送至特定区域，例如，甜味受体配体递送回肠，以及鲜味受体配 体递送至结肠，或在另一个实例中，苦味受体化合物递送至胃，甜味受体 配体递送至十二指肠，以及胆盐递送至结肠。在某些实施方案中，将化学 感应受体配体以某种比例递送至肠管的每个区域。在一个非限制性实例 中，可以将20％的一种或多种化学感应受体配体的数量递送至胃中，80％ 递送至肠中，在肠的两个或更多个区域中的递送数量相同或以任何其它所 预期的比例递送。
施用(给药)
联合治疗
本文描述的实施方案的组合物可以与治疗本文所描述的任何病症已 知的疗法共同施用。联合施用还可以提供加和或协同作用，导致需要更低 剂量的已知的疗法、本文所描述的组合物或两者。联合施用的其它好处包 括：减小与任何已知疗法相关的毒性。
联合施用包括：用单独的组合物同时施用，用单独的组合物在不同的 时间施用，或用存在两种药剂的组合物施用。由此，在一些实施方案中， 用单一疗法施用本文所描述的组合物和已知的疗法。在一些实施方案中， 将本文所描述的组合物和已知的疗法在得到的组合物中混合。在一些实施 方案中，用单独的组合物或施用方法施用本文所描述的组合物和已知的疗 法。
可以通过任何合适的方法施用本文所描述的组合物和本文所描述的 已知疗法。可以通过任何合适的方法施用本文所描述的组合物和第二化合 物(例如，糖尿病药物或肥胖症药物)。如果以单独的组合物形式施用本 文所描述的组合物和第二化合物，则它们可以通过相同途径或通过不同途 径施用。如果用单一组合物施用本文所描述的组合物和第二化合物，则它 们可以通过任何合适途径施用，例如，口服。在某些实施方案中，可以将 化学感应配体和第二化合物的组合物施用至胃肠道的相同区域或不同区 域。例如，化学感应配体可以与所递送的抗糖尿病药物结合施用至十二指 肠、空肠、回肠或结肠。
用于治疗糖尿病、代谢综合症(包括葡萄糖耐受不良、抗胰岛素性和 血脂异常)和/或与此相关的疾病或病症的治疗法、药物和化合物可以与化 学感应受体配体一起施用。糖尿病治疗药物和化合物包括但不局限于：降 低甘油三酯浓度、降低葡萄糖浓度和/或调节胰岛素(例如，刺激胰岛素产 生，模拟胰岛素，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌或 作用，提高胰岛素作用或胰岛素敏化，或胰岛素的外源性形式)的那些药 物和化合物。
降低甘油三酯水平的药物包括但不局限于：抗环血酸，天冬酰胺酶， 氯贝特，考来替泊，非诺贝特美伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀， 或ω-3脂肪酸。降低LDL胆固醇水平的药物包括但不局限于：氯贝特， 吉非贝齐，和非诺贝特，烟酸，莫维诺林，美伐他汀，普伐他汀，辛伐他 汀，氟伐他汀，洛伐他汀，cholestyrine，考来替泊或普罗布考。
在另一个方面，本文所描述的实施方案的组合物可以与降低葡萄糖的 化合物结合施用。
噻唑烷二酮的药物种类(也称为格列酮类)、磺酰脲类、氯茴苯酸类、 双缩胍、α-葡糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂，和肠降血糖素模拟物已经用 作高血糖症和糖尿病(II型)和相关疾病的辅助治疗。
降低葡萄糖水平的药物包括但不局限于：格列甲嗪，优降糖，艾塞那 肽肠降血糖素，西他列汀pioglitizone，格列美脲， 罗格列酮，二甲双胍，维格列汀，沙格列汀(OnglyzaTM)，磺酰脲，氯茴 苯酸类(例如，)葡糖苷酶抑制剂，双缩胍(例如，)， 瑞格列奈，阿卡波糖，曲格列酮，那格列萘，天然、合成的或重组胰岛素 和它们的衍生物，以及胰淀素和胰淀素衍生物。在某些情况下，本文提供 的化学感应受体配体组合物与双缩胍结合使用。双缩胍包括二甲双胍、苯 乙双胍、丁双胍和相关化合物。在某些情况下，本文提供的化学感应受体 配体组合物与二甲双胍结合使用。
当依次施用时，可以用两次或多次施用的形式来联合给药(施用)。 在另一个实施方案中，可以通过不同的途径施用一种或多种化学感应受体 配体和一种或多种其它活性组分。本领域的技术人员还可以认识到，各种 活性组分可以与一种或多种化学感应受体配体结合施用，所述化学感应受 体配体可以起到增强作用或协同地提高肥胖症或进食障碍或病症的控制 预防、改善、减弱或治疗。
按照本文提供的方法，当与至少一种其它肥胖症减轻(或抗肥胖症) 或体重减轻药物共同施用时，化学感应受体配体(s)可以：(1)在组合制 剂中共同配制和共同施用或递送；(2)以单独制剂形式交替递送或并行递 送；或(3)通过本领域已知的任何其它结合治疗方案。当在交替性治疗 中递送时，提供的方法可以包括：依次施用或递送活性组分，例如，在单 独的溶液剂、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂中，或通过单独注射器 中的不同注射液来施用或递送。通常，在交替治疗期间，依次施用各个活 性组分的有效剂量，即连续施用，而在同期治疗中，一起施用两种或多种 活性组分的有效剂量。还可以使用各种序列的周期性结合治疗。
在某些实施方案中，本文提供的组合物可以与其它市售的饮食助剂或 其它抗肥胖症药剂一起使用，例如，PYY和PYY激动剂，GLP-1和GLP-1 激动剂，DPPIV抑制剂，CCK和CCK激动剂，exendin和exendin激动剂， GIP和GIP激动剂，胰淀素和胰淀素激动剂，生长素调节剂(例如，抑制 剂)和瘦素和瘦素激动剂。在某些情况下，本文提供的化学感应受体配体 组合物与胰淀素、胰淀素激动剂或模拟物结合使用。示例性的胰淀素激动 剂或模拟物包括普兰林肽和相关化合物。在某些情况下，本文提供的化学 感应受体配体组合物与瘦素、瘦素激动剂或模拟物结合使用。其它瘦素激 动剂或模拟物可以使用美国专利US7,247,427(纳入本文作为参考)所描 述的方法鉴定。在进一步情况下，本文提供的化学感应受体配体组合物可 增加瘦素敏感度和增加瘦素、瘦素激动剂或模拟物的效果。
用于当前研发所提供的方法中的其它抗肥胖症药剂在本发明方法中 也是令人感兴趣的。其它抗肥胖症药剂包括下列的单独或任何结合形式： 苯丁胺，芬氟拉明，西布曲明，利莫那班，托吡酯，安非他酮唑尼沙胺， 纳曲酮，氯卡色林，和奥利司他。可用于治疗体重减轻、狂食、食物成瘾 和渴求的疗法、药物和化合物可以与本文所描述的组合物一起施用。例如， 可以进一步给患者施用至少一种已知能够抑制饥饿或控制食欲的其它药 物。这种治疗药物和化合物包括但不局限于：phenteramine，例如和其它疗法、药物和化合物在本领域是已知的，并且在本文中 是预期的。
因此，在一方面，化学感应受体配体可以用作结合治疗的一部分，用 于控制、预防或治疗肥胖症或进食障碍或病症。用作治疗肥胖症或减轻重 量的联合治疗的一部分的化合物包括但不局限于：影响神经传递介质或神 经离子通道的中枢神经系统药剂，包括抗抑郁剂(安非他酮)，去甲肾上 腺素再摄取抑制剂(GW320659)，选择性的血清素2c受体激动剂，选择 性的5HT2c受体激动剂，抗癫痫发作药剂(托吡酯，唑尼沙胺)，一些多 巴胺拮抗剂和大麻素-1受体拮抗剂(CB-1受体拮抗剂)(利莫那班)；瘦 素/胰岛素/中枢神经系统途径药剂，包括瘦素类似物，瘦素输送和/或瘦素 受体启动子，睫状神经营养因子(Axokine)，神经肽Y和刺鼠相关的肽拮 抗剂，阿片黑皮质素前体和可卡因和苯丙胺调节的转录物启动子，α-促黑 素细胞激素类似物，黑皮质素-4受体激动剂和影响胰岛素代谢/活性的药 剂，其包括蛋白-酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂，过氧物酶体增殖因子激活的受 体-γ受体拮抗剂，短效溴隐亭(ergoset)，抑生长素激动剂(奥曲肽)，和 脂联素/Acrp30(Famoxin或脂肪酸代谢氧化诱导剂)；胃肠-神经途径药剂， 包括可提高缩胆囊肽活性(CCK)、PYY活性、NPY活性，和PP活性的 那些药剂，增加胰高血糖素样肽-1活性的药剂(exendin 4，利拉鲁肽，二 肽基肽酶IV抑制剂)，和可降低生长素释放肽活性的那些药剂，以及胰淀 素类似物(普兰林肽)；可以提高静息代谢速率的药剂(选择性的β-3激活 剂/激动剂，解偶联蛋白同系物，和甲状腺受体激动剂)；其它多种药剂， 包括黑色素浓集激素拮抗剂，植物甾烷醇类似物，功能性油脂，P57，淀 粉酶抑制剂，生长激素片段，硫酸脱氢表雄酮的合成类似物，脂肪细胞11B- 羟甾醇脱氢酶1型活性的拮抗剂，促肾上腺皮质激素释放激素激动剂，脂 肪酸合成的抑制剂(浅蓝菌素和C75)，羧肽酶抑制剂，茚满酮/茚满醇， 氨基甾醇(trodusquemine/trodulamine)，及其它胃肠脂肪酶抑制剂 (ATL962)；苯丙胺，例如右旋苯丙胺；其它拟交感神经肾上腺素能药剂， 包括苯丁胺，苄非他明，苯二甲吗啉，氯苯咪吲哚和安非拉酮。
其它化合物包括：依考匹泮；调酸素(OM)；葡萄糖-依赖性促胰岛素 分泌多肽的抑制剂(GIP)；促胃液素释放肽；神经介肽B；肠抑素；安非他 酮，SR-58611；CP-045598；AOD-0604；QC-BT16；rGLP-1；1426(HMR-1426)； N-5984；ISIS-113715；索拉贝隆(solabegron)；SR-147778；Org-34517； 美拉诺坦-II；赛利司他(cetilistat)；c-2735；c-5093；c-2624；APD-356； radafaxine；fluasterone；GP-389255；856464；S-2367；AVE-1625；T-71； 油酰基雌酮；肽YY[3-36]鼻内；雄激素受体激动剂；PYY 3-36； DOV-102677；塔格糖；SLV-319；1954(Aventis PharmaAG)；调酸素，Thiakis； 溴隐亭，PLIVA；糖尿病/高脂质血症疗法，Yissum；CKD-502；甲状腺受 体β激动剂；β-3肾上腺素受体激动剂；CDK-A激动剂；甘丙肽拮抗剂； 多巴胺D1/D2激动剂；黑皮质素调节剂；verongamine；神经肽Y拮抗剂； 黑色素浓缩激素受体拮抗剂；双重PPARα/γ激动剂；CGEN-P-4；激酶抑 制剂；人MCH受体拮抗剂；GHS-R拮抗剂；生长素受体激动剂；DG70 抑制剂；可替宁；CRF-BP抑制剂；尿皮素激动剂；UCL-2000；impentamine； β-3肾上腺素能受体；五肽MC4激动剂；trodusquemine；GT-2016；C-75； CPOP；MCH-1受体拮抗剂；RED-103004；氨基甾醇；食欲素-1拮抗剂； 神经肽Y5受体拮抗剂；DRF-4158；PT-15；PTP酶抑制剂；A37215；SA-0204； 糖脂代谢物；MC-4激动剂；produlestan；PTP-1B抑制剂；GT-2394；神经 肽Y5拮抗剂；黑皮质素受体调节剂；MLN-4760；PPARγ/δ双重激动剂； NPY5RA-972；5-HT2C受体激动剂；神经肽Y5受体拮抗剂(苯脲类似物)； AGRP/MC4拮抗剂；神经肽Y5拮抗剂(苯并咪唑)；糖皮质激素拮抗剂； MCHR1拮抗剂；Acetyl-CoA羧化酶抑制剂；R-1496；HOB1调节剂； NOX-B11；肽YY 3-36(eligen)；5-HT1调节剂；胰脂肪酶抑制剂；GRC-1087； CB-1拮抗剂；MCH-1拮抗剂；LY-448100；蛙皮素BRS3激动剂；生长素 拮抗剂；MC4拮抗剂；硬脂酰基-CoA脱氢酶调节剂；H3组胺拮抗剂； PPARpan激动剂；EP-01492；激素-敏感脂肪酶抑制剂；脂肪酸结合蛋白4 抑制剂；硫内酯衍生物；蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；MCH-1拮抗剂； P-64；PPARγ配体；黑色素浓集激素拮抗剂；噻唑gastroprokinetics；PA-452； T-226296；A-331440；免疫药物疫苗；糖尿病/肥胖症疗法(Bioagency， Biofrontera Discovery GmbH)；P-7(Genfit)；DT-011M；PTP1B抑制剂；抗 糖尿病肽缀合物；KATP激动剂；肥胖症疗法(Lexicon)；5-HT2激动剂； MCH-1受体拮抗剂；GMAD-1/GMAD-2；STG-a-MD；神经肽Y拮抗剂； 血管生成抑制剂；G蛋白偶联的受体激动剂；烟碱疗法(ChemGenex)；抗 肥胖症药剂(Abbott)；神经肽Y调节剂；黑色素浓集激素；GW-594884A； MC-4R激动剂；组胺H3拮抗剂；孤儿GPCR调节剂；MITO-3108；NLC-002； HE-2300；IGF/IBP-2-13；5-HT2C激动剂；ML-22952；神经肽Y受体拮抗 剂；AZ-40140；抗肥胖症疗法(Nisshin Flour)；GNTI；黑皮质素受体调节 剂；α-淀粉酶抑制剂；神经肽Y1拮抗剂；β-3肾上腺素能受体激动剂；ob 基因产物(Eli Lilly&Co.)；SWR-0342-SA；β-3肾上腺素激动剂；SWR-0335； SP-18904；口服胰岛素模拟物；β3肾上腺素激动剂；NPY-1拮抗剂；β-3 激动剂；肥胖症疗法(7TM Pharma)；11β-羟甾醇脱氢酶(HSD)1抑制剂； QRX-431；E-6776；RI-450；黑皮质素-4拮抗剂；黑皮质素4受体激动剂； 肥胖症疗法(CuraGen)；瘦素模拟物；A-74498；第二代瘦素；NBI-103； CL-314698；CP-114271；β-3肾上腺素激动剂；NMI-8739；UCL-1283； BMS-192548；CP-94253；PD-160170；烟碱激动剂；LG-100754；SB-226552； LY-355124；CKD-711；L-751250；PPAR抑制剂；G蛋白疗法；肥胖症疗 法(Amylin Pharmaceuticals Inc.)；BW-1229；单克隆抗体(ObeSys/CAT)； L-742791；(S)-西布曲明；MBU-23；YM-268；BTS-78050；tubby类蛋白 基因；基因组(进食障碍；Allelix/Lilly)；MS-706；GI-264879A；GW-409890； FR-79620类似物；肥胖症疗法(Hybrigenics SA)；ICI-198157；ESP-A； 5-HT2C激动剂；PD-170292；AIT-202；LG-100641；GI-181771；抗肥胖 症疗法(Genzyme)；瘦素调节剂；GHRH模拟物；肥胖症疗法(Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)；SB-251023；CP-331684；BIBO-3304；胆甾烯-3- 酮；LY-362884；BRL-48962；NPY-1拮抗剂；A-71378； RTM-didesmethylsibutramine；酰胺衍生物；肥胖症疗法(Bristol-Myers Squibb Co.)；肥胖症疗法(Ligand Pharmaceuticals Inc.)；LY-226936；NPY 拮抗剂；CCK-A激动剂；FPL-14294；PD-145942；ZA-7114；CL-316243； SR-58878；R-1065；BIBP-3226；HP-228；talibegron；FR-165914；AZM-008； AZM-016；AZM-120；AZM-090；vomeropherin；BMS-187257；D-3800； AZM-131；基因发现(Axys/Glaxo)；BRL-26830A；SX-013；ERR调节剂； 脂肪酶；AC-253；A-71623；A-68552；BMS-210285；TAK-677；MPV-1743； 肥胖症疗法(Modex)；GI-248573；AZM-134；AZM-127；AZM-083； AZM-132；AZM-115；exopipam；SSR-125180；肥胖症疗法(Melacure Therapeutics AB)；BRL-35135；SR-146131；P-57；AZM-140；CGP-71583A； RF-1051；BMS-196085；manifaxine；β-3激动剂；DMNJ(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology)；BVT-5182；LY-255582；SNX-024； 甘丙肽拮抗剂；神经激肽-3拮抗剂；右芬氟拉明；氯苯咪吲哚；安非拉酮； 苯二甲吗啉；苄非他明；amfebutmone；舍曲林；二甲双胍；AOD-9604； ATL-062；BVT-933；GT389-255；SLV319；HE-2500；PEG-阿索开；L-796568； 和ABT-239。
在一些实施方案中，与本文提供的化学感应受体配体组合物联用的化 合物包括：利莫那班，西布曲明，奥利司他，PYY或其类似物，CB-1拮 抗剂，瘦素，苯丁胺和exendin类似物。示例性的剂量范围包括：苯丁胺 树脂(早晨30mg)，盐酸芬氟拉明(20mg，一天三次)，和苯丁胺树脂(早晨 15mg)和盐酸芬氟拉明(晚餐之前30mg)的结合形式，和西布曲明(10-20 mg)。Weintraub等(1984)Arch.Intern.Med.144：1143-1148。
在进一步的实施方案中，与本文提供的化学感应受体配体组合物结合 的化合物包括：GPR119激动剂(例如，大麻素；AR-231，453；MBX-2982； 油酰乙醇胺；PSN-365，963；PSN-632，408；十六酰胺乙醇)，GPR120激 动剂(例如，ω-3脂肪酸，包括但不限于，α-亚麻酸，二十二碳五烯酸， 二十二碳六烯酸，二十碳三烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸， heneicosapentaenoic酸，十六碳三烯酸，十八碳四烯酸，二十四碳六烯酸 和酸和二十四碳五烯酸)，和GPR40激动剂(例如，游离脂肪酸，包括短， 中，和长链的饱和与不饱和脂肪酸)。
在一些实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物用作肥胖症 治疗手术方法的辅助疗法。肥胖症治疗手术是体重减轻的方法，并且涉及 改变胃肠道，并且包括下列方法：例如，胃束带，袖状胃切除术，GI旁路 方法(例如，吻合术，胆十二指肠旁路，环胃旁路)，胃内水球，胃间隔捆 扎术，胃成形术，腔内管套，胆胰转流手术，等等。在某些情况下，化学 感应受体配体组合物是胃束带的辅助治疗。在某些情况下，化学感应受体 配体组合物是GI旁路方法的辅助治疗。在又其它情况下，化学感应受体 配体组合物是袖状胃切除术的辅助治疗。在某些实施方案中，在肥胖症治 疗方法之前施用化学感应受体配体组合物，作为肥胖症治疗手术的辅助疗 法。在某些实施方案中，在肥胖症治疗方法之后施用化学感应受体配体组 合物，作为肥胖症治疗手术的辅助疗法的。在某些情况下，当化学感应受 体配体组合物用作辅助治疗时，可以根据肥胖症治疗方法的需要来调节化 学感应受体配体组合物的剂型和数量。例如，作为肥胖症治疗方法的辅助 治疗给予的化学感应受体配体组合物的数量可以减少至正常剂量的一半， 或按照医学专业人员的指导。
可以利用联合治疗，例如，调节代谢综合症(或治疗代谢综合症及其相 关症状、并发症和病症)，其中本文提供的化学感应受体配体组合物可以有 效地与例如上述讨论到的活性剂结合，用于调节、预防或治疗糖尿病、肥 胖症、高脂质血症、动脉粥样硬化和/或它们各自相关的症状、并发症和病 症。
制剂
本文所提供的组合物的制剂包括适合于口服或直肠施用的那些制剂， 尽管最合适的施用途径取决于例如接受者的病症和障碍。制剂可以方便地 提供于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法来制备。 所有方法包括使活性组分与构成一或多种辅助成分的载体结合的步骤。
适合于口服的制剂可以以离散单元形式提供，例如胶囊剂、扁囊剂或 片剂，各自含有预定数量的活性组分；以粉剂或颗粒剂形式提供；以水性 液体或非水液体中的溶液剂或悬混悬剂形式提供；或以水包油型乳液或油 包水型乳液形式提供。
可以口服使用的组合物制剂包括：片剂，由明胶制成的推合座胶囊剂， 以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶囊剂。片剂 可以通过任选与一或多种辅助成分进行压缩或模制来制备。压制片可通过 如下制备：在合适的机械中压制自由流动形式的活性组分，例如粉末或颗 粒，任选与粘合剂(例如，聚维酮，明胶，羟基丙基甲基纤维素)、惰性稀 释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基 纤维素钠)或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可通过如下制备： 在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行模 压。片剂可以任选包衣或刻痕，并且可以配制，以便使其中的活性组分缓 释或控制释放。片剂可以任选具有肠溶衣，从而在胃以外的肠管部分中释 放。所有口服制剂应该是适合于这种施用的剂量。推合座胶囊剂可以含有 活性组分与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或 硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或 悬浮在合适液体中，例如脂族油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以 加入稳定剂。糖锭芯可以具有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓糖 液，其可以任选含有阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶， 聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料 或色素可以加入到片剂或糖锭包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的 不同结合形式。
对于口腔或舌下施用，组合物可以采取用常规方式配制的片剂、锭剂、 软锭剂或凝胶剂的形式。这种组合物可以在调味基料中包含活性组分，例 如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。可以配制这种组合物，以将化学感应受体配 体递送至胃肠系统中的目标区域。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，本文所描述的化合物和组 合物可以包括本领域对于所述制剂类型惯用的其它药剂，例如那些适合于 口服的制剂可以包括调味剂。
本文所描述的组合物还可以含有适合于口服使用形式的化学感应受 体配体，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒 剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。为口服使用设计的组合物可以按 照药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学精美的和 适口的制剂，通过非限制性实施例，这种组合物可以包含一种或多种选自 下列的试剂：为甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。
片剂含有活性成分，并混合有药学上可接受的适合于制备片剂的赋形 剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖， 磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠， 玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯-吡咯烷酮或阿拉伯 胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以无包衣或可 以用已知的技术将它们包衣，以便屏蔽药物的味道，或延迟在胃肠道中的 崩解和吸收，由此提供较长周期的持续作用。例如，可以酌情使用水溶性 的味道屏蔽物质，例如羟基丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟 物质，例如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可以以硬明 胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷 酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中，活性组分与水溶性 载体(例如，聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在各种实施方案中，本文提供的化学感应受体配体组合物为液体形 式。液体形式包括(非限制性实例)：纯液体，溶液，悬浮液，分散体，胶 体，泡沫体等等。在某些情况下，液体形式也含有营养组分或基质(例如， 衍生自乳、乳酪、shake或果汁)。在一些方面，化学感应受体配体为液体 形式中的微粉化或纳米颗粒形式。在某些情况下，为了屏蔽促味剂特性， 将化学感应受体配体包衣。在其它情况下，为了改变递送至肠管和结肠， 将化学感应受体配体包衣。
