含达泊西汀的延时释放口服药用组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102958513 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102958513 A *CN102958513A* (21)申请号 201180032573.7 (22)申请日 2011.07.05 10-2010-0064988 2010.07.06 KR A61K 9/22(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 9/20(2006.01) (71)申请人 株式会社那笔制药 地址 韩国京畿道水原市劝善区区云洞 111-7 华泰创业培育中心 202 号 (72)发明人 李昌珪 朴相根 。

2、(74)专利代理机构 北京汇泽知识产权代理有限 公司 11228 代理人 武君 (54) 发明名称 含达泊西汀的延时释放口服药用组合物 (57) 摘要 本发明涉及由速释相和缓释相组成， 且在所 述速释相和缓释相中分别含有达泊西汀作为有效 成分的延时释放口服药用组合物。本发明的药用 组合物的速释相和缓释相中同时含有早泄治疗剂 即达泊西汀， 可迅速发挥药效， 在服用初期就可以 满足患者的性欲， 通过缓释相的延迟释放， 减少服 用初期发生的副作用的同时使达泊西汀持续被体 内吸收， 从而持久地发挥药效。 而且速释相中还含 有西地那非或他达拉非等阳痿治疗剂而早泄和阳 痿治疗剂药物之间即使存在半衰期差异，。

3、 但仍然 可使药效持续时间一致而最大限度地提高患者的 满意度。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/KR2011/004919 2011.07.05 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/005500 KO 2012.01.12 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种延时释放口服药用组合物， 是由速释相和缓释相组成， 所述速释相和缓释相内 分。

4、别含有达泊西汀作为有效成分的缓释口服药用组合物， 其特征在于， 所述速释相内的达 泊西汀在溶解液中 30 分钟之内溶解达到 80 重量 % 以上， 所述缓释相内的达泊西汀在溶解 液中溶解初期 30 分钟内溶解小于 20 重量 %。 2. 根据权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物在溶解初期 30 分 钟内溶解达泊西汀总含量的范围为 40 重量 %70 重量 %。 3. 根据权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述速释相和缓释相内的达泊西 汀含量分别在总含量的范围为 20 重量 %80 重量 %。 4. 根据权利要求 3 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述。

5、速释相和缓释相中的达泊西 汀含量分别在总含量中的范围为 40 重量 %60 重量 %。 5. 根据权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述速释相和缓释相中的达泊西 汀含量分别在 15100mg 之间。 6. 根据权利要求 5 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述速释相和缓释相中达泊西汀 含量分别在 3060mg 之间。 7. 根据权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述缓释相是由从颗粒剂型、 小珠 子剂型、 小丸剂型、 含缓释相层的剂型、 内含释放延迟剂的剂型以及基质剂型组成的组合中 选择的剂型制造。 8. 根据权利要求 1 所述药用组合物， 其特征在于， 所述缓释相。

6、在溶解后至 30 分钟到 10 小时之间溶解达到缓释相中达泊西汀含量的 50 重量 % 以上。 9. 根据权利要求 1 所述药用组合物， 其特征在于， 所述缓释相是肠溶性涂层或者是包 衣片内的内核。 10. 根据权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物具有从普通片 剂、 涂层片剂、 包衣片剂、 多层片剂、 多重被覆片剂以及胶囊组成的组合中选择的剂型。 11.根据权利要求1至10的某一项所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物内 的速释相还包含磷酸二酯酶 -5 抑制剂。 12. 根据权利要求 11 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述磷酸二酯酶 -5 抑制剂是 从。

7、由西地那非、 他达拉非、 伐地那非、 优地那非、 罗那非、 米罗那非、 阿伐那非、 达生他非、 SLx2101、 LAS34179 以及这些混合物组成的组中选择。 13. 根据权利要求 12 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述西地那非的含量在 20100mg 之间。 14. 根据权利要求 13 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药用组合物中的速释相含 有 30mg 达泊西汀和 50mg 西地那非， 缓释相含有 3060mg 达泊西汀。 15. 根据权利要求 12 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述他达拉非的含量在 580mg 之间。 16. 根据权利要求 15 所述的药用组合物， 。

