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1、(10)申请公布号 CN 103751128 A (43)申请公布日 2014.04.30 CN 103751128 A (21)申请号 201110315336.3 (22)申请日 2011.10.17 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/7024(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.。
2、01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 39/00(2006.01) (71)申请人 上海中邦斯瑞生物药业技术有限公 司 地址 201200 上海市浦东新区川沙路 4019 号 (72)发明人 侯玉军 (54) 发明名称 快速释放的果糖二磷酸钠 (57) 摘要 本发明提供一种快速释放的果糖二磷酸钠片 剂， 包含活性成分果糖二磷酸钠， 以及填充剂、 崩 解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着 色剂中之一种或几种， 并进一步包含能够促进活 性成分释放的释放促进剂。所述的释放促进剂可 选。
3、自以下物质 ： 十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆、 吐温 类、 溴化十六烷三甲胺、 月桂醇硫酸钠、 硬脂醇磺 酸钠、 聚氧乙烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂肪 酯、 大豆磷脂、 海藻酸、 海藻酸钠、 胶体硅酸镁铝， 其用量占片剂总重量的百分比为 0.1 5。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103751128 A CN 103751128 A 1/1 页 2 1. 一种迅速释放的果糖二磷酸钠片剂， 其特征在于， 包含活性成分果糖二磷酸钠， 以及 填充剂、 崩。
4、解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着色剂中之一种或几种， 并进一 步包含能够促进活性成分释放的释放促进剂。 2. 如权利要求 1 所述的迅速释放的果糖二磷酸钠片剂， 其特征在于， 所述的释放促进 剂可选自以下物质 ： 十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆、 吐温类、 溴化十六烷三甲胺、 月桂醇硫酸 钠、 硬脂醇磺酸钠、 聚氧乙烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂肪酯、 大豆磷脂、 海藻酸、 海藻酸 钠、 胶体硅酸镁铝。 3. 如权利要求 1 所述的迅速释放的果糖二磷酸钠片剂， 其特征在于， 所述释放促进剂 在片剂中的用量占片剂总重量的百分比为 0.1 5。 4. 如权利要求 1 至。
5、 3 任一所述的片剂的制备方法， 包括 ： 将原辅料粉碎、 过筛， 混合均 匀 ； 干法制粒 ； 加入释放促进剂 ； 如需要， 加入矫味组合物、 润滑剂或崩解剂混匀， 压片。 5. 如权利要求 1 至 3 任一所述的片剂的制备方法， 包括 ： 将原辅料粉碎、 过筛， 混合均 匀 ； 加入释放促进剂 ； 如需要， 加入矫味组合物、 润滑剂或崩解剂混匀， 直接压片。 6.如权利要求1至3任一所述的片剂用于制备治疗心肌缺血、 心绞痛、 脑梗塞的药物的 用途。 权 利 要 求 书 CN 103751128 A 2 1/5 页 3 快速释放的果糖二磷酸钠 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗心血管疾病。
6、， 如心肌炎、 心肌病、 缺血性脑病等疾病的固体口 服制剂， 具体地说是涉及一种释放迅速的果糖二磷酸钠片剂， 本发明还涉及该片剂的制备 方法。 背景技术 0002 果糖二磷酸 (Fructose 1， 6 Diphosphate Sodium， FDP) 是一种心血管疾病治疗 药， 主要用于冠心病、 心绞痛、 急性心肌梗死、 心力衰竭、 心律失常以及出血性、 中毒性和心 源性休克、 急性成人呼吸窘迫综合症等等疾病的辅助治疗。 0003 FDP 是机体中葡萄糖酵解过程中重要的中间代谢产物， 它存在于人体及其它一切 高等动植物细胞内， 具有调节糖代谢中若干酶的活性， 恢复和改善细胞代谢的分子水平。。
7、 当 外源性 FDP 进入体内后， 对糖酵解各步反应所需的酶， 如磷酸果糖酶、 丙酮酸激酶等均有激 活作用， 使糖酵解能进行下去。因此， FDP 不仅能直接为细胞代谢提供能量， 而且是分子水 平代谢的调节剂。 FDP通过刺激磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性， 产生足够的ATP和磷酸 肌酸， 促进钾离子内流， 增加细胞膜的稳定性。 防止细胞产生氧自由基， 从而对缺血、 缺氧和 再灌注损伤的细胞起保护作用， 尚能改善心肌的收缩和舒张功能。 0004 目前， FDP 已经成为心绞痛， 心肌梗塞， 各种原因引起的心脏功能不全， 外周血管病 和各种休克等病人在抢救和治疗过程中是不可缺少的药物。临床上通常使。