水性溶液或悬浮液含有活性成分，并混合适合于制备水性悬浮液的赋 形剂。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙 基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶；分散 剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩 合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物， 例如十七碳乙烯-氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯 的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪 酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。水溶 液或悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基 苯甲酸正丙基酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂，和一或多种甜味剂， 例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。在某些情况下，调味剂是化学感应受体配体。
通过将活性组分(s)悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子 油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以 含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上面列出的那些 甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂，例如叔丁 基对羟基茴香醚或α-生育酚，可以保存这些组合物。
而适于通过加入水制备水溶液或悬浮液的可分散性粉剂和颗粒，可以 提供活性组分，并混合分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合 物。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存 在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如 抗环血酸，可以保存这些组合物。
组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油 或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可 以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的 酯或偏酯，例如单油酸山梨醇酐酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物， 例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂、防腐 剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂，例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖 一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧 化剂。
还可以将组合物配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如， 包含常规栓剂基料，例如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。这些组合物可 以通过将抑制剂与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠 温度下是液体，因此在直肠中溶解，释放药物)混合来制备。这种物质包 括：可可脂，甘油胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚 乙二醇的脂肪酸酯。
组合物可以是适合于口服的形式，例如，片剂，胶囊剂，扁囊剂，丸 剂，糖锭，粉剂或颗粒剂，持续释放制剂，溶液剂，液体剂或混悬剂。药 物组合物可以是适合于单一施用精确剂量的单位剂型。药物组合物包括常 规药物载体或赋形剂和作为活性组分的按照本发明的化合物。另外，它可 以包括其它药物或药剂、载体、佐剂等等。
合适的载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要的 话，组合物可以含有其它组分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。由此， 对于口服施用来说，含有各种赋形剂(例如枸橼酸)的片剂可以与各种崩 解剂(例如淀粉或其它纤维素材料、海藻酸和某些复合硅酸盐)和粘合剂 (例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、 月桂基硫酸钠和滑石粉通常可用于制片目的。还可以加入其它试剂，例如 抑制剂、表面活性剂或增溶剂、增塑剂、稳定剂、增粘剂或成膜剂。相似 类型的固体组合物还可以用于软和硬装填的明胶胶囊。材料包括乳糖 (lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望口服水悬剂 或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料结 合，如果需要的话，与乳化剂或悬浮剂以及稀释剂(例如水，乙醇，丙二 醇，丙三醇或其组合)结合。
本发明还涉及食品组合物，包括含有本文所描述的本发明组合物的医 学食品组合物和制剂，以及结合本发明组合物的营养或膳食添加物。结合 化学感应受体配体组合物的食品，例如医学食品，包括可食用的形式，例 如条棒、糖果、粉末、凝胶、小吃、汤，和液体。食品组合物的范围还涉 及口香糖。可以配制医学食品化学感应受体配体组合物，以便控制化学感 应受体配体(s)的数量和类型以及其它可食用添加剂和组分(例如，碳水化 合物，蛋白，脂肪，填料，赋形剂)的含量。示例性的医学食品组合物包 括但不局限于：具有限定和/或限制性的化学感应受体配体的条棒。食品组 合物可以打包为现成的服务或现成的消耗，其中化学感应受体配体目前在 预定的用量。例子包括冷冻食品，酸奶，奶昔等。在另一方面，食品组合 物可以为“半成品”，其中单独的组装各个组分，如调味品，调味汁，提 取物等，到成品的消费品，例如，汤基，预先包装的面条，甜食明胶。所 述化学感应受体配体可以出现在半成品食物组合物的一种或多种组分中， 其适合与化学感应受体配体混合，在准备食物的过程中，或在成品或准备 食物上喷洒他们。
改进控释制剂
在各种实施方案中，以控制、持续或延长释放制剂的形式提供涉及化 学感应受体配体的方法和组合物，统称为“改进控释”制剂。可以通过本领 域普通技术人员熟知的那些改进控释方法或递送装置来施用组合物。实施 例包括但不局限于：在美国专利US3,845,770、3,916,899、3,536,809、 3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、 5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些。这种剂型可用于提供一 或多种活性组分的改进释放，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物 基质、凝胶剂、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体 或其组合，以变化比例提供目标释放特性。可以容易地选择本领域普通技 术人员已知的合适的改进释放制剂，包括本文描述的那些制剂，用于本发 明的活性组分。本发明由此包括适合于口服的单一单位剂型，例如但不局 限于：适合于控制释放的-或持续释放的片剂、胶囊剂、胶囊(gelcaps)和 小胶囊药片(caplets)。
可以采用许多策略，以便获得改进释放，其中释放速率超过化学感应 受体配体的新陈代谢速度(如果有的话)，和/或控制释放的位置。例如， 通过合适地选择制剂参数和组分(例如，合适的控制释放组合物和包衣)， 可以获得改进释放。实施例包括：单一或多元片剂或胶囊剂组合物，油溶 液剂，混悬剂，乳剂，微囊，微球体，纳米颗粒，贴片和脂质体。可以控 制释放机制，以使在时间间隔下释放化合物，可以同时释放，当优选一种 具体药剂比其它药剂提前释放或要控制释放位置时，可以影响结合形式中 的一种药剂延迟释放(例如，释放在下段肠管、上段肠管或两者中，这取决 于所施用的组合物的数量和类型、组合物的预期效果和每种配体的目标释 放位置)。还可以将本文所描述的各种递送系统结合，在多个时间间隔开 始释放(例如，口服之后约30分钟、约120分钟、约180分钟和约240 分钟)或在不同的位置释放(例如，释放在下段肠管、上段肠管、十二指 肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠中)或其组合。例如，为了获得目 标释放特性，pH值依赖性系统可以与定时释放系统或本文所描述的任何其 它系统结合。
在一些实施方案中，对改进释放系统进行配制，以便在释放起始之后 历时约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80 分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约130分钟、 约140分钟、约150分钟、约160分钟、约170分钟、约180分钟、约190 分钟、约200分钟、约210分钟、约220分钟、约230分钟、约240分钟、 约250分钟、约260分钟、约270分钟、约280分钟、约290分钟、约300 分钟、约310分钟、约320分钟、约330分钟、约340分钟、约350分钟、 约360分钟、约370分钟、约380分钟、约390分钟、约400、约400、 约410或约420分钟时释放化学感应受体配体。在具有多重释放的实施方 案中，配制改进释放系统，以便在不同时点的一个以上的时间期间进行释 放。
在各种实施方案中，以改进释放制剂形式提供化学感应受体配体组合 物，其中该制剂在单位剂型中与立即释放组分相结合。可以利用任何已知 的方法配制立即释放组分，例如，包封改进释放组分的层，等等。活性剂 的立即释放(“IR”)与改进释放(“MR”)的示例性的比例为约10％IR至 约90％MR，约15％IR至约85％MR，约20％IR至约80％MR，约25％IR 至约75％MR，约30％IR至约70％MR，约35％IR至约65％MR，约40％ IR至约60％MR，约45％IR至约55％MR，或约50％IR至约50％MR。 在某些实施方案中，活性剂的立即释放与改进释放为约25％IR至约75％ MR。在其它实施方案中，活性剂的立即释放与改进释放为约20％IR至约 80％MR。具有IR和MR组分的单位剂型包括任何已知的制剂，包括双层 片剂、包衣颗粒剂，等等。
定时释放系统
在一个实施方案中，释放机制是在施用之后的某些时点释放活性剂 (例如，化学感应受体配体)的“定时”或与时间有关的(temporal)释放 (“TR”)系统。定时释放系统在本领域是众所周知的，合适的定时释放系 统可以包括任何已知的赋形剂和/或包衣。例如，基质、层或包衣中的赋形 剂可以通过使活性剂缓慢扩散到环境中，从而延迟释放活性剂。合适的定 时释放赋形剂包括但不局限于：阿拉伯胶(阿拉伯树胶)，琼脂，硅酸镁 铝，海藻酸盐(海藻酸钠)，硬脂酸钠，墨角藻，膨润土，卡波姆，卡拉 胶，聚羧乙烯，纤维素，微晶纤维素，纤维素，长角豆属，角叉菜属，葡 萄糖，帚叉藻聚糖，明胶，印度树胶，瓜尔豆胶，半乳甘露聚糖，锂蒙脱 石，乳糖，蔗糖，麦芽糖糊精，甘露糖醇，山梨糖醇，蜂蜜，玉米淀粉， 麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，苹婆胶，黄原胶，甘油山嵛酸酯(例 如，Compritol 888 ato)，甘油双硬脂酸酯(例如Precirol ato 5)，聚乙二醇 (例如，PEG 200-4500)，聚氧化乙烯，己二酸，黄芪胶，乙基纤维素(例 如，乙基纤维素100)，乙基羟乙基纤维素，乙基甲基纤维素，甲基纤维素， 羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素(例如，K100LV，K4M，K15M)，羟 丙基纤维素，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，醋酸纤维素(例如醋酸纤维素 CA-398-10 NF)，邻苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸丙酸纤维素，醋酸丁酸纤 维素，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯，丁酸纤维素，硝酸纤维素，氧化聚明胶，果胶，聚明胶肽，聚维酮， 碳酸丙烯酯，polyandrides，乙烯甲醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)，聚(甲 氧基乙基甲基丙烯酸酯)，聚(甲氧基乙氧基甲基丙烯酸乙酯)，羟丙基纤 维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠(CMC)，二氧化硅，乙烯 聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)，聚醋酸乙烯酯，或聚醋酸 乙烯酞酸酯和混合物，Kollidon SR，丙烯酰基衍生物(例如聚丙烯酸酯， 例如交联聚丙烯酸酯，异丁烯酸(methycrylic acid)共聚物)，(葡 萄糖，麦芽糖糊精和三氯半乳蔗糖)或其组合。定时释放赋形剂可以在含 有活性剂的基质中、在制剂的另一个部分或层中、作为包衣的一部分或其 任何组合。不同数量的一或多种定时释放赋形剂可以用于获得指定的释放 时间。
在一些实施方案中，对定时释放系统进行配制，以便在施用之后历时 约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、 约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分 钟、约120分钟、约130分钟、约140分钟、约150分钟、约160分钟、 约170分钟、约180分钟、约190分钟、约200分钟、约210分钟、约220 分钟、约230分钟、约240分钟、约250分钟、约260分钟、约270分钟、 约280分钟、约290分钟、约300分钟、约310分钟、约320分钟、约330 分钟、约340分钟、约350分钟、约360分钟、约370分钟、约380分钟、 约390分钟、约400、约400、约410或约420分钟时开始释放化学感应 受体配体。在具有多重释放的实施方案中，配制定时释放系统，以便在一 个以上的时点进行释放。在某些实施方案中，配制定时释放系统，以便在 施用之后历时约10分钟、约30分钟、约120分钟、约180分钟和约240 分钟时开始释放。在其它实施方案中，配制定时释放系统，以便在给予患 者之后历时约5至约45分钟、约105至约135分钟、约165至约195分 钟、约225至约255分钟或其时间组合时开始释放。
在各种实施方案中，以定时释放制剂形式提供涉及化学感应受体配体 的方法和组合物，其中该制剂在单位剂型中与立即释放组分结合。可以利 用任何已知的方法配制立即释放组分，例如，包封定时释放组分的层，等 等。可以配制定时释放组分，以便在先前所描述的示例性的时间进行释放。 立即释放(“IR”)的活性剂与定时释放(“TR”)的活性剂的示例性的比例 为约10％IR至约90％TR，约15％IR至约85％TR，约20％IR至约80％TR， 约25％IR至约75％TR，约30％IR至约70％TR，约35％IR至约65％TR， 约40％IR至约60％TR，约45％IR至约55％TR，或约50％IR至约50％ TR。在某些实施方案中，立即释放的活性剂对定时释放的活性剂为约25％ IR至约75％TR。在其它实施方案中，立即释放的活性剂对定时释放的活 性剂为约20％IR至约80％TR。
肠溶衣和pH值依赖系统
制剂还可以涂有肠溶衣，其保护活性剂(例如，化学感应受体配体)免 于在酸性环境(例如，胃)中降解，并且延迟释放到目标区域(例如十二指肠) 中进行吸收。
肠溶衣可以是(非限制性实施例)蜡或似蜡的物质，例如巴西棕榈蜡， 脂肪醇，氢化植物油，玉米蛋白，虫胶，蔗糖，金合欢胶，明胶，糊精， 车前草壳粉，聚甲基丙烯酸酯，阴离子型聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯 酸，甲基丙烯酸甲酯)的混合物，衍生自丙烯酸和/或异丁烯酸酯的聚合物 或共聚物，邻苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基 纤维素酞酸酯(HPMCP)，丙酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素马来酸 酯，聚乙烯醇邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)， 羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚(甲基丙烯 酸，丙烯酸乙酯)的混合物，乙基纤维素，甲基纤维素，丙基纤维素，壳 聚糖琥珀酸酯，壳聚糖琥珀酸盐，聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，聚醋酸乙 烯酯聚合物羧甲基乙基纤维素及其相容的混合物。另外，非活性的中间膜 可以提供在活性剂(例如，化学感应受体配体)和肠溶衣之间，以防止活 性剂与肠溶衣的相互作用。
可以使用肠溶聚合物的结合形式来配制肠溶衣，以便在目标pH值下 释放活性剂，例如，化学感应受体配体(s)。众所周知，胃肠系统的不同 位置具有特定的pH值。例如，十二指肠可以与pH5.5环境对应，而空肠 可以与pH6.0环境对应。在一些实施方案中，配制肠溶衣，以便在包括下 列的pH值下开始释放化学感应受体配体：约pH1，约pH1.5，约pH2，约 pH2.5，约pH3，约pH3.5，约pH4，约pH4.5，约pH5，约pH5.5，约pH6， 约pH6.5或约pH7。在具有多重释放的实施方案中，将肠溶衣进行配制为 在两个或更多个pH值下开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣，以 便在pH5.5、6.0、6.5和7.0时开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣， 以便在pH5.5、6.0和6.5时开始释放。在某些实施方案中，配制肠溶衣， 以便在十二指肠、空肠、回肠和下段肠管释放。在又其它实施方案中，肠 溶衣与其它释放系统(例如，定时释放系统)联合使用。
在又其它实施方案中，肠溶衣与立即释放/改进释放单位剂型联合使 用。例如，单位剂型，例如，含有化学感应受体配体(s)的20％IR/80％MR 组分的双层片剂，可以涂有在pH6.5时释放的肠溶衣，使得延迟到剂型达 到pH6.5时才释放，由此立即释放IR组分，MR组分按照它的MR释放特 性来释放。在某些情况下，肠溶衣与立即释放/定时释放单位剂型联合使用。
胃滞留系统
本文描述了延长胃停留的剂型，其对于胃肠道中存在的、用来推动物 质通过它的蠕动波模式具有一些抗性。在一些实施方案中，这可以通过同 时提供具有组合的胃停留延长特性的剂型来获得，包括在胃液中漂浮，粘 附于胃肠道的粘膜表面，溶胀至能够延迟通过幽门的尺寸。在一些实施方 案中，一旦接触胃液，则形成微凝胶。
利用本文描述的教导，本领域技术人员能够制备和使用本发明方法所 涵盖的组合物。在一些实施方案中，本文描述的胃滞留(持续释放)系统用 于本发明的方法。
漂浮系统
设计剂型的漂浮性能，使其具有低密度，并由此浮在胃液上，直到剂 型崩解(得到的颗粒从胃中排空)或吸收液体至其不再漂浮的程度为止，可 以更容易随着负责胃排空的蠕动波从胃通过。
在本文描述的一些实施方案中，尽管系统漂浮在胃内容物上，但活性 组分以目标速率从该系统中慢慢地释放。活性组分释放之后，剩余系统从 胃中排空。该系统可以要求获得合适漂浮原理所需要的最小限度的胃内容 物(至少约200mL)，这可以通过与一杯水一起摄取剂型来实现。同样，要 求最小限度的浮力(F)水平，以保持剂型确实漂浮在胃含物/食物的表面上。
根据组合物的目标性能，使用一或多种下列系统是有效的：单一和多 元水动力平衡系统(HBS)，单一和多元造气系统，空心微球体和筏形成系 统。各种因素(例如，胃肠生理机能、剂型特性和患者相关的因素)将会影 响剂型漂浮性。利用本领域知识和本文提供的教导，技术人员容易了解如 何实施这些系统。
可以制备漂浮剂型，其中通过三种可能的机理形成漂浮性。第一个机 理是：结合具有足够低的密度的制剂组分，以便能够漂浮在胃含物上。这 种系统不需要崩解为能够从胃中排空的小块，但可以慢慢地浸蚀，逐渐地 丢失漂浮性，并最终从胃中排出。这种方法可以特别用于低剂量(每天几百 毫克或更少)使用的或具有低水溶性的活性组分或其它活性组分。然而，在 需要更高剂量或采用高水溶性的活性组分的情况下，这些性能的应用性有 限。在这种情况下，为了延迟药物或活性组分释放，需要大量聚合物。根 据聚合物的数量，由于规格约束，胶囊剂型可能是不适用的。此外，在这 种形式的片剂中，药物或其它活性组分的均匀分布可能伴随有不合需要的 快速起始释放药物或活性组分。此外，对于水溶性非常高的药物或活性组 分，最通常看到这种现象。
第二个机理是：形成双层剂型，其中漂浮性来源于从活性层分离的层。 这种方法可以克服一些上述讨论到的系统所遇到的问题。
第三个机理是：合并一或多种造气试剂。造气试剂与胃液反应，产生 气体。随后，这种气体被收集在剂型内，导致在胃液中漂浮。这种方法可 以改善漂浮的控制程度、起始时间和持久性。美国专利US4,844,905描述 了含有活性组分装填的核的系统，造气层包裹该核，接着，负责控制活性 组分从该系统释放的聚合物层包裹造气层。在一些实施方案中，造气组分 一旦与胃液相互作用，产生二氧化碳或二氧化硫，它们被收集在凝胶剂的 水合微凝胶基质内。
在本文所描述的组合物中使用的造气组分包括但不局限于：一或多种 I族和II族金属的碳酸氢盐和碳酸盐的组合，包括钠、钾和钙的水溶性的 碳酸盐，亚硫酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钠，碳酸氢钠，焦亚硫酸钠，碳 酸钙。造气组分的存在数量可以为约2-50wt％。
漂浮片剂可以具有小于胃液的堆积密度，使得它们漂浮在胃中，同时 长时间不影响胃排空速率。
漂浮剂型的限制包括：需要与合适数量的液体一起施用(正常胃内容物 仅仅几十毫升)，以及其可能的姿势依赖性。正直就座的患者可以确保漂浮 剂型的长时间胃停留，而仰卧的患者可能出现漂浮剂型到达幽门的现象， 并由此使该剂型快速从胃离开(参见Timmermans等，J.Pharm.Sci.1994，83， 18-24)。
生物粘附系统
设计生物粘附递送系统，使其能够吸收胃液，以使外层变成与胃粘膜 /粘液层粘附的粘性，发粘的物质。这可以提高胃滞留，直到粘附力变弱为 止，例如，通过剂型外层的持续水合，或通过持久施加剪切力。聚卡波菲 已经被确定为口服施用剂型与胃粘膜粘附的合适聚合物(参见Longer等， J.Pharm.Sci.，1985，74，406-411)。应注意，已经发现，在动物模型中观察 到的这种系统的成功换在人类中是不可靠的，这是由于在动物和人类之间 存在粘液数量、稠度和周转(turnover)的差别。
正如本文所描述的那样，生物粘附性与低密度材料(即，密度比胃液 低)的结合可以保持漂浮，同时由于该组合物漂浮在胃的上部区域而使胃 滞留时间(GRT)延长。因为该剂型也具有生物粘附特性，因此，在一些 实施方案中，该剂型本身也附着于胃粘膜上。
一种示例性的生物粘附系统的描述见Lichtenberger等，美国专利美国 专利号5,763,422，其将两性磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱)与活性成分 相连接，成共价或非共价的方式。两性离子磷脂可以涂覆上部胃肠道的粘 液凝胶层的管腔方面。可以考虑到的是，该制剂导致活性成分在黏膜疏水 性和通透性方面诱导性的降低。这种类型的一种市售的系统来自PLX Pharma，商品名PLxGuardTM。
溶胀系统
本文所描述的组合物应该具有该剂型能够吞咽的规格。摄入之后，本 文所描述的组合物发生溶胀。在一些实施方案中，组合物溶胀至能够阻碍 通过幽门的大小，直到活性组分释放已经达到需要程度之后为止。
本文所描述的剂型可以包含亲水性的易蚀聚合物。在这些实施方案 中，一旦渗入胃液，剂型在短期内溶胀至能够延长胃滞留的规格。这可以 使活性组分能够持续递送至吸收位点。在一些实施方案中，活性组分的吸 收位点在胃肠道上部。
当由易蚀的亲水性聚合物(s)构成剂型时，它们在合理期间内容易浸 蚀，允许从胃中通过。膨胀的时间周期应该使其不会出现在食道中，并且 如果剂型以部分溶胀状态进入肠管，水合聚合物的可蚀性和弹性将会排除 剂型所造成的肠阻塞的机会。