8、其特征在于， 所述药用组合物中的速释相含 有 30mg 达非西汀和 1020mg 他达拉非， 缓释相含有 3060mg 的达泊西汀。 权 利 要 求 书 CN 102958513 A 2 1/9 页 3 含达泊西汀的延时释放口服药用组合物 技术领域 0001 本发明涉及由速释相和缓释相组成， 且在所述速释相和缓速相中分别含有达泊西 汀作为有效成分的延时释放口服药用组合物。 背景技术 0002 早泄是导致性欲不满的最重要现象之一， 是性交前、 性交时或性交以后最小性刺 激之前发生持久性的或反复性的射精的症状， 美国男性中患有此症状的比率达到 3040%。 传统的早泄治疗剂基本上都是非口服药物， 。

9、如利多卡因等局部麻醉剂， 这些药物不但使用 不方便， 还会降低对方的性欲满意度。如今市面上已开始出现一些治疗早泄的口服药物， 如阳痿治疗药物和快乐药物 （Happy Drug） 等。这是大概属于使用抗抑郁剂的选择性 5- 羟 色胺再摄取抑制剂 （selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI） 的一种， 产品名称 是 Priligy， 成分是达泊西汀 （Dapoxetine） ， 化学结构式是 （S） -（+） -N， N- 二甲基 -1 苯 基 -3-(1- 萘氧基 )- 丙胺或者 (S)-(+)-N,N- 二甲基 -(1- 萘氧基 ) 乙基 - 苄。

10、基间甲苯 胺 （化学式 1） 。 0003 化学式 1 达泊西汀的特性是 （1） Tmax ： 约 1 小时，（2） 半衰期 （Half Life） ： 约 1.4 小时， 比起其 它选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂见效快， 血液中药物消失速度快， 反复给药， 也不会因积 在体内而产生较大的副作用。达泊西汀是在性交前 1 至 3 小时之前服用， 药效最佳。如血 液中浓度所示， 半衰期短， 给药后 24 小时之内大部分药物已经消失， 药效持续时间也不长， 因此需要对此进行改进。 0004 早泄患者中很多患者都伴有阳痿症状， 而阳痿患者一直以来一般都应用伟哥 （Viagra） 等磷酸二酯酶 -5（。

11、PDE-5） 抑制剂来治疗， 对于早泄并没有引起多大重视。这些主 要磷酸二酯酶 -5 抑制剂具有的特性如下 ： （1） 西地那非 （Sildenafil） -Tmax ： 1 小时 半衰期 ： 34 小时 （2） 他达拉非 （Tadalafil） -Tmax ： 2 小时 半衰期 ： 17.5 小时 （3） 伐地那非 （Vardenafil） -Tmax ： 0.7 小时 说 明 书 CN 102958513 A 3 2/9 页 4 半衰期 ： 45 小时 （4） 优地那非 （Udenafil） -Tmax ： 1 小时 半衰期 ： 712 小时 （5） 阿伐那非 （Avanafil） -Tm。

12、ax ： 0.30.5 小时 半衰期 ： 511 小时 如上所述， 大部分磷酸二酯酶 -5 抑制剂是 Tmax 时间短， 见效快， 半衰期长而效果持续 时间比较长。而且， 早泄治疗剂和阳痿治疗剂的 Tmax 基本相近， 各在 1 小时左右， 因此如果 同时给药， 则早泄和阳痿的药效发挥时间相同而在服用初期就可以满足患者的性欲， 但因 两个药物之间的血中半衰期不同， 给药后过一定时间则无法发挥同时并用后应有的效果， 故需要对此进行改进。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种由速释相和缓释相组成， 且在所述速释相和缓释相中 分别含有达泊西汀作为有效成分的延时释放口服药用组合物。 0006 。

13、技术方案 为实现所述目的， 本发明提供一种由速释相和缓释相组成， 且在所述速释相和缓释相 中分别含有达泊西汀作为有效成分的延时释放口服药用组合物。 0007 本发明的药用组合物是通过给药后从速释相迅速释放出活性成分被体内吸收而 及时发挥药效的第一脉冲， 以及过一定时间之后从缓释相补充释放出活性成分而减少服用 初期副作用的同时使之持续被体内吸收而使持久发挥的第二脉站的溶解模式得以优化。 0008 根据本发明的一个实施例， 本发明的药用组合物含有在溶解液中 30 分钟之内速 释相中达泊西汀含量的溶解在 80 重量 % 以上的速释相， 以及溶解液中 30 分钟之内缓释相 中达泊西汀含量的溶解率在 2。