8、用 FDP 注射液是 治疗急性心肌梗塞、 心肌缺血发作及休克急救等心血管系统疾病， 但对于处于恢复期的病 人， 射液剂型显然不能够满足需要。 0005 在现有技术中， 对 FDP 的固体制剂进行了大量研究。如意大利福斯卡玛生化制药 公司的FDP钙盐片剂， 适用于FDP静脉滴注后恢复期的病人、 糖尿病等各种代谢疾病的辅助 治疗、 伴有体力虚弱的各种疾病、 各类心血管疾病的发病初期， 还可增强儿童的免疫力， 减 少各类儿童疾病的发病率。又如专利号为 ZL94111522.4 的中国专利所公开的 1， 6- 二磷酸 果糖钠盐胶囊。如公知的， 片剂和胶囊均存在活性成分能否及时完全释放的问题。此外， 在。
9、 制备片剂或胶囊时， 其中通常添加的某些赋形剂， 如淀粉、 糖等会影响某些特殊人群如糖尿 病等患者的服用。 0006 申请号为CN200510077338.8的中国专利申请所公开的FDP的分散片， 其中加入甜 味剂以掩盖FDP的不良嗅味以适宜于分散后服用 ； 以及申请号为CN200410098432.7的中国 专利所公开的 FDP 的颗粒剂， 由生理有效量的果糖二磷酸钠、 至少一种稀释剂、 至少一种助 悬剂组成。 分散片和颗粒剂在服用时需要先以液体分散或溶散， 对嗅味敏感的患者而言， 并 非理想的制剂。 0007 因此， 针对上述技术方案的不足， 本发明提供一种释放迅速、 服用方便的 FDP 。
10、的片 剂。 发明内容 说 明 书 CN 103751128 A 3 2/5 页 4 0008 本发明的目的在于提供一种释放迅速的果糖二磷酸钠的片剂， 可用于治疗心肌 炎、 心肌病、 缺血性脑病、 各类肝脏疾病、 抗疲劳及作为化疗药物的心肌保护等病症， 具有质 量稳定、 活性成分释放迅速、 服用方便， 剂量大小易控制的特点， 特别适宜于处于恢复期的 病人服用。 0009 本发明的另一目的还提供所述的释放迅速的果糖二磷酸钠片剂的制备方法。 0010 本发明的进一步的目的在于提供果糖二磷酸钠片剂在制备治疗心肌炎、 心肌病、 缺血性脑病、 各类肝脏疾病、 抗疲劳及作为化疗药物的心肌保护等药物的应用。 。
11、0011 本发明中所述的果糖二磷酸钠又可称迷 D- 果糖 -1， 6- 二 ( 二氢磷酸 ) 三钠盐八 水合物， 或果糖 -1， 6- 二磷酸三钠盐八水合物， 其结构及分子式如式 I 所示。 0012 0013 分子式 ： C6H11O12P2Na38H2O 0014 式 I 0015 本发明迅速释放的果糖二磷酸钠片剂的处方包含下列功能辅料 ： 填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 助流剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着色剂中之一种或几种， 本发明果糖二磷酸钠片 剂的处方中， 尤其进一步包含促进活性成分释放的成分， 称为释放促进剂。 0016 本发明所述的释放促进剂可选自以下物质 ： 十二烷基硫酸。
12、钠、 泊洛沙姆、 吐温类、 溴化十六烷三甲胺、 月桂醇硫酸钠、 硬脂醇磺酸钠、 聚氧乙烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂 肪酯、 大豆磷脂、 海藻酸、 海藻酸钠、 胶体硅酸镁铝， 其在片剂中的用量占片剂总重量的百分 比为 0.1 5。发明人通过研究发现， 这些物质的使用， 能够使片剂中的活性成分迅速溶 出。 0017 本发明迅速释放的果糖二磷酸钠片剂中 ： 0018 所述填充剂可选自以下物质一种或几种的组合 ： 淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳 糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖醇、 甘露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 氧化镁、 氢氧化铝、 羧甲基纤维。
13、素钙、 羧甲基纤维素钠。 优选糖醇类、 可压性淀粉、 磷酸钙、 磷 酸氢钙、 硫酸钙、 微晶纤维素。 0019 所述崩解剂可选自以下物质一种或几种的组合 ： 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀 粉、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基甲基纤维素， 以及泡腾崩解 剂和表面活性剂。 0020 所述表面活性剂可选自以下物质一种或几种的组合 ： 所述粘合剂可选自以下物质 一种或几种的组合 ： 羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉浆、 糊精、 葡萄糖及其糖浆、 蔗糖及其糖浆、 乳糖及其糖浆、 果糖及其糖浆、 山梨醇、 明胶胶浆、 阿拉伯胶浆、 黄蓍胶浆、 微 晶纤维素、 甲基纤。