各种型式的聚合物可以用来提供溶胀系统，而后该系统从溶胀剂型中 逐渐地释放活性组分。例如，活性组分溶解剂型可以包含线型亲水性聚合 物。一旦水合，这些线型亲水性聚合物(其不具有共价交联结构)可以在 剂型的表面上形成胶质层。这种胶质层的厚度和耐久性取决于许多因素， 例如，剂型所包含的聚合物的浓度、分子量和粘度。在高浓度下，线型聚 合物链在较大程度上发生缠结现象。这可以导致实际上的交联，并且形成 更强的凝胶层。由于亲水性聚合物的溶胀线链溶解，所以，凝胶层出现浸 蚀，并释放活性组分。在这些实施方案中，剂型浸蚀的速率可以帮助控制 活性组分的释放速率。
交联聚合物，例如聚丙烯酸聚合物(PAA)可以在剂型基质中使用。在 干燥状态下，与交联聚丙烯酸聚合物一起配制的剂型含有活性组分，其被 俘获在玻璃状的核内。由于片剂的外表面被水合，所以，其形成胶质层。 人们认为这种层不同于传统基质，因为水凝胶不是聚合物的缠结链，而是 由许多聚合物颗粒组成的离散微凝胶。交联网状组织能够俘获水凝胶区域 中的活性组分。因为这些水凝胶不是水溶性的，所以，它们不会以线型聚 合物同样的方式发生溶解或浸蚀。相反，当水凝胶完全水合时，内部产生 的渗透压起作用，通过剥落水凝胶的离散碎片而破坏该结构。活性组分能 够以均匀速率扩散通过凝胶层。
尽管不希望被任何具体理论束缚，但假定当凝胶基质内的活性组分浓 度提高时，它的热力学活性或化学势提高，围绕活性组分核的凝胶层起到 速率控制膜的作用，其导致活性组分的线性释放。对于这些系统，活性组 分溶解速率受到各个聚合物水凝胶的水合与溶胀速率的细微差异的影响。 聚合物水凝胶的这些性能取决于各种因素，例如，聚合物的分子结构，包 括交联密度、链缠结和聚合物基质的结晶性。溶胀程度和速率还取决于pH 值和溶解介质。在聚合物水凝胶之间形成的通道也受聚合物的浓度和溶胀 度的影响。提高聚合物数量或聚合物溶胀程度，降低通道的大小。
在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中，交联聚丙烯酸聚合物提供快速 和有效的溶胀特性，并且产生具有出色硬度和低脆性的剂型。此外，交联 聚丙烯酸聚合物还可以在浓度低的情况下提供比其它赋形剂更长的溶解 时间。
对于活性组分从含有交联聚丙烯酸聚合物的剂型中释放而言，化合物 溶解性同样重要。溶解性差的化合物倾向于分布到(partition into)该系统 的更具疏水性的区域，例如，聚合物的丙烯酸骨架。高水溶性的化合物进 行扩散控制的释放，这是由于活性组分通过微凝胶之间的充满水的孔隙空 间的快速溶解。
由于具有充分溶胀、漂浮和/或生物粘附性能的结合形式，本发明描述 和使用的剂型可以实现胃滞留，这与患者是否是进食模式或禁食模式无 关。
获得溶胀颗粒的一种方法是：将活性组分分散在能够吸收胃液、并且 由于吸收液体而溶胀的物质所形成的固体基质中(参见，例如，美国专利 US5,007,790、5,582,837和5,972,389和WO98/55107)。
聚合物基质可有效用于获得活性组分在延长时间内的控制释放。这种 持续或控制释放可如下获得：通过限制周围胃液可以扩散通过基质并到达 活性组分、溶解活性组分并与溶解的活性组分一起再次扩散出去的速率， 或通过使用慢慢浸蚀的基质(参见，例如，美国专利US4,915,952、 5,328,942、5,451,409、5,783,212、5,945,125、6,090,411、6,120,803、6,210,710、 6,217,903和WO96/26718和WO97/18814)。
美国专利US4,434,153描述了使用能够吸收液体而溶胀达到促进延长 胃滞留的规格的水凝胶基质。这种基质包围许多微小的球粒，这些球粒由 活性组分组成，其具有包围着每个球粒的由脂肪酸和石蜡构成的释放速率 控制壁。
美国专利US5,007,790和5,582,837和WO93/18755描述了溶胀水凝 胶聚合物，活性组分颗粒包埋在其中。这些颗粒一旦溶解，水凝胶基质被 水合。溶胀基质的大小可促进胃滞留，但只有溶解的活性组分到达粘膜， 并且可以以持续方式递送。由此，对于刺激性活性组分的固体颗粒，这种 系统不会损伤粘膜，并且适于将活性组分递送至胃肠道上部。只有在活性 组分具有有限的水溶性的情况下才使用这些系统。
层状胃滞留系统
描述在例如美国专利US6,685,962中的层状胃滞留活性组分递送系 统，可以用于本文所描述的持续释放递送方法。通常，这种递送系统具有 与基质连接的活性剂或药物，其中基质附着于膜上或与膜连接。膜防止从 胃中排空，由此使活性剂/基质在胃中保持3-24小时。
基质/膜系统可以是多层系统，包括但不局限于双层系统。另外，基质 /膜可以以在胶囊(包括但不局限于明胶胶囊)内的折叠结构形式施用。
这种递送系统的基质可以是单层或多层系统，并且具有二维或三维几 何形状。基质可以包含选自降解性聚合物的聚合物，包括但不局限于：不 会立刻溶于胃液的亲水性聚合物，在小于5.5的pH值基本上不溶的肠溶聚 合物，疏水性的聚合物；或其任何混合物。另外，基质可以包含不可降解 的聚合物；或至少一种可降解的聚合物和至少一种不可降解的聚合物的混 合物。
这种递送系统的亲水性聚合物可以是任何亲水性聚合物，包括但不局 限于：蛋白，多醣，聚丙烯酸酯，水凝胶或其任何衍生物。仅通过举例的 方式，这种蛋白是衍生自结缔组织的蛋白，例如明胶和胶原，或白蛋白， 例如血清白蛋白、乳白蛋白或大豆白蛋白。仅通过举例的方式，这种多醣 是海藻酸钠或羧甲纤维素。仅通过举例的方式，其它亲水性聚合物可以是 聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸羟乙酯。另 外，亲水性聚合物可以用合适的交联剂交联。这种交联剂在本领域是众所 周知的，并且包括但不局限于：醛(例如甲醛和戊二醛)，醇，二、三或 四价离子(例如铝、铬、钛或锆离子)，酰基氯(例如癸二酰二氯，四邻 苯二甲酰氯)或任何其它合适的交联剂，例如脲，二重氮基联苯胺 (bis-diazobenzidine)，苯酚-2，4-二磺酰氯，1，5-二氟-2，4-二硝基苯，3，6-二 -(汞甲基(mercuromethyl))-二噁烷脲，己二亚胺酸二甲基酯(dimethyl adipimidate)，N，N′-乙撑-二-(碘乙酰胺)或N-乙酰基高半胱氨酸硫内酯。 其它合适的水凝胶和它们的合适交联剂列于，例如Handbook of Biodegradable Polymers[A.J.Domb，J.Kost&D.M.Weisman，Eds.(1997) Harwood Academic Publishers]中。
在这种层状递送系统中使用的肠溶聚合物为在小于5.5的pH值下基 本上不溶的聚合物。仅通过举例的方式，这种肠溶聚合物包括片胶，邻苯 二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素酞酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥 珀酸酯或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
在这种层状递送系统中使用的不可降解的疏水性聚合物包括但不局 限于：乙基纤维素，丙烯酸-异丁烯酸酯共聚物，聚乙烯，聚酰胺，聚氯乙 烯，聚醋酸乙烯酯及其混合物。
在这种层状递送系统中使用的可降解的疏水性聚合物包括但不局限 于：聚(α-醇酸)，例如聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，其共聚物和混合物。
在这种层状递送系统中使用的膜具有相当大的机械强度，并且可以是 连续或不连续的膜。这种膜可以包含，仅通过举例的方式，纤维素醚及其 它纤维素衍生物，例如硝酸纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素或醋酸 丙酸纤维素；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，包括其共聚 物和混合物；聚交酯，包括其与对二氧杂环己酮的共聚物，聚乙交酯，聚 乳酸乙交酯；聚烯烃，包括聚乙烯和聚丙烯；氟塑料，例如聚偏二氟乙烯 和聚四氟乙烯，包括其与六氟丙烯或乙烯的共聚物；聚氯乙烯，聚偏氯乙 烯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，铵-甲基丙烯酸酯共聚物及其 它聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯腈；聚氨酯；聚邻苯二甲酰胺； 聚酰胺；聚酰亚胺；聚酰胺-酰亚胺；聚砜；聚醚砜；聚乙烯硫醚；聚丁二 烯；聚甲基戊烯；聚苯醚(其可以改性)；聚醚酰亚胺；多羟基烷羧酸酯； 酪氨酸衍生的聚芳酯和聚碳酸酯，包括聚酯碳酸酯，聚酐，聚苯醚，开环 聚环烯烃，缩醛聚合物，聚烯丙基酯(polyallyls)，酚聚合物，聚三聚氰胺 甲醛，环氧聚合物，聚酮，聚醋酸乙烯酯和聚乙烯咔唑。
与基质结合的活性剂或化合物可以是颗粒形式，或可以是粗粉末形 式，或溶解、分散或包埋在合适液体、半固体、微小颗粒或纳米颗粒、微 球或纳米球、片剂或胶囊剂中。任何这种形式的化合物或化合物的混合物 可以包埋在递送系统的基质的至少一个层中。或者，在多层基质(包括但 不局限于：两层基质)中，活性组分可以收集在任何两个层之间，不论是 游离形式或包含在含有化合物的装置之内，例如，仅通过举例的方式，片 剂或胶囊剂。
微胶囊胃滞留系统
美国专利US6,022,562、5,846,566和5,603,957所描述的微囊胃滞留 系统可以在本文所描述的持续释放递送方法中使用。通过喷涂成膜聚合物 衍生物、疏水性增塑剂、功能性试剂和含氮聚合物的混合物所组成的物质， 将活性剂或药物的微粒包衣。得到的微囊的规格小于或等于1000微米 (μm)，在某些情况下，这种微囊在100和500微米之间。这些微囊可在 小肠中保持至少5小时。
在这种微囊中使用的成膜聚合物衍生物包括但不局限于：乙基纤维 素、醋酸纤维素和非水溶性的纤维素衍生物。含氮聚合物包括但不局限于： 聚丙烯酰胺，聚N-乙烯酰胺，聚N-乙烯基-内酰胺和聚乙烯吡咯烷酮。在 这种微囊中使用的增塑剂包括但不局限于：甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬 酸酯，癸二酸酯，十六醇酯，蓖麻油和角质。在这种微囊中使用的表面活 性和/或润滑剂包括但不局限于：阴离子表面活性剂，如通过举例的方式， 脂肪酸、硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，非离子型表面活性剂， 如通过举例的方式，脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯和/或脱水山梨糖醇聚 氧乙烯化的酯和/或蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物；和/或润滑剂，例如硬 脂酸盐，如通过举例的方式，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸铝，硬脂酸锌， 硬脂酰富马酸盐(stearylfumarate)，硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。
其他改进释放/胃-滞留系统
下列示例性的改进释放和胃滞留系统可有效用于化学感应受体配体 组合物。在一个非限制性实施例中，壳聚糖和壳聚糖与羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)的混合物用作持续释放活性组分的赋形剂，如Inouye等(Drug Design and Delivery 1：297-305，1987)所描述。这些化合物和本发明结合 形式的试剂的混合物，当在200kg/cm2下压制时，形成片剂，一旦给患者 施用，活性剂慢慢地从片剂中释放。通过改变壳聚糖、CMC-Na和活性剂 (s)的比例，可以改变释放特性。片剂还可以含有其它添加剂，包括乳糖， CaHPO4二水合物，蔗糖，结晶纤维素或交联羧甲纤维素钠。
在另一个非限制性实例中，Baichwal(美国专利US6,245,356)描述了持 续释放的口服固体剂型，其包括无定型的治疗活性药物、凝胶剂、可离子 化的凝胶强度提高试剂和惰性稀释剂的团聚颗粒。凝胶剂可以是黄原胶和 当这些胶接触环境液体时能够与黄原胶交联的刺槐豆胶的混合物。优选， 离子化的凝胶增强试剂起到提高黄原胶和刺槐豆胶之间的交联强度的作 用，并由此延长制剂的药物组分的释放。除了黄原胶和刺槐豆胶之外，还 可以使用的可接受的凝胶剂包括本领域众所周知的那些凝胶剂。实施例包 括：天然存在的或经过改性的天然存在的胶质，例如海藻酸盐，卡拉胶， 果胶，瓜尔豆胶，变性淀粉，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，及其它纤 维素材料或聚合物，例如，羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，和上述的混 合物。
在本发明的结合形式使用的另一个非限制性制剂中，Baichwal和 Staniforth在美国专利US5,135,757中描述了用作药物赋形剂的自由流动的 缓慢释放颗粒，其包括约20至约70％重量或更多的亲水材料(其包括杂多 糖(例如，黄原胶或其衍生物)和在水溶液的存在下能够交联杂多糖的多糖 类物质(例如，半乳甘露聚糖，最优选刺槐豆胶))和约30至约80％重量的 惰性药物填料(例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖或其 混合物)。赋形剂与本发明的三环化合物/皮质类甾醇结合形式，或结合试 剂，混合之后，可直接将该混合物压缩成固体剂型，例如片剂。当被摄取 并接触胃液时，由此形成的片剂慢慢地释放药物。通过改变赋形剂相对于 药物的数量，可以获得缓慢释放特性。
在另一个非限制性实例中，Shell在美国专利US5,007,790中描述了持 续释放口服药物剂型，其在溶液中释放活性组分，释放速率由活性组分的 溶解性控制。该剂型包含片剂或胶囊剂，其包括在亲水性的水溶胀性交联 聚合物中的、具有有限的溶解度的活性组分的分散体的许多颗粒，这种交 联聚合物可以在剂量使用期限保持它的物理完整性，但而后快速地溶解。 一旦摄取，颗粒发生溶胀，促进胃滞留，并允许胃液渗入颗粒，将活性组 分溶解，并使活性组分从颗粒中浸出，确保活性组分以溶液状态到达胃中， 与固态活性组分相比，其对胃造成的损害更小。聚合物的程序性最终溶解 取决于该聚合物的性质和交联度。该聚合物是非纤维状的聚合物，在未交 联的状态下，其基本上是水溶性的聚合物，并且交联度足够使聚合物在目 标时间周期内保持不溶解，通常至少约4小时至8小时，至多12小时， 根据所结合的活性组分和所涉及的医学治疗来进行选择。可以在本发明中 使用的合适交联聚合物的例子是明胶，白蛋白，海藻酸钠，羧甲基纤维素， 聚乙烯醇和壳多糖(chitin)。根据聚合物，可以通过热处理或照射处理来 实现交联，或通过使用交联剂来实现交联，例如醛、聚氨基酸、金属离子 等等。
在一个另外的非限制性实例中，用于pH值控制的胃肠给药的硅氧烷 微球体已经由Carelli等(Int.J.Pharmaceutics 179：73-83，1999)进行了 描述。该微球体是pH值敏感的半渗透聚合物水凝胶，由变化比例的聚(甲 基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit L100或Eudragit S100)和交联 聚乙烯二醇8000(包封在硅氧烷微球体中)制成。慢释制剂可以包括包衣， 其不容易溶于水，但慢慢地被水浸蚀，并被水除去，或水可以慢慢地渗透 通过该包衣。由此，例如，在连续流化条件下，本发明的结合形式可以喷 涂粘合剂溶液，例如，Kitamori等(美国专利US4,036,948)所描述。水 溶性粘结剂的例子包括：预胶化淀粉(例如，预胶化玉米淀粉，预胶白马 铃薯淀粉)，预胶化变性淀粉，水溶性纤维素(例如羟基丙基-纤维素，羟 甲基-纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素)，聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯醇，糊精，阿拉伯胶和明胶，有机溶剂可溶解的粘合剂，例如纤维 素衍生物(例如，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲 酸酯，乙基纤维素)。
具有持续释放性能的本发明的结合形式或其组分还可以通过喷雾干 燥技术来配制。持续释放结合形式的又一个形式可以如下制备：在充当微 量渗析池(microdialysis cell)的膜中，将结合形式的试剂颗粒进行微囊包 封。在这种制剂中，胃液渗透入微囊壁，并将微囊溶胀，使活性剂(s)透析 出(参见，例如，Tsuei等，美国专利US5,589,194)。这种型式的一种市售 持续释放系统由具有阿拉伯胶/明胶/乙醇构成的膜的微囊组成。这种产品 购自于Eurand Limited(France)，商标名DiffucapsTM。可以用常规明胶胶 囊携带如此配制的微囊或压成片。可以将本发明的结合形式配制为双层片 剂，其中对结合形式的每个药剂进行不同的常规造粒，并且在两层压机上 压制这两种药剂，形成单个片剂。
当需要时，制剂可以制成带有适合于活性组分的持续或控制释放施用 的肠溶衣。为了本发明的目的可以使用的控制释放制剂的常规类型包含惰 性核，例如糖球，其涂有含有活性组分的内层和控制活性组分从内层释放 的外膜层。旨在化合物在胃肠道中靶向释放的其它制剂在本领域也是已知 的，并且预计用于本文所描述的发明。靶向递送物质至上部和/或下部胃肠 道的示例性的系统包括系统的制剂。这种控释制剂系统提供了 改变的与时间有关的释放(SyncroDoseTM)以及双相释放(参见， 例如，Staniforth&Baichwal，novel polysaccharide composites for controlled/programmed release of active ingredients in the gastrointestinal tract，Expert Opin.Drug Deliv.，2(3)：587-89(2005))。使用为了本文所描述发 明的这些制剂，除了在上胃肠道、下胃肠道或两者位置中的任何位置暂时 控制这种化合物的释放之外，还可以形成靶向上胃肠道、下胃肠道或两者 的组合物。
下部GI递送制剂的一个非限制性例子包括下部GI递送的片剂。片剂 的内部组合物包括约0.01％重量至约10.0％重量的合适活性组分；约50％ 重量至约98％重量的水状胶体(可从高等植物获得)；和约2％重量至约50％ 重量的可药用赋形剂，例如粘合剂。可以存在其它任选的材料，这种材料 帮助形成药物组合物的目标特性。这些材料包括：可以增加活性组分在下 部GI吸收的材料，可以防止活性组分降解的材料，可以防止溶解的材料， 等等。任选包围片剂的内部组合物的是包衣，优选包衣是肠溶聚合材料。
设计制剂，使其具有下列优点：(1)从高等植物获得的水状胶体在上部 GI中的保护特性，和(2)水状胶体在下部GI的崩解特性。由此，片剂的内 部组合物可以是几种方案之一：(a)它可以是均匀分散在整个结合形式中的 治疗有效量的活性组分的基质，其含有高比例的水状胶体和通常较小数量 的其它赋形剂；(b)它可以具有核，活性组分浓缩在核中，由不含活性组分 的材料的层围绕，而且该材料具有高比例的水状胶体和通常较小数量的其 它赋形剂；(c)它可以具有活性组分的浓度梯度，使得更大数量的活性组分 存在于片剂的核中，较小数量的活性组分存在于包围核的多层中，并且外 层中的活性组分数量极少或没有活性组分。不论设计的片剂是上面的(a)、 (b)或(c)，通过用合适的肠溶衣材料将片剂肠溶包衣而使局部递送至下部 GI的特异性得到提高。
水状胶体可从高等植物获得。“高等植物”是指缺乏移动能力的植物界 的有机体，具有纤维素细胞壁，通过无机物质的合成而生长，并且包括裸 子植物纲的维管束植物(或维管植物)，尤其是被子植物纲的那些植物。胶 质可以从根、荚果、豆荚、浆果、茎皮等等中提取。从高等植物获得的代 表性的水状胶体包括：瓜尔豆胶，黄蓍胶，梧桐胶(也称为刺槐树胶)和角 豆胶(也称为角豆)。其它的对本领域技术人员来说是显而易见的。参见， 例如，″The Chemistry of Plant Gums and Mucilages″by Smith and Montgomery from ACS Monograph Series，No.141，1959，Reinhold Publishing Company and the 18th edition of the Merck Index。特别适当和有效 的水状胶体是瓜尔豆胶，其为中性多糖，由长的半乳甘露聚糖分子(带有 一些连接的侧链)构成。在本发明中使用的水状胶体通常具有水合时显示 出的高粘度，通常为线型(至少约50％重量的化合物是主链)，通常具有高 分子量，通常约3×105道尔顿，更通常高于约1×106道尔顿。通常，水状 胶体为粉末状水状胶体，并且在1％浓度下、在25℃、在中性水溶液中24 小时之后显示出至少约75厘泊/秒(cps)的粘度(使用布氏粘度计(LDF型)， 带有3号纺缍体，90rpms)，优选至少1×103cps，最优选至少约2×103cps。 通常，粘度随着分子量提高而提高。参见Meer Corporation，″An Introduction to Polyhydrocolloids″。最有效的水状胶体是其中水状胶体是多糖水状胶体 (化学上称为半乳甘露聚糖)的那些胶质。半乳甘露聚糖是由长链的(1→ 4)-β-D-甘露吡喃糖基(mannopyranosyl)单元构成的多糖，α-D-吡喃半乳 糖基(galactopyranosyl)的单个单元侧链通过(1→6)连接基与其连接。在 许多植物中发现了半乳甘露聚糖，但在分子大小和D-半乳糖苷侧链的数目 方面有差别。通常在豆科的胚乳中可以发现本发明中使用的半乳甘露聚 糖。
半乳甘露聚糖可以，例如从瓜尔豆中获得，通常称为瓜尔豆胶。其具 有约64％的甘露糖残基，约36％的半乳糖残基。市售的瓜尔豆胶含有约 66-82％的半乳甘露聚糖多糖，以及构成组合物的其余部分的杂质。按照 National Formulary(NF)标准，瓜尔豆胶可以含有至多15％w的水、至 多10％w的蛋白、至多7％w的酸不可溶物质和至多约1.5％灰分。市售瓜 尔豆胶的渠道为Aqualon Company，Wilmington，Del.；Meer Corporation， Cincinnati，Ohio；Stein Hall&Company和TIC Gums，Inc.，Belcamp， Md.。
其它水状胶体在本领域是已知的。参见，例如″The Chemistry of Plant Gums and Mucilages″by Smith和Montgomery from the A.C.S.Monograph series，#141，1959，Reinhold Publishing Co.和the Eighteenth Edition of The Merck Index。通常，水状胶体的使用数量应该使组合物穿过上部GI道， 但没有显著的崩解，并且不会在上部GI道中释放显著数量的活性组分， 即，能够提供延迟释放特性。通常，水状胶体的数量超过约50％，但小于 约98％。根据个体差异，患者是否进食或禁食及其它因素，片剂在约3至 6小时内穿过胃和上部肠道。在这个时段，从本发明的片剂中释放很少的 活性组分(小于20％，优选小于10％)。一旦片剂到达下部GI，通过半乳甘 露聚糖胶质的酶催降解，引发活性组分的释放。
为上胃肠道递送的制剂的一个非限制性实施例包含自由流动的缓慢 释放颗粒(用作药物赋形剂)，其包括约20至约70％重量或更多的亲水材 料，包括杂多糖(例如，黄原胶或其衍生物)和在水溶液的存在下能够交 联杂多糖的多糖材料(例如，半乳甘露聚糖，最优选角豆胶)，和约30至 约80重量百分数的惰性药物-填料(例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖 醇，木糖醇，果糖或其混合物)。赋形剂与本发明的化合物混合之后，将 该混合物直接压缩成固体剂型，例如片剂。当摄取并接触胃液时，由此形 成的片剂慢慢地释放药物。通过改变赋形剂相对于药物的数量，可以获得 缓慢释放特性。
持续胃肠递送制剂的一个非限制性实施例包含在亲水性的、水溶胀 性、交联聚合物中具有有限的溶解度的活性组分的分散体的许多颗粒，这 种交联聚合物可以在剂量使用期限保持它的物理完整性，但而后快速地溶 解。一旦摄取，颗粒发生溶胀，促进胃滞留，允许胃液渗入颗粒，将活性 组分溶解，并使活性组分从颗粒中浸出，确保活性组分以溶液状态到达胃 中，与固态活性组分相比，其对胃造成的损害更小。聚合物的程序性最终 溶解取决于该聚合物的性质和交联度。该聚合物是非纤维状的聚合物，在 它的未交联状态下基本上是水溶性的，并且交联度足够使该聚合物在所需 要的时间周期内保持不溶解状态。可以在本发明中使用的合适交联聚合物 的例子是明胶，白蛋白，海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯醇和壳多糖。 根据聚合物，可以通过热处理或照射处理来实现交联，或通过使用交联剂 来实现交联，例如醛、聚氨基酸、金属离子等等。