14、0 重量 % 以下的缓释相。所述速释相在溶解液中 30 分钟之内 达泊西汀含量的溶解优选地可以达到90重量%以上， 因为本发明的药用组合物涉及到性功 能改善， 效果发挥速度越快， 患者的满意度也相应地增加。 本发明的药用组合物是在溶解液 中 30 分钟之内使速释相中含有的达泊西汀含量的 80 重量 %90 重量 % 以上被释放， 使初期 迅速被体内吸收而发挥药效。优选地， 所述缓释相中达泊西汀是在溶解液中溶解初期 30 分 钟之内的溶解率应在10 %20 %， 最优选地， 含有速释相的全部组合物中达泊西汀含量的40 重量 %70 重量 %， 尤其是 40 重量 % 以上即 50 重量 %60 。

15、重量 % 被溶解。如果达不到所述范 围， 则服用初期因患者药效发挥速度被放慢而造成性欲下降的问题， 而且初期溶解含量过 高， 则因提高速释相中释放的达泊西汀和被被体内过量吸收而作为目标的达泊西汀的 Cmax 而提高副作用的发生率。 0009 而且本发明的药用组合物包含 ： 从所述缓释相在溶解液中 30 分钟至 10 小时之内 达泊西汀的含量的 80 重量 % 以上， 优选地 90 重量 % 以上被溶解。更优选地， 所述缓释相在 溶解液中 1 小时至 7 小时之间， 或者 1 小时至 34 小时之间达泊西汀含量的 8090 重量 % 以上被溶解。 此时， 如果达泊西汀的溶解持续得时间太长， 则达。

16、泊西汀从血液中消失的速度 也会加快而使本发明失去发生副作用的可能性低的优点， 反而使药物积在血液中增加发生 副作用的风险性， 因此缓释时间不宜过长。 0010 本发明的药用组合物中， 所述速释相和缓释相分别含有达泊西汀总含量的 2080 说 明 书 CN 102958513 A 4 3/9 页 5 重量 %。一般达泊西汀是按容量比例发挥效果， 因此速释相在不发生副作用的前提下， 在药 用组合物中重量百分率优选地应在3070重量%之间， 更优选地在4060重量%之间。 所述 速释相中的达泊西汀含量优选的是 15100mg， 更优选的是 2090mg， 最优选的是 3060mg。 如果速释相中的达。

17、泊西汀含量低于所述范围， 则无法获得所需效果， 含量过高则提高产生 呕吐、 眩晕等 SSRI 系列药物具有的副作用的风险性， 故不适宜采纳。 0011 缓释相也是包含达泊西汀总含量的 2080 重量 %， 而且可以根据药效持续时间和 有可能引起副作用的血液中峰浓度等对其含量适当地进行调整。 此时缓释相中达泊西汀的 含量优选的是15100mg， 更优选的是2090mg， 最优选的是3060mg。 尤其， 缓释相中达泊西 汀含量应低于速释相中达泊西汀被释放而被吸收的 Cmax。 0012 根据本发明的优选实施例， 本发明的药用组合物的速释相可以还含有 PDE-5 抑制 剂。所述 PED-5 抑制剂。

18、是可以使用并不限于西地那非、 他达拉非、 伐地那样、 优地那非、 罗 那非 （Lodenafil） 、 米罗那非 （Mirodenafil） 、 阿伐那非、 达山他非 （Dasntafil） 、 SLx2101、 LAS34179 或者这些混合物。所 PDE-5 抑制剂的含量范围一般包含目前市售的含量范围， 尤 其是西地那非优选的是 20100mg， 更优选的是 50100mg， 他达拉非优选的是 580 mg， 更优 选的是 1020mg， 伐地那非优选的是 540mg， 优地那非优选的是 50200mg， 罗那非优选的是 50200mg， 米罗那非优选的是20100mg， 阿伐那非优选的是。

19、25300mg之间。 例如， 速释相中 含有的磷酸二酯酶-5抑制剂为西地那非或伐地那非时， 缓释相中达泊西汀在34小时前后 8090 重量 % 以上被溶解吸收。速释相中磷酸二酯酶 -5 抑制剂为优地那非或阿伐那非时， 缓释相中达泊西汀在 10 小时前后 8090 重量 % 以上被溶解吸收。速释相中含有的磷酸二 酯酶 -5 抑制剂为他达拉非时， 可以调节使溶解持续更长时间而在服用本发明的药用组合 物时使两种成分之间的显效时间保持一致。 0013 一般达泊西汀是显效速度快， 从血液中消失的速度快， 与其它 SSRI 系列药物相 比， 因积在体内发生副作用的可能性小， 但体内 1 次半衰期只不过有 。