14、维素、 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲 基纤维素钙、 聚甲基丙烯酸酯、 海藻酸、 海藻酸钠、 聚乙二醇、 胶体硅酸镁铝。 0021 所述润滑剂可选自以下物质一种或几种的组合 ： 硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬 脂酸锌、 滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸镁、 聚乙二醇、 硬脂基 说 明 书 CN 103751128 A 4 3/5 页 5 富马酸钠。 0022 所述助流剂可选自以下物质一种或几种的组合 ： 胶体二氧化硅、 粉状纤维素、 三硅 酸镁、 滑石粉。 0023 所述的其他修饰性的赋形剂可选自以下物质一种或几种的组合 。
15、： 矫味剂可选自阿 斯巴坦、 甜菊苷、 果糖、 葡萄糖、 糖浆、 蜂蜜、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 麦芽糖醇、 甘草甜 素、 甘茶叶素及各种香精， 矫嗅剂可选用芳香油， 着色剂可选用人工或合成的色素。 0024 当然， 所述载体不限于上述种类， 只要适合本发明目的， 在制备片剂或胶囊等固体 口服制剂时通常使用的添加剂均可包括在本发明果糖二磷酸钠片剂的处方中。 0025 本发明果糖二磷酸钠片剂的一种制备方法为 ： 将原辅料粉碎、 过筛， 混合均匀 ； 干 法制粒 ； 加入释放促进剂 ； 如需要， 加入矫味组合物、 润滑剂或崩解剂混匀， 压片。 0026 本发明果糖二磷酸钠片剂的另一种。
16、制备方法为 ： 将原辅料粉碎、 过筛， 混合均匀 ； 加入释放促进剂 ； 如需要， 加入矫味组合物、 润滑剂或崩解剂混匀， 直接压片。 0027 本发明果糖二磷酸钠片剂含有生理有效量的果糖二磷酸钠， 可以为 0.1 0.2g。 本发明果糖二磷酸钠片剂用于心肌缺血、 心绞痛、 脑梗塞的辅助治疗时， 每日剂量可以为 2 10g， 可将本发明片剂一日两次或三次施用于患者。在使用时， 应禁用于对本品过敏、 高 磷酸盐血症及肾功能衰竭的患者， 对严重溃疡病患者宜于饭后服用。 0028 本发明果糖二磷酸钠片剂也可用于低磷酸血症。低磷酸血症可在急性情况， 如输 血， 在体外循环下进行手术、 胃肠外营养时出现。
17、， 也与一些慢性疾病， 如慢性酒精中毒、 长期 营养不良、 慢性呼吸道衰竭中碳酸的耗竭有关。在用于这些疾病治疗时， 建议剂量为每日 5 10g， 治疗低磷酸血症的剂量， 应根据磷酸缺乏的程度， 以免磷酸超负荷。 0029 本发明果糖二磷酸钠片剂制备简单、 服用后释放迅速而完全， 提高了临床使用的 可靠性和有效性， 特别适宜于临床使用。 0030 以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。 正如本领域技术人员所应 知道的， 本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供， 并不构成对具体技术 方案中载体或稀释剂的选择、 组合物的制备方法， 以及组合物的用途的限制。 具体实施方式 003。
18、1 对比实施例 0032 处方 ： 0033 0034 制备 ： 将上述辅料分别粉碎过 60 目筛 ； 将果糖二磷酸钠与磷酸氢钙、 交联羧甲基 淀粉钠过筛混合， 以干法制粒的方法制备为颗粒， 包括压制为大片， 再进行粉碎、 过 14 目筛 整粒， 加入微粉硅胶压片， 即得。 说 明 书 CN 103751128 A 5 4/5 页 6 0035 实施例 1 0036 处方 ： 0037 0038 0039 制备 ： 将上述辅料分别粉碎过 60 目筛 ； 将果糖二磷酸钠与泊洛沙姆 188 充分混合 后， 与磷酸氢钙、 交联羧甲基淀粉钠过筛混合， 以干法制粒的方法制备为颗粒， 包括压制为 大片， 。
19、再进行粉碎、 过 14 目筛整粒， 加入微粉硅胶压片， 即得。 0040 实施例 2 0041 处方 ： 0042 0043 制备 ： 将上述辅料分别粉碎过 60 目筛 ； 将果糖二磷酸钠与十二烷基磺酸钠充分混 合后， 与可压性淀粉、 低取代羟丙甲纤维素过筛混合， 加入微粉硅胶压片， 即得。 0044 实施例 3 0045 处方 ： 0046 0047 制备 ： 将上述辅料分别粉碎过 60 目筛 ； 将果糖二磷酸钠与海藻酸钠充分混合后， 说 明 书 CN 103751128 A 6 5/5 页 7 与乳糖、 交联聚乙烯吡咯烷酮过筛混合， 加入微粉硅胶压片， 即得。 0048 实施效果试验 ； 0049 将上述对比实施例和实施例制备的片剂分别进行溶出度测试， 结果如下 ： 0050 说 明 书 CN 103751128 A 7 。