在另一个非限制性的实施例中，Villa等，在美国专利号6,773,720中 描述了改进释放系统，包含内部亲脂性基质，(其中活性成分为球聚 (inglobated))和外部亲水性基质(其中亲脂性为分散的)。活性成分，如 化学感应受体拮抗剂(s)，在低熔点亲脂性赋形剂或赋形剂的混合物中首 先是inglobated，同时加热软化和/或熔融赋形剂本身，从而通过简单的分 散纳入活性成分。在室温下冷却后，惰性矩阵形式，其可以缩小大小，获 得含有活性成分颗粒的基质颗粒。随后，惰性基质颗粒与一种或多种亲水 性的水溶胀性赋形剂混合在一起。在这方面，当该组合物与生物体液接触 时，形成高粘度的溶胀层，其调整溶剂分子并作为新结构内水流体本身渗 透的屏障。所述屏障拮抗起始的“突释效应”(由于球聚(inglobated)在 所述惰性基质内的所述活性成分的溶解所导致)，其反过来在亲水基质内 部。这种类型的一个市售的系统来自Cosmo Technologies Limited(Italy)， 商品名技术。亲脂/亲水基质可以进一步肠溶包衣，用于pH值的 具体递送。
用于上部肠道递送、下部肠道递送或两者的制剂在本领域是已知的制 剂。肠管的各个区域的活性组分的靶向描述如下：The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，by James Swarbrick和James Boylan，Informa Health Care，1999，at pp.287-308。用于位点特异性递送和/或特异性与时间 有关的递送(即延迟、控制、延长或持续释放)的胃肠递送的任何合适制 剂可以在本发明中使用，并且为本文所涵盖。在一个非限制性实例中，单 一组合物包含递送至少一种化学感应受体配体至上胃肠道的第一个制剂 和递送至少一种化学感应受体配体至下胃肠道的第二个制剂。由此，单一 组合物可以将化学感应受体配体递送至上和下胃肠道。另外的非限制性实 例包括：具有递送至少一种化学感应受体配体至上胃肠道的制剂的组合 物，和含有递送至少一种化学感应受体配体至下胃肠道的制剂的组合物。 正如本文所描述的那样，可以配制化学感应受体配体的各种结合形式，用 于治疗具体病症和用于递送至肠道中的具体位置。
为了达到多重释放和/或特异性释放特性，本文所描述的任何递送系统 可以与其它系统联用。在一些实施方案中，活性剂(s)存在于能够在施用之 后在胃肠位置实现多重释放的制剂中。在某些实施方案中，活性剂(s)在多 重释放制剂中，在施用之后约10分钟、约30分钟、约120分钟、约180 分钟、约240分钟或这些时间的组合开始释放。在某些实施方案中，活性 剂(s)在多重释放制剂中，在施用之后约5至约45分钟、约105至约135 分钟、约165至约195分钟、约225至约255分钟或这些时间的组合开始 释放。在其它实施方案中，活性剂(s)在多重释放制剂中，在施用之后，其 在十二指肠、空肠、回肠、下部肠管或其组合中释放。在又其它实施方案 中，活性剂(s)在多重释放制剂中，在施用之后，在约pH5.5、约pH6.0、 约pH6.5、约pH7.0或其组合时开始释放。在又其它实施方案中，活性剂 (s)在多重释放制剂中，在施用之后，在约pH5.0至约pH6.0、约pH6.0至 约pH7.0、约pH7.0至约pH8.0或其组合的范围内开始释放。在又其它实 施方案中，活性剂(s)在多重释放制剂中，其以立即释放形式释放小部分或 一部分活性剂(s)，其余的活性剂(s)通过本文所描述的改进方式释放。
赋形剂
本文所描述的任何组合物或制剂包括任何在药物中通常使用的赋形 剂，并且在与活性剂(s)的相容性和所需要剂型的释放特性的基础上进行选 择。赋形剂包括但不局限于：粘合剂，填料，流动助剂/助流剂，崩解剂， 润滑剂，稳定剂，表面活性剂，等等。本文所描述的赋形剂的概述可以在 例如下列中得到：Remington：The Science and Practice of Pharmacy， Nineteeth Ed(Easton，PA：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.， Remington’s Pharmaceutical Sciences，(Easton，PA：Mack Publishing Co 1975)； Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms(New York，N Y：Marcel Decker 1980)；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Seventh Ed(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其全部 内容通过引用纳入本文。
粘合剂赋予粘合性质，并包括例如，海藻酸及其盐；纤维素衍生物例 如羧甲纤维素，甲基纤维素(例如，)，羟丙基甲基纤维素，羟乙 基纤维素，羟丙基纤维素(例如，)，乙基纤维素(例如，)， 和微晶纤维素(例如，)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖 酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维 酮；淀粉；预胶化淀粉；黄芪胶，糊精，糖，例如蔗糖(例如，)， 葡萄糖，右旋糖，糖蜜，甘露糖醇，山梨糖醇，木糖醇(例如，)， 和乳糖；天然或合成的胶质，例如阿拉伯胶，黄芪胶，印度树胶，贝果(isapol) 壳的胶浆，聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL，CL， XL-10)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，聚乙二醇，石 蜡，海藻酸钠，等等。
施用之后，崩解剂促进口服固体剂型的破裂或崩解。崩解剂的例子包 括淀粉，例如，天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，例 如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，例如或 纤维素，例如木材制品，甲基结晶纤维素，例如，PH101，PH102，PH105，P100，Ming和甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或 交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲纤维素， 或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合 物，例如交聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海 藻酸的盐，例如海藻酸钠；粘土，例如HV(硅酸镁铝)；胶质， 例如琼脂，瓜尔胶，角豆荚果，卡拉牙胶，果胶或黄芪胶；羟基乙酸淀粉 钠；膨润土；天然海绵；树脂，例如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫 酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的结合形式；等等。
润滑剂是防止、降低或抑制材料的粘附力或摩擦的化合物。示例性的 润滑剂包括，例如，硬脂酸；氢氧化钙；滑石粉；硬脂基反丁烯二酸钠； 烃，例如矿物油，氢化蓖麻油或氢化植物油，例如，氢化大豆油 高脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌盐；硬脂酸， 硬脂酸钠，硬脂酸镁，甘油，滑石粉，石蜡，硼酸，苯甲酸钠， 乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或聚乙二醇甲醚，例如CarbowaxTM， 氧化乙烯聚合物，油酸钠，山嵛酸甘油酯(例如Compritol 888 Ato)，二硬脂 酸甘油酯(Precirol Ato 5)，聚乙二醇，月桂基磺酸镁或月桂基硫酸钠，胶态 二氧化硅，例如SyloidTM，DL-亮氨酸，淀粉，例如玉米淀 粉，硅油，表面活性剂，等等。
流动助剂或助流剂提高粉末混合物的流动特性。这种化合物包括，例 如，胶体二氧化硅，例如磷酸三钙，滑石粉，玉米淀粉，DL- 亮氨酸，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，高岭土和微粉 化非晶二氧化硅等等。
增塑剂有助于口服固体剂型的包衣。示例性的增塑剂包括但不局限 于：柠檬酸三乙酯，三醋精(三乙酸甘油酯)，乙酰柠檬酸三乙酯，聚乙二 醇(PEG 4000，PEG 6000，PEG 8000)，Carbowax 400(聚乙二醇400)，邻苯 二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，乙酰枸橼酸三乙酯，油酸，甘油单硬脂酸 酯，柠檬酸三丁酯，乙酰化甘油一酯，甘油，脂肪酸酯，丙二醇和邻苯二 甲酸二丁酯等等。
仅以实施例形式给出上述赋形剂，但并不意味着包括所有可能的选 择。其它合适的赋形剂类别包括着色剂，成粒剂，防腐剂，消泡剂，增溶 剂等等。另外，许多赋形剂可以具有一种以上的作用或功能，或可以归类 于一个以上的类别中；这种归类只是描述性的，并不意味着限制具体赋形 剂的任何用途。
评估治疗方法
激素特征
施用本文提供的化学感应受体配体组合物(s)调节激素水平和/或浓度， 包括但不限于：GLP-1，GLP-2，GIP，调酸素，PYY，CCK，肠高血糖素， 胰岛素，胰高血糖素，生长素，胰淀素，C肽和尿鸟苷素。通常在施用配 体期间进行激素的取样。为了增加可以被DPP-IV(dipetidyl-peptidase IV) 降解的相关激素的循环半衰期，可以在系统抑制二肽酰-肽酶IV(DPP-IV) 和没有系统抑制其的情况下研究试验动物和患者。
通过举例的方式，本文所描述的方法的某些实施方案提供用于葡萄糖 降低，其中，适于治疗血糖升高的激素特性由下列组成，但不限于，1)GLP-1 的循环浓度超过基础浓度的约1.5倍；2)GIP循环浓度超过基础浓度1.5倍； 和3)PYY 3-36循环浓度超过基础浓度的约1.5倍。
在另一个实施例中，本文所描述的方法的某些实施方案提供用于体重 减轻，其中，适于体重减轻的激素特性由下列组成：但不限于，1)PYY的 循环浓度超过基础浓度3倍；2)调酸素的循环浓度超过基础浓度2倍； 3)GPL-1的循环浓度超过基础浓度3倍；和4)CCK循环浓度超过基础浓度 2倍。
在另一个实施例中，所描述的方法的某些实施方案，激素特性包括， 1)PYY(总)的循环浓度超过基础浓度3倍；2)GPL-1(活性)的循环浓度 超过基础浓度3倍。
在本文描述的某些实施方案中，提供了用于在患者中调节激素浓度的 方法，包括施用包含化学感应受体配体的组合物，组合物适于递送配体至 受试者肠道的一个或更多个区域。在一些实施方案中，施用本文提供的化 学感应受体配体组合物(s)可以调节至少一种、至少两种、至少三种、至少 四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、 至少十一种、至少十二种，或至少十三种循环激素浓度。在某些实施方案 中，施用本文提供的化学感应受体配体组合物(s)可以提高至少一种、至少 两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、 至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种，或至少十三种循环激素 浓度。在某些实施方案中，给予本文提供的化学感应受体配体组合物(s)可 以降低至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、 至少七种循环激素浓度。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合 物调节GLP-1。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节 GLP-2。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节GIP。在 一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节调酸素。在一些实施 方案中，施用化学感应受体配体组合物调节PYY。在一些实施方案中，施 用化学感应受体配体组合物调节CCK。在一些实施方案中，施用化学感应 受体配体组合物调节肠高血糖素。在一些实施方案中，施用化学感应受体 配体组合物调节胰岛素。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合 物调节胰高血糖激素。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物 调节，生长素。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节胰 淀素.在一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节胰岛素。在 一些实施方案中，施用化学感应受体配体组合物调节C-肽。在一些实施方 案中，施用化学感应受体配体组合物调节尿鸟苷素。
激素试验
在实施方案中，结合本发明方法，试验的激素(包括但不限于：GLP-1， GLP-2，GIP，调酸素，PYY，CCK，肠高血糖素，胰岛素，胰高血糖素， 生长素，胰淀素，尿鸟苷素，胰岛素C肽和/或其组合)的水平是按照文 献中所描述的标准方法检测的。例如，蛋白可以利用免疫试验来测定，并 且转录产物利用核酸扩增技术来测定。还可以酌情使用本领域所描述的功 能性试验。在实施方案中，试验的样品包含培养的细胞、患者细胞或组织 样品、患者体液，例如，血液或血浆，等等。同样地，结合本发明的方法， 试验的分析物(例如，葡萄糖，甘油三酯，高密度脂蛋白(HDL)，低密 度脂蛋白(LDL)，apoB等)的水平是按照任何已知的方法检测的。
例如，免疫荧光法可用于检验GLP-1。在37℃下，在12孔板中，细 胞可以在基质胶涂渍的盖玻片上生长成为茂密的单层细胞，在4％的多聚 甲醛/磷酸缓冲盐水(PBS)中固定，并在4℃下用初级抗血清(例如，兔抗 -α味蛋白，1∶150；Santa Cruz Biotechnology，和兔抗-GLP-1，Phoenix)培 养过夜，随后在PBS中用0.4％Triton-X透化10分钟，并在室温下封闭1 小时。用封闭缓冲剂洗涤三次之后，在室温下使用合适的二抗(AlexaFluor 488抗-兔免疫球蛋白，1∶1000 Molecular Probes)1小时。洗涤三次之后， 将细胞在Vectashield培养基中固定，并进行免疫荧光观测。
可以使用RT-PCR来检验从细胞中分离出来的GLP-1 RNA。可以使用 标准方法从细胞中分离RT-PCR RNA。可以在Peltier热循环仪(PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler；MJ Research)中，使用公开的引物序列 (Integrated DNA Technologies)，用50μl的体积进行RT-PCR反应。在95 ℃下进行初始活化15分钟之后，可以在50℃下进行逆转录30分钟。PCR 可以如下进行：在94℃下变性1分钟，在55℃下退火1分钟，并在72℃ 下延伸1分钟(40个循环)，而后在72℃下进行最终延伸步骤10分钟。可 以酌情包括阴性对照，例如，用水替代省略的逆转录酶或模板。对照物可 以是从，例如大鼠舌上皮分离的RNA。可以在含有溴化乙锭的2％琼脂糖 凝胶中分离PCR产物，并在UV光下观测。
可以对患者血样中的总的GLP-1进行放射免疫测定(RIA)，如本领域 所述，例如，Laferrere等，2007，“Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes，Diabetes Care 30(7)：1709-1716(使用可从Phoenix Pharmaceutical，Belmont，CA得到的可商购材料)。通过在对口服葡萄糖耐 量试验和等血糖(isoglycemic)静脉内葡萄糖试验的响应过程中测量胰岛 素分泌(曲线下的面积，或AUC)的差别，作者描述了测量GIP和GLP-1对 胰岛素分泌的影响。
例如，Toft-Nielsen等(2001，“Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients”，J.Clin.End.Met. 86(8)：3717-3723)描述了GLP-1、GIP、胰高血糖素、胰岛素、C肽、胰腺 肽、未酯化的脂肪酸、谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛抗原抗体的血浆浓度的测 量。作者描述了对GLP-1的放射免疫测定来测量酰胺化的GLP-1-(7-36) 的血浆浓度(使用抗体编码89390)。该试验测量GLP-1-(7-36)及其代谢物 GLP-1-(9-36)的和。作者描述了使用C-端引导的抗体编码R65(RIA)来 测量GIP，其与人类GIP反应100％，而不与8-kDA GIP反应。
可以直接在静脉流出物的上清液中检验GLP-1和PYY，如Claustre等 所描述(1999，“Stimulatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by α-adrenergic activation，J.Endocrin. 162：271-8)。(参见Plaisancie′等，1994，“Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36)amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon，”Endocrinology135：2398-2403 和Plaisancie′等，1995，“Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated，vascularly perfused rat colon，”Scandinavian Journal of Gastroenterology 30：568-574)。在此方法中，以1∶250000的稀释度使用 199D抗GLP-1抗体。该抗体与GLP-1-(7-36)酰胺反应100％，与 GLP-1-(1-36)酰胺反应84％，并且与GLP-1-(1-37)、GLP-1-(7-37)、GLP-2 和胰高血糖素反应小于0.1％。用A4D抗猪PYY抗血清检验PYY(稀释 度1∶800000)。
检验GLP-1和GIP的方法还在本领域的其它地方进行了描述，例如， Jang等，PNAS，2007。
还可以使用放射免疫测定法在血液中检验PYY，如下列所描述： Weickert等，2006，“Soy isoflavones increase preprandial peptide YY(PYY)， but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women”Journal of Negative Results in BioMedicine，5：11。将血液收集在冰冷 却的EDTA管中，分析葡萄糖、生长素和PYY。在4℃下、在1600g下 离心10分钟之后，立即将等分样品在-20℃冷冻，直到检验为止。在相同 试验中，测量各个患者的所有样品。作者描述了利用商购的放射免疫测定 (Phoenix Pharmaceuticals，Mountain View，CA，USA)来测定免疫活性 的总的生长素。(又参见Weickert等，2006，“Cereal fiber improves whole-body insulin sensitiVity in overweight and obese women，”Diabetes Care 29：775-780)。利用商购的放射免疫测定(LINCO Research，Missouri，USA) 来测定免疫活性的总的人PYY，使用125I标记的生理活性物质PYY(作 为示踪物)和PYY抗血清，利用双抗体/PEG技术测定活性PYY的水平。 在豚鼠中，PYY抗体升高，并且辨别了人PYY的PYY 1-36和PYY 3-36 (活性)形式。
SGLT-1(肠内钠依赖性葡萄糖转运体1)是参与提供身体葡萄糖的蛋白。 据报道，它在肠管的内腔中、在对糖响应过程中、通过涉及T1R3的途径 来表达(Margolskee等，2007“T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1，”Proc Natl Acad Sci USA 104，15075-15080”)。可以按照例如Margolskee等，描述的方法检测SGLT-1 的表达，例如，使用本领域已知的定量PCR和蛋白质印迹方法。文献中已 经描述了葡萄糖输送的测量，例如，Dyer等(1997，Gut 41：56-9)和Dyer等 (2003，Eur.J.Biochem 270：3377-88)进行了描述。可以在刷缘膜囊泡中测 量葡萄糖输送，例如，通过向BBMV(100μg蛋白)中加入100μl培养基 (含有100mM NaSCN(或KSCN)，100mM甘露糖醇，20mM Hepes/Tris(pH7.4)，0.1mM MgSO4，0.02％(wt/vol)NaN3和0.1mM D-[U14C]葡萄糖)来起始D-葡萄糖吸收。3秒之后，通过加入1ml冰 冷的终止缓冲液(含有150mM KSCN，20mM Hepes/Tris(pH7.4)，0.1mM MgSO4，0.02％(wt/vol)NaN3和0.1mM根皮苷)来终止本反应。取出0.9 ml反应混合物，通过0.22μm细孔醋酸/硝酸纤维素酯过滤器 (GSTF02500；Millipore，Bedford，MA)真空过滤。用1ml终止缓冲液 将过滤器洗涤五次，并利用液体闪烁计数方法测定过滤器上所保留的放射 性。
糖尿病治疗的评估
可以按照在领域已知的方法和医生治疗糖尿病患者的通用方法，评价 本发明的化学感应受体配体治疗对糖尿病方面的效果。
可以使用本领域已知的试验和方法，评价本文所描述的组合物和方法 的糖尿病/代谢综合症和糖尿病相关病症的治疗效果。例如，定量评价肾功 能和肾功能障碍的参数在本领域是众所周知的。测定肾功能/功能障碍的试 验的例子包括：血清肌酸酐(creatinine)水平；肌酸酐廓清率；抑半胱氨 酸蛋白酶蛋白C廓清率，24小时尿肌酸酐廓清率，24小时尿蛋白分泌； 肾小球过滤率(GFR)；尿白蛋白肌酸酐比例(ACR)；白蛋白排泄率(AER)； 和肾活体检查。
定量评价胰腺功能和胰腺功能障碍的参数或机能不全在本领域也是 众所周知的。测定胰腺功能/功能障碍的试验的例子包括：使用生物学和/ 或生理参数来评估胰腺功能，例如，评价胰岛大小(islets of Langerhans size)、生长和/或分泌活性、β-细胞大小、生长和/或分泌活性，胰岛素分 泌和循环血液水平，葡萄糖血液水平，胰腺的成像和胰腺活检，通过口服 葡萄糖刺激进行葡萄糖吸收量研究，评价细胞素特性，血液气体分析，组 织的血液-灌注程度和组织内的血管生成。
治疗糖尿病和糖尿病相关病症的其它试验在本领域是已知的，并且为 本文所涵盖。
肥胖症和进食障碍治疗的评估
在治疗肥胖症过程中，要求的是降低患者的体重和/或减少脂肪。体重 减轻是指患者在治疗期间失去其总体重的一部分(不论治疗过程是几天、几 周、几个月或几年)。或者，可以将体重减轻定义为：将脂肪质量的比例减 少至瘦质量(换句话说，患者失去脂肪质量，但保持或获得瘦质量，不一定 相应的失去总体重)。在该实施方案中，施用的化学感应受体配体的有效量 是在治疗期间有效减轻患者体重的数量，或者是在治疗期间有效降低患者 脂肪质量的百分比的数量。在某些实施方案中，在治疗期间，患者的体重 减轻至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％，或至少约20％。 或者，在治疗期间，患者脂肪质量的百分比降低至少1％，至少5％，至少 10％，至少15％，至少20％，或至少25％。
可以在饮食时间结束时测定总体重和脂肪含量。在大鼠中，测定总体 脂肪通常使用的方法是：手术除去腹膜后的脂肪垫、位于腹膜后腔(在腹 腔后壁和腹膜壁层后面之间的区域)的体脂肪，并称重。认为脂肪垫重量 直接与动物体脂肪的百分率相关。由于大鼠体重和体脂肪之间的关系是线 性关系，所以，肥胖动物具有相应更高的体脂肪和腹膜后脂肪垫重量的百 分比。
在提供了治疗、降低或防止患者食品渴求的方法的实施方案中，可以 使用问卷法来测量食品渴求，不论本领域已知的或研究食品渴求的人所创 建的问卷法。优选，这种问卷法在数字量表上排列食品渴求的水平，如果 患者没有食品渴求，则标明0，如果患者具有严重的食品渴求，则标明 10(如果在1-10的量表上)。问卷法优选还包括询问患者渴求什么类型食 品的问题。
可以使用问卷法和暴食量表(BES)来确定或测定暴食。基于合计BES评 分(利用每个单一项目的评分加和来计算)，暴食严重程度可以被分成三 个类型(轻微、中度和严重)。相应地，提供了降低患者的BES分数的方 法，包括给需要其的患者施用有效降低患者的BES评分数量的化学感应受 体配体治疗。在一些实施方案中，施用化学感应受体配体治疗可改变患者 的BES类型，例如，从严重至中度，从严重至轻微，或从中度至轻微。
患者激素特征的预先治疗评估