20、1.4 小时左右， 因此药 效持续时间太短。而且， 患者将达泊西汀和 PDE-5 抑制剂同时服用时， 因这些效果持续时间 不一致而需错开时间服用或者人为地进行调整获得并用效果， 或者同时服用时， 因效果持 续时间差异而导致显效不一致的问题。 因此本发明的药用组合物是在速释相和缓释相中同 时含有效果持续时间较短的达泊西汀而使与半衰期长的 PDE-5 抑制剂的并用效果时间保 持一致。 0014 根据本发明的实施例， 本发明的药用组合物中缓释相是可以用颗粒或小珠、 小丸 剂型、 含缓释涂层的剂型、 内含释放延迟剂的剂型或者基质剂型等制造， 尤其是， 通过这些 肠溶性涂层 （enteric coati。

21、ng） ， 用肠管调节溶解部位， 或者通过包衣片用缓释相构成内核 以延迟溶解时刻的方法， 将溶解初期30分钟之内达泊西汀的溶解率控制在1020 重量%之 间。而且本发明的药用组合物的缓释相可以包含在溶解时 30 分钟之内缓释相中含有的达 泊西汀含量的 1020 重量 % 被溶解， 从 30 分钟到 10 小时之内缓释相中含有的达泊西汀含 量的 8090 重量 % 以上被释放的所有释放剂型。而且本发明的药用组合物可以采用并不限 于含有所述速释相和颗粒或小珠子、 小丸或缓释涂层、 释放延迟剂或基质等各种形态缓释 相的普通片剂、 涂层片剂、 包衣片、 多层片剂、 多重被覆片剂、 胶囊等剂型。 001。

22、5 下面对用于制造本发明的药用组合物的剂型优选实施例详细进行说明， 但并不限 于所述实施例。 说 明 书 CN 102958513 A 5 4/9 页 6 0016 本发明的药用组合物的最简单形态的实施例是， 将达泊西汀和崩解剂、 增滑剂和 药用赋形剂混合制成 1 次混合物， 将达泊西汀和羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 卡伯波等 高分子和增滑剂、 药用赋形剂混合制成 2 次混合物之后， 将多层片打锭机按直接打锭法制 成多层片。另一方面， 将所述 2 次混合物压缩成型为小片剂制成核， 与 1 次混合物一起在包 衣片打锭机中制成包衣片而实现双重释放。 此时包衣可以使用释放涂层或者肠溶性涂层进 行。

23、， 包衣内可以包含延迟释放剂。 0017 而且本发明的药用组合物的另一个实施例是， 可以采用速释相和缓释相的释放模 式相互不同的颗粒物的形态制造。 例如速释颗粒， 可以将达泊西汀与赋形剂、 崩解剂或者增 滑剂等添加剂一起用湿式或干式的方法制造。 而且具有缓释型溶解模式的颗粒物是将达泊 西汀与高分子聚合体等混合用湿式或干式方法制造， 或者用高分子聚合体对颗粒物进行涂 层。也可以利用流化床包衣机将高分子混合液直接向达泊西汀喷射制造， 或者将含有达泊 西汀的涂层液适当地向粒子进行喷射而制造。如此制造的缓释颗粒物是， 与速释相颗粒物 或将达泊西汀与普通添加剂简单混合制成的速释混合物混合压缩， 使一个片。

24、剂或者胶囊内 含有一定量的速释颗粒或混合物以及缓释颗粒物而实现双重释放。 0018 另一方面， 所述缓释颗粒物和速释颗粒物或者混合物是相互分层压缩制成多层片 形态。也可以将缓释颗粒物压缩成型为小片剂而制成核， 在其外部配上速释型颗粒物或者 混合物， 利用包衣片打锭机进行压缩而实现双重释放。 0019 按所述方法制造的片剂是最终以进行涂层的方法制造。 所述缓释颗粒物和速释颗 粒物是装入硬胶囊制成胶囊剂。 0020 根据本发明的另一个实施例， 本发明的药用组合物可以制成小丸形态。 例如， 将达 泊西汀与聚维酮或羟丙基甲基纤维素等适当的高分子聚合体一起用有机溶剂混合液溶化 之后， 用白糖球或者淀粉粒。