在一些实施方案中，使用本文所描述的方法，预先评估患者的代谢激 素表达。由此，提供给个体的治疗可以靶向个体的具体需要。在实施方案 中，预先评估患者的激素特性，并根据医生希望影响的变化，施用某些化 学感应受体配体/代谢物的联用形式。可以重复该评估过程，并在治疗期间 或治疗之后的任何时间相应地调节治疗。
定义
本文使用的“化学感应受体”包括，例如，在患者的胃肠道中表达的G- 蛋白偶联受体(GPCRs)。化学感应受体包括味觉受体家族，并且进一步按 照它们的味觉特性进行分类。它们包括甜味受体，鲜味受体(亦称美味受 体)，苦味受体，脂肪受体，胆汁酸受体，咸味受体和酸味受体。化学感应 受体可以是与化学感应感觉或化学感应配体引发的信号转导相关的任何 受体，例如，通过存在于味蕾、胃肠道中的味觉受体或味觉相关的受体， 等等。
典范的化学感应受体包括：特异性地结合甜味、鲜味、苦味、胆汁酸、 酸味、咸味、脂肪，或任何其它化学感应相关的配体，包括活化剂、抑制 剂和增强剂和/或对它们作出反应的T1R′s(例如，T1R1，T1R2，T1R3)， T2R′s，脂肪受体，胆汁酸受体，甜味受体，咸味受体，变体，等位基因， 突变体，直系同源及其嵌合体。化学感应受体还包括在人或其它哺乳动物 (种间同族体)中表达的味觉受体，例如，与味觉相关的细胞和/或胃肠系统 (包括但不限于：食道，胃，肠管(小和大肠)，结肠，肝脏，胆道，胰腺， 胆囊，等等)的部分。此外，T1R多肽包括衍生自具体T1R多肽(例如，各 种物种的T1R1、T1R2或T1R3)的部分或结合各种T1R的部分的嵌合序列， 其中这种嵌合的T1R序列结合产生功能性的甜味或鲜味味觉受体。例如， 嵌合的T1R可以包括一种T1R(即，T1R1或T1R2)的胞外区域和另一 种T1R(T1R1或T1R2)的横跨膜区域。
从拓扑学来讲，某些化学感应GPCRs具有“N端区域”、“胞外域”、“跨 膜结构域”(包含七个横跨膜区域和相应的胞质和胞外环)、“胞质区”和“C 端区域”(参见，例如，Hoon等，Cell 96：541-51(1999)；Buck等，Cell 65：175- 87(1991))。这些区域可以使用本领域技术人员已知的方法来进行结构鉴 定，例如，鉴定疏水性和亲水性区域的序列分析程序(参见，例如，Stryer， Biochemistry，(3rd ed.1988)；还参见基于序列分析程序的任何国际互连网， 例如，在dot.imgen.bcm.tmc.edu得到的那些)。这些区域可有效用于制备 嵌合蛋白和用于本发明的体外试验，例如，配体结合试验。
因此，“胞外域”是指化学感应受体的区域，例如，从细胞膜中凸出并 接触细胞的胞外表面的T1R多肽。这种区域包括：接触细胞的胞外表面的 “N端区域”，以及接触细胞的胞外表面的跨膜结构域的胞外环，即，在横 跨膜区域2和3、横跨膜区域4和5以及横跨膜区域6和7之间的胞外 环。“N端区域”起始于N端，并且延伸至接近横跨膜区域起始的区域。这 些胞外区域可有效用于体外配体结合试验(溶解相和固相)。另外，如下 所述的横跨膜区域，还可以和与胞外区域结合的、或单独地与配体结合有 关，并因此还可用于体外配体结合试验。
包括七个横跨膜“区域”的“跨膜结构域”是指某些化学感应受体的区 域，例如，位于质膜内的T1R或T2R多肽，并且还可以包括相应的胞质 (胞内)和胞外环，还称为横跨膜“区域”。
“胞质区域”是指化学感应受体的区域，例如，面向细胞内部的T1R或 T2R蛋白，例如，“C端区域”和跨膜结构域的胞内环，例如，在横跨膜区 域1和2、横跨膜区域3和4以及横跨膜区域5和6之间的胞内环。“C端 区域”是指横跨最后横跨膜区域的末端至蛋白的C端的区域，并且其通常 位于细胞质之内。
术语“7-横跨膜受体”包括属于横跨膜蛋白的超家族的多肽，该横跨膜 蛋白具有七个区域，这些区域横跨质膜七次(由此，七个区域被称作“横跨 膜”或“TM”区域TM I至TM VII)。
本文使用的术语“胃肠道”和“肠管”指的是胃和肠。“小”或“上部”肠管 包括十二指肠、空肠和回肠，以及“大”或“下部”肠管包括盲肠、结肠和直 肠。
在试验化合物(调节化学感应受体)的公开的配体和试验的上下文中 的“活性”或“功能性影响”，例如，提高化学感应受体家族成员介导的信号 转导，例如，甜味、鲜味、苦味、脂肪、胆汁酸、酸味或咸味受体功能性 影响或活性，包括测定在具体化学感应受体间接或直接影响下的任何参 数。它包括但不限于：体外、体内和体表外配体结合，离子流变化，膜电 位，电流，转录，G蛋白结合，GPCR磷酸化或脱磷酸，信号转导，受体 配体相互作用，第二信使浓度(例如，cAMP，cGMP，IP3或胞内Ca2+)， 还包括其它生理影响，例如，提高或降低神经传递介质或激素释放和测量 这种释放的下游生理效应。
术语“测定功能性影响”或受体“活性”是指检验在化学感应受体间接或 直接影响下提高或降低参数的化合物，例如，功能性、物理和化学影响。 这种参数还包括：激素的分泌，例如GIP，GLP-1，GLP-2，调酸素，胰岛 素，胰高血糖素，胰岛素肽C，肽YY和CCK。这种功能性影响可以利用 本领域技术人员已知的任何方法来测量，例如，光谱特征变化(例如， 荧光，吸光度，折射指数)，水动力(例如，形状)，色谱或溶解性能，膜片 钳，压敏染料，全细胞电流，放射性同位素流量，可诱导的标志物，卵细 胞化学感应受体，例如，T1R基因表达；组织培养细胞化学感应受体，例 如，T1R表达；化学感应受体的转录激活，例如，T1R基因；配体结合 试验；电压、膜电位和导电率变化；离子流试验；胞内第二信使变化，例 如cAMP、cGMP和肌醇三磷酸(IP3)；胞内钙水平变化；神经传递介质释 放，等等。还包括测定激素或神经传递介质分泌和/或活性的提高或降低的 试验。还可以通过由激素或神经传递介质分泌的变化所引起的生理效应间 接地测定激素或神经传递介质分泌和/或活性的变化。可用于测定功能性影 响或受体活性的功能和物理参数包括但不局限于：食欲抑制和体重减轻。
化学感应受体配体包括可以以能源形式代谢的被代谢的化学感应受 体配体(例如食物或代谢物)，以及未以能源形式代谢的非代谢的化学感应 受体配体(例如促味剂)。本文使用的术语非代谢的化学感应受体配体包括 代谢程度小但基本上没有代谢的化学感应受体配体。也就是说，非代谢的 化学感应受体配体包括具有轻微热值的配体。化学感应受体配体包括激动 剂、拮抗剂、改性剂和增强剂以及调节化学感应受体的其它化合物。许多 化学感应受体配体在本领域是已知的，并且已经在文献中进行了报道。
本文使用的“促味剂”是指诱导患者味道或味觉的任何配体，包括甜味、 酸味、咸味、苦味、鲜味等等。从它们没有显著意义热值上说，促味剂也 通常是非代谢的。
本文使用的“代谢物”是被代谢的化学感应受体配体，例如，葡萄糖、 谷氨酸盐、脂肪酸和胆汁酸。在某些方面，代谢物可以源自于食物来源。 可以作为化学感应受体配体组合物的一部分施用代谢产物，或分别施用。
拮抗剂/抑制剂是例如与化学感应受体和/或味觉转导结合的化合物， 部分或完全阻断刺激、降低、防止、延迟活化、失活、钝化或向下调节化 学感应受体和/或味觉转导的化合物。激动剂/活化剂是例如与化学感应受 体信号转导结合的化合物，刺激、提高、开放、激活、促进、提高活化、 敏化或向上调节化学感应受体信号转导的化合物。
改性剂包括：例如，直接或间接改变受体活性或受体与其配体(例如， 受体配体)的相互作用的化合物，和任选与活化剂或抑制剂结合或与其相互 作用的化合物；G蛋白；激酶(例如，参与受体的失活和退敏的视紫红蛋白 激酶和β肾上腺素能受体激酶的同族体)；和延滞作用，其还使受体失活和 退敏。改性剂包括化学感应受体的遗传改进型，例如，T1R家族成员，例 如，具有改变的活性，以及天然存在的和合成的配体，拮抗剂，激动剂， 小的化学分子等等。在本发明中，包括但不限于：甜味受体配体，鲜味受 体配体，苦味受体配体，脂肪酸配体，胆汁受体配体(激动剂或拮抗剂)。 改性剂还包括与受体别构结合并改变受体活性的化合物。改性剂还包括增 强剂。根据结构、功能性和活性，改性剂可以提高、增强、诱导和/或阻断 其它化学感应受体配体的生理活性。
本文使用的增强剂是一种改性剂，并且指的是可提高、加强或增加另 一种化学感应受体配体效果的化学感应受体配体。例如，当甜味受体增强 剂与甜味受体配体(例如，甜味剂，例如蔗糖，果糖，葡萄糖，糖精，阿斯 巴甜，三氯半乳蔗糖，等等)结合使用时，甜味受体增强剂可以提高或多 重化化学感应受体配体组合物的甜味。尽管当在没有甜味受体配体的情况 下使用时，甜味受体增强剂在一些结合形式中可以具有甜味性能或可以不 具有甜味性能，但当与另一种甜味受体配体联合使用甜味受体增强剂时， 患者感觉到的甜味大于由甜味受体增强剂本身的甜味性能(如果有的话) 产生的叠加效果，再加上存在甜味受体配体产生的甜味。
在一些实施方案中，“治疗”任何病症、疾病或障碍是指改善疾病或障 碍(即，延滞或降低疾病或其至少一种临床症状的进展)。在其它实施方 案中，“治疗”是指改善至少一个物理参数，这种参数可以不是患者可识别 的参数。在又其它实施方案中，“治疗”是指抑制疾病或障碍，可以是物理 上抑制(例如，可辩别症状的稳定化)、生理学抑制(例如，物理参数的 稳定化)或二者。在其又它实施方案中，“治疗”指的是预防或延迟疾病或 障碍的起始。
“治疗有效量”或“有效量”是指组合物、化合物、疗法或疗程的数量， 当将它们给治疗疾病的患者施用时，足以使这种疾病的治疗产生效果。“治 疗有效量”可根据组合物、化合物、疗法、疗程、疾病及其严重程度和所治 疗患者的年龄、重量等等来变化。
当本文所描述的化合物(例如，式I至式XIV的化合物)包括一个或 多个手性中心，这样的手性中心的立体化学可为独立的R或S构型，或两 者的混合物。手性中心可以进一步指定为R或S或R，S或d，D，l，L 或d，l，D，L。相应地，本发明的酰胺化合物，如果能以光学活性的形式 存在，实际上可以以对映异构体的外消旋混合物的形式存在，或基本上单 独分离的对映异构体的形式和纯化的形式存在，或作为混合物(包含对映 异构体的任何相对比例)存在。
“烷基”是指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子 的支链饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基(包括 所有的异构体形式)，戊基(包括所有的异构体形式)，等。“Me”是指乙 基，“Et”是指乙基，并且“iPr”是指异丙基。
“芳基”是指一价单环或6至10个环原子的二环芳族烃基，例如，苯 基或萘基。
“烷基芳基”是指-(亚烃基)-R基，其中R为如上所定义的芳基。
“环烷基”是指3至10个碳原子的环状饱和或部分饱和的一价烃基(或 脂环族基团)，其中，一个或两个碳原子可被桥氧基取代，例如，admantanyl， 环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，二氢茚基，等。
“烷基环烷基”是指-(亚烃基)，-R基，其中R为环烷基的定义同上； 例如，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基，或环己基甲基，等。
“杂环基(Heterocyclyl)”或“杂环烷基”是指饱和或不饱和的，4至8 个环原子的一价单环基团(其一个或两个环原子的杂原子选自N，O或S (O)N)，其中n为0-至2的整数，其余的环原子数为C。杂环基环是任 选的，与(一个)芳基或杂芳基环稠合，提供的芳基和杂芳基环是单环， 如本文所定义。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环此应用中也被称为 “双环杂环基”环。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以被-CO-基 团任选地取代。更具体地，术语“杂环基包括，但不限于，吡咯烷子基，哌 啶子基，homopiperidino，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉基， 哌嗪基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，等。当杂环基环是不饱和的，它可以 包含一个或两个环双键，环不是芳族。当杂环基团含有至少一个氮原子， 它在本文也被称作为heterocycloamino，并且为杂环基团的子集。当杂环基 团为饱和环，并且不与上述芳基或杂芳基环稠合，它在本文也被称作为饱 和单环杂环基。
“烷基杂环烷基”是指-(亚烃基)-R基，其中R是杂环基环(heterocyclyl ring)，如上所定义，例如，tetraydrofuranylmethy，piperazinylmethyl， morpholinylethyl，等。
“杂芳基”是指5至10个环原子的一价单环或双环芳族基团，其中一 个或多个，优选一个，两个，或三个环原子为选自N、O或S的杂环原子， 其余的环原子为碳。有代表性的例子包括，但不限于，吡咯基，噻嗯基， 噻唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，异吲哚基，噁唑基，异噁唑基，二唑， 吡唑基，三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基， 嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，四唑基，等。
“杂烷基”是指烷基，其中烷基链中的一个、两个或三个碳原子被-O-， N(H，烷基，或取代的烷基)，S，SO，SO2，硅或CO取代。
“Oxo”或“羰基”分别是指＝(O)基团或C＝O基团。
术语“取代的”是指所涉及的基团是由一个或多个其他基团(S)取 代的，单独并独立地选自本文所描述的基团。在一些实施方案中，可选的 取代基选自氧代基，卤素，-CN，-NH2，-OH，-NH(CH3)，-N(CH3)2， 烷基(包括直链，支链和/或不饱和的烷基)，取代的或未取代的环烷基， 取代或未取代的杂环烷基，氟代烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的 或未取代的烷氧基，氟代烷氧基，-S-烷基，-S(＝O)2烷基，-C(＝O) NH((取代的或未取代的烷基)或(取代的或未取代的苯基))，-C(＝O) N(H或烷基)2，-OC(＝O)N(取代的或未取代的烷基)2，-NHC(＝O) NH((取代的或或未取代的烷基)或(取代的或未取代的苯基))，-NHC (＝O)烷基，-N-(取代的或未取代的烷基)C(＝O)(取代的或未取代 的烷基)，-NHC(＝O)O(取代的或或未取代的烷基)，-C(OH)(取代 的或未取代的烷基)2，和-C(NH2)(取代的或未取代的烷基)2。在一些 实施方案中，通过实施例的方式，可选的取代基选自氧，氟，氯，溴，碘， -CN，-NH2，-OH，-NH(CH3)，-N(CH3)2，-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-CF3， -CH2CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2，-OCF3，-OCH2CF3，-S(＝O)2-CH3， -C(＝O)NH2，-C(＝O)-NHCH3，-NHC(＝O)NHCH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)OH，等。 在一些实施方案中，取代的基团被一个，两个或三个前述的基团取代。在 一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述的基团取代。在一些实施 方案中，取代的基团被一个前述的基团取代。
另外，除非另有相反说明，具有化学键的公式只显示为实线，而不是 显示为楔形或虚线考虑每个可能的异构体，例如，每个对映体和非对映异 构体，以及异构体的混合物，如外消旋或scalemic混合物。
在一些实施方案中，化学感应受体配体的化合物(例如，式I至XIV 的化合物)以盐的形式存在于组合物中。在一些实施例中，通过将化学感 应受体配体化合物与酸反应来获得盐。在一些其它实施方案中，将化学感 应受体配体化合物与碱反应来获得药学上可接受的盐。在其它实施方案 中，治疗试剂被用作为游离酸或游离碱的形式，制造本文中所描述的组合 物的。盐的类型，包括，但不限于：(1)酸加盐，通过化合物的游离碱形 式与药学上可接受的无机酸反应形成，如，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸， 磷酸，偏磷酸，等；或与有机酸，如，例如，乙酸，丙酸，己酸，环戊酸， 乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，衣 康酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰 基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟 基乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯 -1-羧酸，葡庚糖酸，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯 基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟萘 甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯乙酸，苯基丁酸，丙戊酸，等； (2)当母体化合物中存在酸性质子被金属离子取代，形成盐，例如，碱 金属离子(例如锂，钠，钾)，碱土金属离子(如镁或钙)，或铝离子。在 某些情况下，本文所描述的化学感应受体配体化合物与有机碱反应，如， 但不限于乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺，二环 己基胺，三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所描述的化学感应受体 配位体化合物与氨基酸形成盐，例如，但不限于，精氨酸，赖氨酸，等。 可接受的无机碱用于与化合物形成盐，包括酸性质子，包括，但不限于， 氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠，等。
术语“氨基酸”包括20种天然存在的氨基酸中的任意一种或天然存 在的氨基酸中D-型的任意一种。此外，术语“氨基酸”还包括除了D-氨 基酸的其它非天然存在的氨基酸，其功能上等同于天然存在的氨基酸。这 样的非天然存在的氨基酸包括，例如，正亮氨酸(“NLE”)，正缬氨酸 (“Nva”)，L-或D-naphthalanine，鸟氨酸(“Orn”)，高精氨酸(homoArg) 及其他在肽领域公知的，如在M.Bodanzsky，″Principles of Peptide Synthesis，″1st and2nd Revised Ed.，Sp环er-Verlag，New York，N.Y.，1984 and 1993，和Stewart and Young，″Solid Phase Peptide Synthesis，″2nd Ed.， Pierce Chemical Co.，Rockford，Ill.，1984中所述的，这两者都通过引用纳入 本文。氨基酸和氨基酸类似物可以商业购买(Sigma Chemical Co.；Advanced Chemtech)，或者使用本领域中已知的方法合成。
在实施方案的范围内，本文所描述的化合物(例如，式I-XIV的化合 物，等)包括进一步的化合物形式，如药学上可接受的盐，溶剂化物(包 括水合物)，非晶相，部分结晶的和结晶形式的(包括所有的多晶型物)， 前体药物，代谢物，N-氧化物，同位素标记，差向异构体，纯差向异构体， 差向异构体混合物，对映异构体(包括但不限于单一对映体和对映体的非 对映体，内消旋化合物，立体异构体，外消旋混合物和diasteroisomeric混 合物)。本文所述化合物具有一个或多个双键，包括顺式/反式异构体，E/Z 异构体和几何异构体。当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代， 例如碱金属离子，碱土离子，或铝离子；或与有机碱配位，本文所述化合物 可以制备成药学上可接受的盐形式。此外，使用起始原料或中间体的盐可 以制备所公开化合物的盐的形式。
在一些实施方案中，本文所述的化学感应受体配体化合物包括溶剂添 加形式或其结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计 量的或者非化学计量量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂，例如水， 乙醇，等结晶过程中可以形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是 醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文所述的化学感应受体配体化合物具有一个或 多个立体异构体，每个中心中存在独立的R或S构型。本文中提出的化合 物包括所有的非对映异构体，对映体，和差向异构体的形式，以及其适当 的混合物。
在一些实施方案中，本文所公开的化学感应受体配体化合物的位点， 很容易发生各种代谢反应。因此，在代谢反应的位置纳入适当的取代基会 降低，尽量减少或消除代谢途径。在具体的实施方案中，减少或消除易受 芳族环代谢反应的适当的取代基为，仅通过举例的方式，卤素，氘或烷基。
在一些实施方案中，本文所描述的化学感应受体配位体的化合物为同 位素标记的，其与本文中提出的各种公式和结构中列举的相同，但事实上 一个或多个原子被具有原子质量或质量数通常与在自然界中发现的原子 质量或质量数不同的原子所取代。在一些实施方案中，一个或多个氢原子 被氘所取代。在一些实施方案中，本文所述化合物的代谢位点是氘化的。 在一些实施方案中，用氘取代能提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗 优势，诸如，例如，增加体内半衰期或减少剂量的要求。
在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域的技术人员选择，以 提供稳定的部分和化合物。
化合物的合成
使用本领域中的技术人员已知的标准合成技术或使用本领域中已知 的方法结合的本文所述的方法，可以合成本文所述的化合物。此外，按照 做法和那些在本技术领域的技术人员的知识，本文中提出的溶剂，温度及 其它反应条件可能会发生变化。
用于合成本文所述的化合物的起始原料，可以从商业来源获得，例如 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma Chemical Co.(St.Louis， Mo.)，或起始原料可以是合成的。本文所描述的化合物，以及其他相关的 具有不同的取代基的化合物，可以使用那些在本技术领域的技术人员公知 的技术和材料来合成，如描述的，例如，在3月，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey and Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)，and Green and Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.，(Wiley 1999)(其全部内容通过引用被纳入)。制备本文所公开的化合 物的一般方法可能是来自于该领域中公知的反应，并且该反应可通过使用 适当的试剂和条件来修改，作为本领域的技术人员将认识到，用于引入如 本文所提供的公式中发现的不同部分。
其他合成本文所述化合物的方法和方案，可以在美国专利申请序列号 12/396,917(以U.S.2009/0220662公开)，美国专利申请序列号11/349,071 (以U.S.2006/0263411公开)，美国专利申请序列号10/913,303(以U.S. 2005/0084506公开)，美国专利申请序列号11/455,314(以U.S. 2007/0003680公开)，美国专利申请序列号11/760,666(以U.S. 2008/0306076公开)，美国专利申请序列号11/760,592(以U.S. 2008/0306093公开)和美国专利申请序列号11/836,074(以U.S. 2008/0306053公开)中发现，其全部内容通过引用纳入本文。
实施例
实施例1
实施例1a：在糖尿病大鼠中一种化学感应受体配体的上消化道(Upper GI)施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，对于已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测单一 的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病治疗。
挑选糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗 糖)以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01 -100mg/kg的范围)。通过经口插入该轻度麻醉动物十二指肠的硅橡胶管， 将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至 少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味、鲜味、脂 肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如 下：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例1b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将该化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例1c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例2
实施例2a：在糖尿病大鼠中一种化学感应受体配体的下消化道(Lower GI)施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，对于已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测单一 的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病治疗。
挑选糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗 糖)以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01 -100mg/kg的范围)。通过经直肠插入该轻度麻醉动物下行结肠中间的硅橡 胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素、胰淀素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味、鲜味、脂 肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如 下：：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例2b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将该化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的实 验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢产 物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例2c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例3
实施例3a：在糖尿病大鼠中三种化学感应受体配体的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，对于已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测两种 化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用这些化学感应受体配体，以治疗 糖尿病以及作为合适的控制扰动(一种单独施用配体，一种单独施用生理 盐水)。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(剂量增加的一 种配体，伴随固定剂量的另一种配体)。通过经口插入该轻度麻醉动物十 二指肠的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体的组合(包括甜味、鲜 味、脂肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量 范围如下：：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例3b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例3c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥胖大 鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于该肥 胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可以测 量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例4
实施例4a：在糖尿病大鼠中两种化学感应受体配体的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按 照下面的实施例所详述的，对于已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测两 种化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用两种化学感应受体配体，以治疗 糖尿病。将动物按照剂量分组，并且逐步增加剂量。通过经直肠插入该轻 度麻醉动物下行结肠中间的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动 物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体的组合(包括甜味、鲜 味、脂肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范 围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例4b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例4c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例5
实施例5a：在糖尿病大鼠中三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂 肪)的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，对于这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测 三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗(相 对于单一化学感应受体配体增加的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸钠(MSG) 和脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加 的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围； 10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10秒-5分 钟范围)。通过经口插入该轻度麻醉动物十二指肠的硅橡胶管，将化学感 应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例5b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例5c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例6
实施例6a：在糖尿病大鼠中三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂 肪)的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，对于这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测 三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪)对于糖尿病的治疗(相 对于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷 氨酸钠(MSG)和脂肪酸乳液。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的 剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围； 10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10秒-5分 钟范围)。通过经直肠插入该轻度麻醉动物下行结肠中间的硅橡胶管，将 化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例6b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例6c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例7
实施例7a：在糖尿病大鼠中三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦 味)的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测三 种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗(相 对于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸钠(MSG) 和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量 (0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围；奎宁范 围为0.01-100mg/kg)。通过经口插入该轻度麻醉动物十二指肠的硅橡 胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例7b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例7c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例b
实施例8a：在糖尿病大鼠中，三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和 苦味)的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测三 种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味的)对于糖尿病的治疗(相 对于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷 氨酸钠(MSG)和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用 逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/kg的 MSG范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg)。通过经直肠插入该轻度麻醉 动物下行结肠中间的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓 度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预 期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、 PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例8b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例8c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。可 以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例9
实施例9a：在糖尿病大鼠中，三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦 味)的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测三 种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味)对于糖尿病的治疗(相对于 单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、脂肪酸乳液和奎 宁，以治疗糖尿病。奎宁和脂肪或脂肪酸配体不需要同源代谢产物。将 动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗 糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10 秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/.kg)。通过经口插入该轻度麻醉 动物十二指肠的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓 度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期 至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例9b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验方 法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例9c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导肥 胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对于 该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例10
实施例10a：在糖尿病大鼠中，三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和 苦味)的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按 照下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测 三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味)对于糖尿病的治疗(相对 于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂 肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步增 加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如， )，在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100 mg/kg)。通过经直肠插入该轻度麻醉动物下行结肠中间的硅橡胶管，将化 学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至 少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例10b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例10c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导 肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对 于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例11
实施例11a：在糖尿病大鼠中，四种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、 脂肪和苦味)的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测四 种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪和苦味)对于糖尿病的治疗(相对 于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸钠(MSG)、 脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分组，并且采用逐步 增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/kg的MSG范 围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10秒-5 分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/.kg)。通过经口插入该轻度麻醉动物 十二指肠的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓 度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期 至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例11b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例11c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导 肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对 于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例12
实施例12a：在糖尿病大鼠中，四种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的、 脂肪和苦味)的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测四 种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪和苦味)对于糖尿病的治疗(相对 于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷 氨酸钠(MSG)、脂肪酸乳液和奎宁，以治疗糖尿病。将动物按照剂量分 组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100 mg/kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10 ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg)。通过经直肠插 入该轻度麻醉动物下行结肠中间的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至 该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10 mg/kg)，实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例12b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例12c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导 肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对 于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例13
实施例13a：在糖尿病大鼠中，五种化学感应受体配体(甜味、鲜味、脂肪、 苦味和胆汁酸)的上消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按 照下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测 五种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪、苦味和胆汁酸)对于糖尿病的 治疗(相对于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用配体三氯蔗糖、谷氨酸钠(MSG)、 脂肪酸乳液、奎宁和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。将动物按照剂 量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01- 100mg/.kg的MSG范围；0％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在 0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/.kg；1-50mMol 溶液范围的CDC，10秒-5分钟范围，在1-10ml/min)。通过经口插入该 轻度麻醉动物十二指肠的硅橡胶管，将化学感应受体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例13b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例13c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导 肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对 于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例14
实施例14a：在糖尿病大鼠中，五种化学感应受体配体(甜味、鲜味、脂肪、 苦味和胆汁酸)的下消化道施用。
已经存在许多约定俗成的大鼠模型用于评估糖尿病治疗的疗效。按照 下面的实施例所详述的，在这个已建立的糖尿病大鼠模型中，可以检测五 种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪、苦味和胆汁酸)对于糖尿病的治 疗(相对于单一化学感应受体配体的功效提高、协同效应等)。
选择糖尿病大鼠和威斯塔大鼠，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、谷 氨酸钠(MSG)、脂肪酸乳液、奎宁和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。 将动物按照剂量分组，并且采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗 糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如， )，在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100 mg/kg；1-50mMol溶液范围的CDC，10秒-5分钟范围，在1-10ml/min)。 通过经直肠插入该轻度麻醉动物下行结肠中间的硅橡胶管，将化学感应受 体配体滴注至该动物。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(10mg/kg)， 实现DPP IV抑制。
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中胰岛素调节相关 激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY (总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大 鼠而施用化学感应受体配体的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度， 包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少 一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、 PYY 3-36、CCK、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例14b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的这些配体；反过来也是一样。