25、子涂层制成速释丸。也可以将乙基纤维素或尤特奇 （Eudragit） 等高分子用适当的有机溶剂混合液溶化之后， 对所述丸剂进行涂层制成缓释丸。将所述两 种丸剂装入硬胶囊而使两种释放型均得到实现。用所述方式制造缓释丸之后， 在外部用含 有药物的适当高分子聚合体混合液进行涂层而在单一丸剂内组成双层的不同药物层。 然后 将所制造丸剂装入硬胶囊而完成制造。 0021 根据本发明的另一个实施例， 本发明可以包含基质形态的缓释相， 其例子详见 USP5， 700， 410 号。 0022 本发明的药用组合物是如上所述， 除了给药形态之外， 还可以无限制地包含由速 释相和缓释相两种组成的又另一个形态的所有剂型。

26、， 各个剂型使用的缓释剂可以无限制地 包含专利申请 WO2010/103544、 WO2005/094825 中公开的所有成分。 0023 有益效果 本发明的药用组合物是在速释相和缓释相中同时含有早泄治疗剂即达泊西汀， 迅速发 挥药效而在服用初期即可满足患者的性欲， 而且通过缓释相和延迟释放， 减少服用初期的 副作用， 且使达泊西汀持续被体内吸收而使药效更长时间地发挥。而且速释相还包含西地 那非或他达拉非等阳痿治疗剂而早泄与阳痿治疗剂之间即使具有半衰期差异， 但仍然使药 效持续时间保持一致而最大限度地满足患者的性欲。 附图说明 说 明 书 CN 102958513 A 6 5/9 页 7 00。

27、24 图 1 是实施例和比较例中制造的达泊西汀在各个时刻的累计溶解率 （%） 图示 ; 图 2 是实施例和比较例中制造的达泊西汀在各个区段的释放量 （mg） 图示 ; 图 3 是速释相和缓释相中达泊西汀的溶解率 （%） 图示 ; 图 4 是实施例和比较例中制造的达泊西汀各个时刻的血液中浓度 （ng/ml） 图示。 具体实施方式 0025 下面结合实施例， 对本发明详细进行说明。 0026 但下列实施例只是为说明本发明而举出的示例， 本发明的内容并不限于下列实施 例。 0027 实施例 1， 制造药用组合物 （1） ： 双层片剂型 将 33.6g 盐酸达泊西汀 （Dapoxetine HCI）与。

28、 89.4g 乳糖水合物 (Supertab 14SD)、 80.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph200) 和 12.0g 交联聚维酮 (Kolidon CL) 混合之后再添加 1.0g 硬脂酸镁增滑混合制造了速释混合物。此外， 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 24.4g 乳糖水 合物 （Supertab 14SD） 与 75.0g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E50） 、 35g 聚乙烯吡咯烷酮 VA64 （Kolidon VA64） 混合之后再添加 1.0g 硬脂酸镁制造出缓释混合物。然后使用双层片 压片机压缩使每一片各层都含有 216mg 速释混合物和 169mg 缓释混。

29、合物， 从而制造出每一 片各层各含有 30mg 共含有 60mg 达泊西汀的双层片。然后用将白色薄膜包衣熔化在纯净水 而成的涂液涂层， 使每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0028 实施例 2， 制造药用组合物 （2） ： 混合片剂的剂型 将 100.8g 盐酸达泊西汀与 148.2g 乳糖水合物 (Pharmatose200)、 300.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph101) 和 36.0g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合， 然后用事先用纯净水溶 化 12.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 制备的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打锭机锭成 颗粒后加入 。

30、3.0g 硬脂酸镁制造出速释颗粒。此外， 将 100.8g 盐酸达泊西汀与 316.2g 乳糖 水合物 （Pharmatose 200） 与 135.0g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E50） 混合后， 用 15.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 在纯净水溶化制成的结合液混合制成粒干燥。然后分粒加入 3.0g 硬脂酸镁混合制造出缓释颗粒。将速释颗粒物和缓释颗粒物混合起来， 在旋转打锭机每一 片都压缩成 390mg， 从而制造出每一片含有 60mg 达泊西汀的片剂。然后用将白色薄膜包衣 熔化在纯净水而成的涂液涂层， 使每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0029 实施例 3。

31、， 制造药用组合物 （3） ： 双层片的剂型 将在所述实施例 1 中制造的速释混合物和实施例 2 中制造的缓释颗粒物用双层片压 片机压缩使每一片各层都含有 216mg 和 169mg， 从而制造出每一片各层都含有 30mg 共含有 60mg 达泊西汀的双层片。然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水而成的涂液涂层， 使每一片 含有 15mg 白色薄膜包衣。 0030 实施例 4， 制造药用组合物 （4） ： 双层片的剂型 将实施例 2 中制造的速释颗粒物和缓释颗粒物用双层片压片机压缩使每一片各层都 含有 200mg 和 190mg， 从而制造出每一片各层都含有 30mg 共含有 60mg 达泊西汀的双。

32、层片。 然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水而成的涂液涂层， 使每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0031 实施例 5， 制造药用组合物 （5） ： 硬胶囊的剂型 将 200.0g 乳糖与微晶纤维素复合物 （MicroceLac 100） 在流化床包衣机流化之后， 将 说 明 书 CN 102958513 A 7 6/9 页 8 67.2g 盐酸达泊西汀、 110.8g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E5） 以及 16.0g 聚氧乙烯 6000， 用二氯甲烷-乙醇混合液溶化制成涂层液喷射制造成小丸， 再将40.0g乙基纤维素和10.8g 滑石放入 75% 乙醇溶解成为液体后将此溶液喷射。

33、制造出缓释小丸。在这里， 将 67.2g 达泊 西汀、 39.8g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E5） 、 5.0g 聚氯乙烯 6000 和 4.0g 滑石放入 75% 乙醇制成的涂层液喷射制造出速释层。将制造的小丸以每一胶囊含 280mg （达泊西汀 60mg） 小丸的条件填入硬胶囊。 0032 实施例 6， 制造药物组成物 （6） ： 硬胶囊的剂型 将 200.0g 乳糖与微晶纤维素复合物 （MicroceLac 100） 在流化床包衣机流化之后， 将 67.2g 盐酸达泊西汀、 73.8g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E5） 、 13.0g 聚氧乙烯 6000 和 6。

34、.0g 滑石， 用二氯甲烷 - 乙醇混合液溶化制成涂层液喷射制成速释小丸。此外， 将 200.0g 乳糖与微晶纤维素复合物 （MicroceLac 100） 在流化床包衣机流化之后， 将 67.2g 盐酸达泊 西汀、 50.8g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E5） 以及 12.0g 聚氧乙烯 6000， 用二氯甲烷 - 乙 醇混合液溶化制成涂层液喷射制造成小丸， 再将 60.0g 乙基纤维素和 10.0g 滑石放入 75% 乙醇溶解成为液体后将此溶液喷射制造出缓释小丸。 然后将制造的速释小丸和缓释小丸以 每一个胶囊含有180.0mg(达泊西汀30mg)和200.0mg(达泊西汀30m。

35、g)的条件填充硬胶囊。 0033 实施例 7， 制造药用组合物 （7） ： 双层片的剂型 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 49.4g 乳糖水合物 (Pharmatose200)、 100.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph101) 和 12.0g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合， 然后用事先用纯净水溶 化 4.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 制备的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打锭机锭成粒 子后加入 1.0g 硬脂酸镁制成速释颗粒。此外， 将 67.2g 盐酸达泊西汀与 111.8g 乳糖水合 物 （Pharmatose 200） 、 45.0g 羟丙基甲基。

36、纤维素 （Methocel E50） 混合后， 用将 5.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 在纯净水中溶化制成的混合液混合制成粒子后干燥。然后分粒加入 1.0g 硬脂酸镁混合制成缓释颗粒。然后在双层片打锭机压缩制造， 使每一片各层都含有 200mg （达泊西汀 30mg） 速释颗粒 230mg 缓释颗粒 （达泊西汀 60mg） 。然后用将白色薄膜包衣在纯 净水中溶化而成的涂层液涂层， 使每一片都含有 15mg 白色薄膜包衣。 0034 实施例 8， 制造药用组合物 （8） ： 双层片的剂型 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 10.0g 他达拉非、 49.4g 乳糖水合物 (Pharma。

37、tose200)、 90.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph101) 和 12.0g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合， 用事 先用纯净化溶化 4.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 制备的混合液混合制成粒子后干燥。然后 用打锭机锭成粒子后加入 1.0g 硬脂酸镁制成速释颗粒。此外， 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 105.4g 乳糖水合物 （Pharmatose 200） 、 55.0g 羟丙基甲基纤维素 （Methocel E50） 混合后， 用 5.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 在纯净水中溶化制成的混合液混合制成粒子后干燥。然后 分粒加入 1.0。