实施例14c：可选地，上述的实验方法的进行使用行业标准饮食诱导 肥胖大鼠和适用的对照(健康大鼠)。基于已知的标准试验条件，修改对 于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并进行激素检测。 可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例15
实施例15a：在糖尿病人类受试者中，一种化学感应受体配体的上消化道 施用。
可以评估人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施例所详 述的，可以检测单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病人类，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗糖)，以治疗糖 尿病。将非糖尿病人类受试者作为对照纳入。按照剂量将受试者分组， 并采用逐步增加的剂量(例如0.01-100mg/kg的范围)。通过插入至十二 指肠/空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注入该受 试者。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动 前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味、鲜味、脂 肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例15b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将该化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选的 实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代谢 产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例15c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例16
实施例15a：在糖尿病人类受试者中，一种化学感应受体配体的下消化道 施用。
可以评估人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施例所详 述的，可以检测单一的化学感应受体配体(例如甜味的)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体(例如三氯蔗 糖)，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(例 如0.01-100mg/kg的范围)。通过经人类受试者的直肠插入在下行结肠上 部中间位置的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白 酶抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终 浓度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到 检验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、 GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰 淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对五种化学感应受体配体类型(甜味、鲜味、脂 肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量范围如 下：：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例16b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将该化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例16c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例17
实施例17a：在糖尿病人类受试者中，两种化学感应受体配体的上消化道 施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体以治疗糖尿病。 按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量。通过插入至十二指肠/ 空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体和同源代谢产物 滴注入该受试者。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并 且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体的组合(包括甜味、鲜 味、脂肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量 范围如下：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例17b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例17c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品 并进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例18
实施例18a：在糖尿病人类受试者中，两种化学感应受体配体的下消化道 施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测两种化学感应受体配体对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体以治疗糖尿病。 按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量(例如0.01-100mg/kg的 范围)。通过经人类受试者的直肠插入在下行结肠上部中间位置的鼻胃管， 将化学感应受体配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
根据上述的实验方法，对两种化学感应受体配体的组合(包括甜味、鲜 味、脂肪、苦味和胆汁酸)进行该实验方法。示例性的配体和各自的剂量 范围如下：：
三氯蔗糖：0.01-100mg/kg
MSG：0.01-100mg/kg
脂肪酸乳液：10秒-5分钟范围，在0.5-10ml/min，10％溶液。
奎宁：0.01-100mg/kg
鹅去氧胆酸(CDC)：10秒-5分钟范围，在1-10ml/min，1-50mMol溶 液
实施例18b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例18c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例19
实施例19b：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、鲜 味的和脂肪)的上消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖，MSG and脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并且采用逐步 增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG 范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10 秒-5分钟范围)。通过插入至十二指肠/空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)， 将化学感应受体配体滴注入该受试者。将这些管子通过鼻胃地方式 (nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例19b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例19c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例20
实施例20a：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、 鲜味的和脂肪)的下消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和脂肪) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 和脂肪酸乳液，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并且采用逐步增 加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范 围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min，10秒 -5分钟范围)。通过经人类受试者的直肠插入在下行结肠上部中间位置的 鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试动物的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感应 受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、 GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰 淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例20b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源 代谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例20c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例21
实施例21a：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、 鲜味的和脂肪)的上消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂 量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围；奎宁 范围为0.01-100mg/kg)。通过插入至十二指肠/空肠区域的特殊管(例 如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注入该受试者。将这些管子通过鼻 胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例21b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例21c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例22
实施例22a：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、 鲜味的和苦味)的下消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、鲜味的和苦味) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增加的剂量 (0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的MSG范围；奎宁范 围为0.01-100mg/kg)。通过经人类受试者的直肠插入在下行结肠上部中 间位置的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例22b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例22c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例23
实施例23a：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、 脂肪和苦味)的上消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味)对 于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂肪 酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步增 加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例 如，)，在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围。；奎宁范围为0.01 -100mg/kg)。通过插入至十二指肠/空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)， 将化学感应受体配体滴注入该受试者。将这些管子通过鼻胃地方式 (nasogastrically)引入，并且允许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例23b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例23c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例24
实施例24a：在糖尿病人类受试者中，三种化学感应受体配体(甜味的、 脂肪和苦味)的下消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测三种化学感应受体配体(甜味的、脂肪和苦味)对 于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、脂肪 酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用逐步 增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；10％溶液的脂肪酸乳液 (例如，)，在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01 -100mg/kg)。通过经人类受试者的直肠插入在下行结肠上部中间位置的 鼻胃管，将化学感应受体配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例24b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例24c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例25
实施例25a：在糖尿病人类受试者中，四种化学感应受体配体(甜味的、 MSG、脂肪和苦味)的上消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测四种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪和苦味) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用 逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的 MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min， 10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg)。通过插入至十二指 肠/空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注入该受试 者。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允许蠕动前 进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、 GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰 淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例25b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例25c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例26
实施例26a：在糖尿病人类受试者中，四种化学感应受体配体(甜味的、 MSG、脂肪和苦味)的下消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测四种化学感应受体配体(甜味的，MSG，脂肪和苦味) 对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 脂肪酸乳液、和奎宁，以治疗糖尿病。按照剂量将受试者分组，并采用 逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01-100mg/.kg的 MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)，在0.5-10ml/min， 10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg)。通过经人类受试者 的直肠插入在下行结肠上部中间位置的鼻胃管，将化学感应受体配体滴注 到受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例26b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例26c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例27
实施例27a：在糖尿病人类受试者中，五种化学感应受体配体(甜味的、 MSG、脂肪、苦味、和胆汁酸)的上消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦 味、和胆汁酸)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 奎宁、脂肪酸乳液、和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。按照剂量将受 试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01 -100mg/.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)， 在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg；1-50 mMol溶液范围的CDC，10秒-5分钟范围，在1-10ml/min)。通过插入 至十二指肠/空肠区域的特殊管(例如，Ryle管)，将化学感应受体配体滴注 入该受试者。将这些管子通过鼻胃地方式(nasogastrically)引入，并且允 许蠕动前进至最终位点。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素的 循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例27b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例27c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例28
实施例28a：在糖尿病人类受试者中，五种化学感应受体配体(甜味的、 MSG、脂肪、苦味、和胆汁酸)的下消化道施用。
可以评估糖尿病人类受试者糖尿病治疗的治疗效果。按照下面的实施 例所详述的，可以检测五种化学感应受体配体(甜味的、MSG、脂肪、苦 味、和胆汁酸)对于糖尿病的治疗。
选择糖尿病和非糖尿病人类，施用化学感应受体配体三氯蔗糖、MSG、 奎宁、脂肪酸乳液、和鹅去氧胆酸(CDC)，以治疗糖尿病。按照剂量将受 试者分组，并采用逐步增加的剂量(0.01-100mg/kg的三氯蔗糖范围；0.01 -100mg/.kg的MSG范围；10％溶液的脂肪酸乳液(例如，)， 在0.5-10ml/min，10秒-5分钟范围；奎宁范围为0.01-100mg/kg；1-50 mMol溶液范围的CDC，10秒-5分钟范围，在1-10ml/min)。通过经人 类受试者的直肠插入在下行结肠上部中间位置的鼻胃管，将化学感应受体 配体滴注到受试者中。
任选地，在该测试受试者的指定组、或者所有组中抑制二肽基肽酶IV (DPP IV)，以防止由于内源性肽酶引起的目标激素降解。通过在化学感 应受体配体滴注之前至少1小时联合用药西他列汀(sitagliptin)(100mg/受 试者)，实现DPP IV抑制。
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中。将样品在-25℃下储存，直到检 验为止。检测血样中胰岛素调节相关激素的存在，包括CCK、GIP、GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖 素、C-肽、胰淀素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激 素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病人类而施用化学感应受体配体的 效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、 GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰 淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
实施例28b：可选地，如果没有产生代谢变化，在上文所述的该实验 方法中，将这些化学感应受体配体与同源代谢产物一起施用。例如在可选 的实验方法中，将三氯蔗糖与葡萄糖一起施用。相对于固定剂量的同源代 谢产物，可以施用逐步增加剂量的配体；反过来也是一样。
实施例28c：可选地，对肥胖人类受试者或者超重人类受试者，以及 适用的对照(健康人类受试者)进行上述的实验方法。基于已知的标准试 验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面描述的，收集样品并 进行激素检测。可以测量其它激素，如肠高血糖素和尿鸟苷素。
实施例29
化学感应受体配体单独和联用形式的剂量-反应研究
在糖尿病大鼠上部GI和下部GI系统以及糖尿病人类上部GI和下部 GI系统中，单独施用对应于每个化学感应受体(三氯蔗糖，MSG，奎宁，脂 肪酸乳液，和鹅去氧胆酸)的化学感应受体配体和任选的同源代谢产物(参 见先前实施例的大鼠和人类系统上部GI和下部GI的施用方案)，以测定 每个化学感应受体配体以及任选的同源代谢产物(例如，葡萄糖)的最佳剂 量。在化学感应受体配体和任选的同源代谢产物滴注之前至少60分钟， 在大鼠和人类中分别给受试者施用西他列汀(sitagliptin)(DPP IV抑制剂) 10mg/kg或100mg/受试者。