38、g 硬脂酸镁混合制成缓释颗粒。然后在双层片打锭机压缩， 使每一片各层都含 有 200mg 速释颗粒 200mg 缓释颗粒， 从而制成每一片各层都含有 30mg 共含有 60mg 达泊西 汀的双层片。然后用将白色薄膜包衣在纯净水中溶化而成的涂层液涂层， 使每一片都含有 15mg 白色薄膜包衣。 0035 实施例 9， 制造药用组合物 （9） ： 双层片的剂型 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 32.12g 枸橼酸西地那非 （Sildenafil citrate） 、 41.99g 乳 糖水合物 （Supertab 14SD） 、 25.0g 微晶纤维素 (Vivapur 12) 和 4.35g 交。

39、联羧甲基纤维素 说 明 书 CN 102958513 A 8 7/9 页 9 钠 (Ac-Di-Sol) 混合。然后将 0.5g 胶体二氧化硅那非 （Aerosil 200） 和 1.25g 硬脂酸镁 用 40mesh （筛孔） 筛过之后补充加入混合制成速释混合物。此外， 将 16.8g 盐酸达泊西汀与 14.3g乳糖水合物(Supertab 14SD)、 7.5g微晶纤维素(Vivapur12)和60.0g羟丙基甲基纤 维素 (Pharmacoat 606) 混合。然后， 将 0.4g 胶体二氧化硅那非 （Aerosil 200） 和 1.0g 硬 脂酸镁用 40mesh（筛孔） 筛过之后补。

40、充加入混合制成缓释混合物。然后在双层片打锭机压 缩， 使每一片剂各层都含有250mg速释颗粒和200mg缓释颗粒， 从而制成每一片的速释层含 有30mg达泊西汀、 50mg西地那非， 缓释层含有30mg达泊西汀的双层片。 然后将制造的双层 片用将白色薄膜包衣在纯净水中溶化而成的涂层液涂层， 使每一片都含有 15mg 白色薄膜 包衣。 0036 实施例 10， 制造药用组合物 （10） ： 双层片的剂型 将 16.8g 盐酸达泊西汀与 35.12g 枸橼酸西地那非、 41.99g 乳糖水合物 （Supertab 14SD） 、 25.0g 微晶纤维素 (Vivapur 12) 和 4.35g 交。

41、联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合。 然后将 0.5g 胶体二氧化硅 （Aerosil 200） 和 0.5g 硬脂酸镁用 40mesh（筛孔） 筛过之后补 充加入混合制成速释混合物。 此外， 将33.6g盐酸达泊西汀与16.8g乳糖水合物(Supertab 14SD)、 7.5g微晶纤维素(Vivapur12)和60.0g羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 606)混合。 然后， 将 0.6g 胶体二氧化硅那非 （Aerosil 200） 和 1.5g 硬脂酸镁用 40mesh（筛孔） 筛过之 后补充加入混合制成缓释混合物。 然后在双层片打锭机压缩， 使每一片剂各层都含有25。

42、0mg 速释颗粒物和 300mg 缓释颗粒， 从而制成每一片的速释层含有 30mg 达泊西汀、 50mg 西地那 非， 缓释层含有 60mg 达泊西汀的双层片。然后将制造的双层片用将白色薄膜包衣在纯净水 中溶化而成的涂层液涂层， 使每一片都含有 15mg 白色薄膜包衣。 0037 比较例 1， 制造药用组合物 （11） ： 单片剂 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 140.4g 乳糖水合物 (Pharmatose200)、 100.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph101) 和 16.0g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合， 然后用事先用纯净水溶 化 7.0g 聚维酮 （Ko。

43、lidon K-30） 制备的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打锭机锭成颗 粒后加入3.0g硬脂酸镁混合后在旋转打锭机每一片都压缩成300mg重量， 从而制造出每一 片含有 30mg 达泊西汀的片剂。然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水制成的涂层液涂层， 使 每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0038 比较例 2， 制造药用组合物 （12） ： 单片剂 将 67.2g 盐酸达泊西汀与 136.8g 乳糖水合物 (Pharmatose200)、 100.0g 微晶纤维素 (Avicel Ph101) 和 16.0g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol) 混合， 然后用事先用纯净水溶 化 7。

44、.0g 聚维酮 （Kolidon K-30） 制备的混合液混合制成粒子后干燥。然后用打锭机锭成颗 粒后加入3.0g硬脂酸镁混合后在旋转打锭机每一片都压缩成330mg重量， 从而制造出每一 片含有 60mg 达泊西汀的片剂。然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水制成的涂层液涂层， 使 每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0039 比较例 3， 制造药用组合物 （13） ： 单片剂 将 33.6g 盐酸达泊西汀与 35.12g 枸橼酸西地那非、 100.19g 乳糖水合物 （Supertab 14SD） 、 50.0g 微晶纤维素 (Vivapur 12) 和 4.35g 交联羧甲基纤维素钠 (Ac-。

45、Di-Sol) 混合。 然后将 0.5g 胶体二氧化硅那非 （Aerosil 200） 和 1.25g 硬脂酸镁用 40mesh（筛孔） 筛过之 后补充加入混合， 然后在旋转打锭机将每一片都压缩成 450mg 重量， 从而制成每一片含有 说 明 书 CN 102958513 A 9 8/9 页 10 60mg 达泊西汀和 50mg 西地那非的片剂。然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水制成的涂层 液涂层， 使每一片含有 15mg 白色薄膜包衣。 0040 比较例 4， 制造组合物 （14） ： 单片剂 将实施例 2 中制造的 300g 速释颗粒物和 95g 缓释颗粒物用旋转打锭机压缩使每一片 剂重量。

46、达到 450mg， 从而制成速释颗粒物内含 45mg（75%） 达泊西汀和缓释颗粒物内含 15mg （25%） 达泊西汀的片剂。 然后用将白色薄膜包衣溶化在纯净水制成的涂层液涂层， 使每一片 含有 15mg 白色薄膜包衣。 0041 比较例 5， 制造药用组合物 （15） ： 其它片剂 将为所述实施例 4 制造的速释颗粒物和缓释颗粒物分别制成片剂， 制造出达泊西汀速 释片 （一片含 30mg 达泊西汀） 和达泊西汀缓释片 （一片含 30mg 达泊西汀） 。将制造的各片剂 用将白色薄膜包衣溶化在纯净水制成的涂层液涂层， 使每一片含有 7mg 白色薄膜包衣。 0042 实验例 1， 活性成分的溶解。

47、试验 按照 USP 溶解试验法 2 对各个实施例和比较例中制造的一片剂在 0.1M 盐酸 900ml 内 旋转 50rpm 进行溶解。将各个时刻采集液用 0.45m 薄膜滤器过滤后按照液体色谱法试验 确认各时刻的达泊西汀浓度之后， 用图表显示出各个时刻的达泊西汀累计溶解量 （%） 和各 区段释放的达泊西汀的量 （mg） 。 0043 其结果是， 将盐酸达泊西汀用普通速释性制剂制造成的比较例 1 和比较例 2 的药 物组成物在初期 15 分钟以内给药的药物的 90% 以上被释放， 后续的药物释放水平不明显， 但比较例 4 的药用组合物是在初期溶解初期 30 分钟为止发生约 80% 溶解。与此对照。

48、的是， 实施例 1 至实施例 5 的药用组合物是在初期快速释放全部药物的 5070%（即， 相当于 30mg 达泊西汀） 后， 剩余 30%50% 的药物是经过 120 分钟至 180 分钟缓慢释放 （图 1 和图 2） 。 0044 实施例 2， 活性成分的溶解试验 利用所述比较例 5 中制造的各个速释片剂和缓释片剂， 与所述实验例 1 同样的方法进 行溶解试验。 0045 其结果是， 速释片剂的达泊西汀是 30 分钟内溶解 85% 以上， 缓释片剂的达泊西汀 是 30 分钟内溶解率小于 20%， 4 小时为止溶解 90% 以上 （图 3） 。 0046 实验例 3， 测定活性成分的血液中浓。

49、度 将所述实施例4、 比较例1和比较例2中制造的各个片剂给十名受试者口服之后测定了 血液中浓度。 0047 其结果是， 实施例 4 中制造的片剂是因速释相的快速溶解， 如比较例 1 和比较例 2 迅速发挥效果。而且发现对缓释相的含量和速释进行调节， 药效持续时间会比同样含量的 比较例 2 更长， 副作用也可以显著减少 （图 4） 。 0048 实验例 4， 药用组合物的感官评价 利用所述实施例 4、 实施例 7、 实施例 9、 实施例 10、 比较例 2 和比较例 3 中制造的片剂 对二十岁以上的 20 名早泄、 阳痿患者进行了本发明的药物组合的功效评定。为此， 使受试 者在预计发生性行为的 2、 4、 6 或 8 小时之前口服本发明的药用组合物。并根据以下对满意 度的提问进行评价， 求出该项目的百分率的方法， 决定发明的药用组合物的有效性 （详见大 韩民国注册专利公报， 第 719977 号或 WO2001/17521） ， 其结果见下表 1。 0049 - 非常好 说 明 书 CN 。