以增加的剂量(mg/kg/min)单独施用血样化学感应受体配体和任选的 同源代谢产物，其中给每个受试者施用设定的mg/kg/min剂量，并且在30 分钟时间内维持这种设定剂量水平。在整个30分钟时间内，以频率间隔 (例如，每1、2或5分钟)收集血样，并检测激素水平。检测的激素包 括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY3-36、 胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素、 和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。分析结果，以检验为 治疗糖尿病大鼠和人类而施用化学感应受体配体和任选的同源代谢产物 的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、 甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1 (活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、肠高血糖 素、尿鸟苷素、胰淀素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加。
测定每个化学感应受体配体的最大响应剂量的50％和最大耐受剂量的 50％。任选地，测定同源代谢产物的最大响应剂量的25％。
可选地，对饮食诱导的肥胖大鼠、肥胖人类受试者或者超重人类受试 者，以及适用的对照(健康大鼠或人类受试者)进行上述的实验方法。基 于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面实施 例1-28描述的，收集样品并进行激素检测。
实施例30
使用实施例29所描述的人和大鼠系统，进行测定与化学感应受体配体联 合给药的任选的同源代谢物效果的实验。
在大鼠和人中，在联合输注化学感应受体配体和葡萄糖之前至少60 分钟，分别给受试者(大鼠和人，在上部GI和下部GI中)施用西他列汀 (sitagliptin)(DPP IV抑制剂)10mg/kg或100mg/受试者。以最大响应 剂量的50％个别地与葡萄糖(最大响应剂量的25％)联合施用化学感应受 体配体。
在整个30分钟时间内，以频率间隔(例如，每1、2或5分钟)收集 血样，并通过标准ELISA方法检测激素水平，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、 GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、 C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA 方法，进行激素检测。分析结果，以检验为治疗糖尿病大鼠和人类而施用 化学感应受体配体和同源代谢产物的效能。也评估了代谢产物及其它分析 物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。 预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、 PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素的循环浓度 和胰岛素生成指数将增加，并且按照给定的剂量改变。
由此测定每个化学感应受体配体与同源代谢产物联合给药的效果，以 及最大剂量的50％和最大耐受剂量的50％。
可选地，对饮食诱导的肥胖大鼠、肥胖人类受试者或者超重人类受试 者，以及适用的对照(健康大鼠或人类受试者)进行上述的实验方法。基 于已知的标准试验条件，修改对于该肥胖体系独特的参数。按照上面实施 例1-28描述的，收集样品并进行激素检测。
实施例31
在实施例1-28所描述的人和大鼠系统中，进行测定化学感应受体配体联合 施用形式的效果的实验。
以最大响应剂量的50％(按照在实施例28和29中所描述方法测定) 施用实施例1-28所得到的联合形式的每个化学感应受体配体。进行双份实 验，其中以最大响应的25％(按照在实施例29和29中所描述方法测定) 共同施用任选的同源代谢产物(例如，葡萄糖)。
大鼠血样收集
通过尾静脉插管收集血样，并且在滴注后的基线、15、30、60和120 分钟回收样品。将血样收集在含有肽酶抑制剂和防腐剂的标准混合物的收 集管中，并且将样品储存在-25℃直到检测。检测血样中存在的与胰岛素 调节相关的激素，包括CCK、GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、 PYY(总)、PYY 3-36、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、 尿鸟苷素、生长素、和GLP-2。使用标准ELISA方法，进行激素检测。将 结果进行分析，以检测为治疗糖尿病大鼠而施用化学感应受体配体和同源 代谢产物的效能。也评估了代谢产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游 离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1 (总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、 胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加，并 且按照给定的剂量改变。
人血样收集
收集基线处的血样，在滴注后第一个小时内以15分钟间隔收集血样， 在滴注后的2-4小时内以30分钟间隔收集血样。将血样收集在含有蛋白酶 抑制剂(例如，sigmaP8340-1/100稀释物和缬氨酸吡咯烷--100μM最终浓 度)和防腐剂的标准混合物的收集管中，并且将样品在-25℃下储存，直 到检验为止。检测血样中存在的与胰岛素调节相关的激素，包括CCK、 GIP、GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、胰岛 素、胰高血糖素、C-肽、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟苷素、生长素、和GLP-2。 使用标准ELISA方法，进行激素检测。将结果进行分析，以检测为治疗糖 尿病人类而施用化学感应受体配体和同源代谢产物的效能。也评估了代谢 产物及其它分析物浓度，包括葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、钙、钾、 钠、镁、磷酸。预期至少一种测量的GLP-1(总)、GLP-1(活性的)、GLP-2、 GIP、调酸素、PYY(总)、PYY 3-36、CCK、胰淀素、肠高血糖素、尿鸟 苷素的循环浓度和胰岛素生成指数将增加，并且按照给定的剂量改变。
实施例32
相对于甜味受体配体的示范性组分的重量和它的给药情况。
单一口服固体剂型(例如，片剂、丸剂、胶囊剂，等等)包括列出的化 学感应受体配体组分。单一给药剂量是一组4个单位的口服固体剂型(例 如，4个片剂或4个胶囊剂)。4个单位中的每一个含有相同的化学感应 受体配体组分；然而，配制每个独立单位，使其在不同的pH值(pH5.5，pH 6.0，pH6.5，和pH7.0)下分别释放80％的化学感应受体配体组分。20％的 化学感应受体配体立即释放。在早餐或当天第一次进餐之前30分钟至1 小时，在午餐或当天第二次进餐之前30分钟至1小时，进行B.i.d.(二次 /天)给药。可选地，根据当天希望减少食物摄入期间的时间进行其它给药， 例如，在午餐或当天第二次进餐之前30分钟至1小时、在晚餐或当天第 三次进餐之前30分钟至1小时，进行B.i.d.(二次/天)给药，或在当天 每次进餐之前30分钟-1小时进行t.i.d.(三次/天)给药。
实施例33
相对于甜味受体配体的示范性组分的重量和它的给药情况。
单一口服固体剂型(例如，片剂、丸剂、胶囊剂，等等)包括列出的化 学感应受体配体组分。单一给药剂量是一组4个单位的口服固体剂型(例 如，4个片剂或4个胶囊剂)。4个单位中的每一个含有相同的化学感应受 体配体组分；然而，配制每个独立单位，使其在不同的pH值(pH5.5，pH 6.0，或pH6.5)下释放。一个单位在遇到大约5.5的肠内pH值之后的大约 15至60分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约2 小时内释放。另一个单位在遇到大约6.0的肠内pH值之后的大约15至60 分钟内释放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约4小时内释 放。第三个单位在遇到大约6.5的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释 放其组分的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约4小时内释放。第四 个单位在遇到大约6.0的肠内pH值之后的大约15至60分钟内释放其组分 的大约20％，并且其组分的剩余80％在大约7小时内释放。在早餐或当天 第一次进餐之前30分钟至1小时，和在午餐或当天第二次进餐之前30分 钟至1小时，进行B.i.d.给药。
实施例34
组合物B的制剂
用下面表中所示的赋形剂(用比例单位表示)将组合物B的化学感应 受体配体(新蛇菊苷A，甜菊苷，三氯蔗糖，奎宁和L-谷氨酰胺)配制为双 层片剂核。
上表的IR行是指双层片剂质量的20％，其在大约15至大约60分钟 释放它的内含物。CR2、CR4和CR7指的是用大约2、4或7小时(hr) 释放的剩余80％组分。双层片剂核具有IR化合物和CR、CR4或CR7组 分中的一种组分。除甜菊苷(＞90纯度之外)，所有组分的纯度＞99.8％，并 且所有组分的所有杂质的浓度显著低于International Conference on Harmonisation(ICH)指导所设定的限制。
双层片剂核涂有下列包衣组合物，在下面的表中所示的pH值时释放 (用比例单位表示)。
实施例35
在肥胖人受试者中评价实施例33和34所述组合物B的效果。
该研究的目的是评价实施例33和实施例34所描述的组合物和给药对 肥胖人受试者的体重减轻和升糖(glycemic)控制的效果。该研究设计是 在三个试验中心的安慰剂对照的、随机化的双盲实验，实验时间为16周。
合计患者人数：N＝300。基于大于或等于30的体重指数来选择患者。 20％的患者人群可能是糖尿病患者(D&E，或稳定的二甲双胍)。
仅仅随机化地给予饮食指导，排除低热量饮食。每月进行重量测定和 采血，以及进行患者问卷，从而评价患者。通过A1C(糖化血红蛋白)浓 度检验血样所存在的代谢激素，包括CCK、GIP、GLP-1、调酸素、肽YY、 胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素和GLP-2以及血浆葡萄糖。
实施例36
在健康的人受试者中评价实施例33和34所述的组合物B的效果。
该研究的目的是在两次进餐之后的健康人类受试者中评价实施例33 和34所述的组合物和给药对激素漂移的效果。该研究设计是8天安慰剂 对照的交叉实验。将健康受试者分成两个组，在第1-第3天，在早餐和 午餐之前30分钟至1小时，使他们接受安慰剂或实施例33所描述的组合 物，每日两次。在第4天，在施用组合物之前，收集血样，进餐后以15 分钟的间隔收集血样2小时。将血样收集在含有蛋白酶抑制剂和防腐剂的 标准混合物的接收管中，并在-25℃储存样品，直到试验为止。在第5-8天， 重复该过程，使安慰剂组接受组合物，组合物组现在接受安慰剂。
检验血样所存在的代谢激素，包括CCK、GIP、GLP-1、调酸素、肽 YY、胰岛素、胰高血糖素、C-肽、生长素和GLP-2并且通过A1C(糖化 血红蛋白)浓度检查血浆葡萄糖。阳性受试者结果和对该研究的响应定义 为：实施例33所述的组合物使GLP-1、GIP、肽YY或调酸素血浆AUC提 高(相对于安慰剂)和/或实施例33所述的组合物使葡萄糖AUC降低 (相对于安慰剂)。激素提高20％或葡萄糖降低20％被定义为非常显著。
实施例37
评价实施例33和34所述组合物B对肥胖志愿者循环中的膳食驱动的激 素水平的效果的8天、随机化、交叉、不知情、安慰剂对照的单中心研究 试验
在超重志愿者中，设计8天临床研究来检验实施例33和34所述组 合物B对膳食驱动的胃肠激素特性的影响。
指标
比较组合物B与安慰剂对胃肠激素释放的影响。
原理(Rationale)
研究：检验组合物B对胃肠激素释放的影响和在肥胖症治疗中的治 疗可能性。
西他列汀(Januvia)：因为胃肠激素GLP-1和PYY以及其它激素被 肽酶DPP-IV快速地分解，所以，要求受试者在每个进餐试验天(第4天 和第8天)的早晨摄取100mgDPP-IV抑制剂西他列汀(Januvia)(批准治 疗糖尿病的药物)。
目标
第一：施用组合物B或安慰剂之后，评价组合物B在标准早餐和午 餐之前和期间对GLP-1、PYY及其它血流中胃肠激素浓度的影响。
第二：施用组合物B或安慰剂之后，评价组合物B在标准早餐和午 餐之前和期间对血糖、胰岛素和甘油三酯血清浓度的影响。
实验设计
该实验是双盲的、随机化的、使用交叉设计的单中心研究。患有肥胖 症的男性和女性受试者包括在该研究中。将大约10个合格的受试者(已 经给予他们参与通知)随机安排到下列治疗之一：
·组合物B
·安慰剂
将受试者随机化安排成两种治疗顺序(阶段1：安慰剂，阶段2：组 合物B或阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂)之一的相等的组(N＝5，每 个组)中。在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前30-60分钟，要求受 试者通过口腔摄取他们的指定测试产品(组合物B或安慰剂)，为期3天。 治疗产品由共同包装在密封小袋中的4个片剂组成。测试产品由共同包装 在密封小袋中的4个片剂组成。该测试产品治疗3天之后，受试者在第4 天的一大早返回诊所(访问3)，使他们摄取测试产品，并在标准化早餐之 前的30分钟摄取100mg西他列汀(Januvia)。在第一剂量之后的185分钟， 并且标准化午餐消耗了60分钟之后，施用指定治疗产品的第二剂量。在 该整天的多个时间点，从留置导管中取出血液，测定各种激素和分析物。 在第4天，使安慰剂和组合物B的受试者交叉进行另一种治疗，并要求 在第5-7天早餐和午餐之前摄取测试产品。在第8天(访问4)，受试者在 第8天的早上返回诊所，使他们摄取测试产品和100mg西他列汀，随后 接受标准早餐和午餐并抽血(与第4天相似)。
参加标准
·男性/女性
·所有人种
·空腹血糖受损/糖尿病前期(空腹血糖100-125mg/dl)
·糖尿病(空腹血糖＞126mg/dl)，如果不进行当前的糖尿病治疗，空 腹血糖小于或等于140mg/dl
·允许吸烟(但在研究期间不吸烟)
·BMI 27-40，包括端值
·健康状况：没有需要药物的健康问题
·愿意摄取4个丸剂，每天两次
·愿意遵守方案
排除标准
·年龄＜18和＞65岁
·BMI小于27
·BMI超过40
·任何当前的药物治疗(处方或柜台销售药物，包括任何抗酸药，例如 Rolaids或Pepsid)。如果需要的话，受试者可以间歇性的急性摄取柜 台销售的药物(例如，扑热息痛)。
·用于体重减轻的任何营养增补剂
·需要药物的任何慢性病
·6个月之前任何型式的手术
·胃肠手术的历史
·在筛选的3个月之内存在重量损失的历史
·重度体重减轻(＞20％体重)的历史
·当前的感染
·不能每天吞咽8个丸剂
·需要药物治疗的糖尿病历史
·血压＞160mmHg(心脏收缩压)，或心脏舒张压＞95mmHg
·安静时心率＞90BPM
·在研究期间妊娠或希望受孕
·过量洒精摄入(每周饮用超过14次)。
实验治疗
：将受试者以1∶1比例随机安排至下列治疗顺序之一：阶段1：安慰剂， 阶段2：组合物B；或者阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂。
在筛选(访问1)过程中，评价参加/排除。
在随机化(访问2)时，将受试者分配给两个治疗顺序中的一个：阶段 1：安慰剂，阶段2：组合物B；或者阶段1：组合物B，阶段2：安慰剂。 每个治疗顺序中每种治疗进行4天。在访问3时，将最初分配给安慰剂 组的受试者转到组合物B组，最初分配给组合物B组的受试者转到安慰 剂组，并对受试者进行额外4天的新的指定治疗。
工作日程
志愿者指导
在研究期间，指导志愿者从事他们的日常生活。阻止他们参与剧烈运 动或改变他们的日常生活方式。在研究期间，要求志愿者不吸烟或饮用咖 啡。要他们报道任何副作用，或他们感觉有何种变化。如果在试验期间他 们需要摄取急性药物，例如阿司匹林、醋氨酚或过敏性药物，要求他们报 告，但告诉他们这不会使他们不适合该研究。
研究过程
筛选(访问1)，评价参加/排除的受试者。
随机化-第1天(访问2)
·志愿者在8:00AM之前禁食来到诊所。
·获取生命体征、高度、重量、基线血液(禁食和餐后的胰岛素、葡萄 糖、甘油三酯、GLP-1(活性和总)、PYY(活性和总)、GIP、生长素 (活性和总)，胰淀素(活性和总)，C-肽，CCK和调酸素)。
·指定治疗组(随机化)
·提供4天治疗的组合物B或安慰剂片剂(8个小包装，每个含有4个 片剂)。
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
·在访问1摄取第一个剂量(4个片剂)
·提取志愿者的禁食血液之后和他们摄取第一个剂量(4个片剂)之 后，允许志愿者吃早餐。
·允许志愿者离开诊所，并指示他们在第1、2和3天每天在早餐和 午餐之前30-60分钟摄取片剂。
·在第4天，通知志愿者返回到诊所(禁食)
第2天
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
第3天
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
第4天(访问3)-膳食特性
·志愿者在8:00AM之前禁食来到诊所。
·通过留置导管提取血液。
·获取生命体征、高度、重量
·在t＝-90分钟，抽取基线1血液，并对于每个分析物酌情处理(禁食 和餐后的胰岛素、葡萄糖、甘油三酯、GLP-1(活性和总)、PYY(活 性和总)、GIP、生长素(活性和总)、胰淀素(活性和总)，C-肽、 CCK和调酸素)。
·在t＝-80分钟，用4oz玻璃杯水通过口腔给予一个剂量(4个片剂)的 组合物B或安慰剂、以及一个100mg Januvia(西他列汀100mg)片 剂。
·在t＝-5分钟，抽取基线血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝0，提供早餐，至多20分钟吃完。早餐是600千卡，由60％碳 水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
·在t＝30分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝60分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝90分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝120分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝180分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝185分钟，用4oz水通过口腔给予一个剂量(4个片剂)的组合 物B或安慰剂。
·在t＝235分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝240分钟，提供午餐，并在至多20分钟内吃完。
·提供午餐，并在至多20分钟内吃完。午餐是1000千卡，由60％碳 水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
·在t＝270分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝300分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝330分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝360分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝420分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝480分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·480分钟抽取血液之后，志愿者合格可以离开。
·当离开后，给志愿者提供4天的交叉治疗(8个小包装)。
·允许志愿者离开诊所，并指示他们在第1、2和3天每天在早餐和 午餐之前30-60分钟摄取片剂。
·在第8天，通知志愿者返回到诊所(禁食)。
第5天
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
第6天
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
第7天
·在当天的早餐和午餐或第一和第二餐之前大约30-60分钟，志愿者摄 取4个片剂(一个小包装)。
第8天(访问4)-膳食特性
·志愿者在8:00AM之前禁食来到诊所。
·通过留置导管提取血液。
·获取生命体征、高度、重量。
·在t＝-90分钟，抽取基线1血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝-60分钟，用4oz玻璃杯的水通过口腔施用一个剂量(4个片剂) 的组合物B或安慰剂、以及一个的100mg Januvia(100mg西他列 汀)片剂。
·在t＝-5分钟，抽取基线2血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝0，提供早餐，至多20分钟吃完。早餐是600千卡，由60％碳 水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
·在t＝30分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝60分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝90分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝120分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝180分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝185分钟，用4oz水通过口腔给予一个剂量(4个片剂)的组合 物B或安慰剂。
·在t＝235分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝240提供午餐，并在至多20分钟内吃完。午餐是1000千卡， 由60％碳水化合物、15％蛋白和25％脂肪的热量分布构成。
·在t＝270分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝300分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝330分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝360分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝420分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在t＝480分钟，抽取血液，并对每个分析物酌情进行处理。
·在480分钟抽取血液之后，志愿者合格可以离开。
结果
可以看出，与使用安慰剂组合物的循环激素浓度相比较，使用组合物 B可以使至少GLP(总)、GLP(活性)、胰岛素、PYY(总)和PYY 3-36的 循环激素浓度提高。
实施例38
饱胀感研究
在适合于这种研究的可控设定条件下，在使人感兴趣的人群(例如， 健康的瘦人、超重人群、肥胖人群、病态肥胖人群、II型糖尿病患者)中 进行饱胀感和过饱研究。以随机化的、双盲的、安慰剂对照的方式进行研 究，评价本文提供的组合物的效果，包括组合物B和/或B。要求患者完 成饱胀感问卷和视觉模拟评分量表(VAS)，确定他们在食物摄入之前的饥 饿水平和食物摄入之后的饱胀感。还调查他们的食物偏爱和渴求。志愿者 可以使用自助餐，并且可以依照欲望自由地接触多的食品。将食品称重或 定量，以便测定所摄取食品的总热值。计算饱胀系数(即，饱胀感的VAS 除以所摄取的卡路里数量)。在该研究的活性组(active arm)中的受试者 报告了饱胀系数(satiety quotient)提高，即，当相比于安慰剂时，在减少 热量摄入的情况下，产生更大的饱胀感。
尽管本文已经给出和描述了本发明的某些实施方案，但对本领域技术 人员显而易见的是，这种实施方案只是通过举例的方式来提供。在没有背 离本发明的条件下，本领域技术人员可以进行许多改变、变更和替代。应 该理解，可以在实践本发明的过程中使用本文所描述的本发明实施方案的 各种备选方案。意思是下列权利要求限定本发明的范围，并由此包括这些 权利要求及其等效内容范围内的方法和结构。