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1、(10)授权公告号 CN 1829452 B (45)授权公告日 2012.02.29 CN 1829452 B *CN1829452B* (21)申请号 200480021536.6 (22)申请日 2004.06.18 03014055.2 2003.06.23 EP A23L 1/29(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A23L 1/305(2006.01) A61K 35/74(2006.01) (73)专利权人 雀巢技术公司 地址 瑞士沃韦 (72)发明人 M-C塞克雷汀 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 林柏楠 CN 13。
2、83727 A,2002.12.11, 权利要求书， 说 明书 2 页 . EP 1048226 A,2000.11.02, (54) 发明名称 婴儿或较大婴儿配方代乳品 (57) 摘要 本发明的旨在适用于婴儿和幼儿的配方代乳 品包含没有或几乎没有 CGMP 的改良甜乳清蛋白 质和至少一种益生菌。本发明还涉及通过用所述 配方代乳品完全或部分喂养婴儿或幼儿而促进其 身体发育、 改善胃肠道舒适感和完善健康肠道微 生物区系的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.01.25 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2004/006614 2004.06.18 (87。
3、)PCT申请的公布数据 WO2004/112508 EN 2004.12.29 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 闫心齐 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 11 页 CN 1829452 B1/1 页 2 1. 婴儿或较大婴儿配方代乳品， 其包含蛋白质源、 脂类源、 碳水化合物源和益生菌， 其 中至少 40的蛋白质是不含 CGMP 或 CGMP 降低的改良甜乳清蛋白质。 2. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其中至少 60的蛋白质是不含 CGMP 或 CGMP 降 低的改良甜乳清蛋白质。 3.根据权利要求1所述的配方代乳品。
4、， 其中益生菌是双歧杆菌(Bifidobacteria)或乳 酸杆菌 (Lactobacillus)。 4. 根据权利要求 3 所述的配方代乳品， 其中双歧杆菌是长双歧杆菌 Bifidobacterium longumBB 536。 5. 根 据 权 利 要 求 3 所 述 的 配 方 代 乳 品， 其 中 乳 酸 杆 菌 是 鼠 李 糖 乳 酸 杆 菌 Lactobacillus paracasei rhamnosusGG。 6. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其包含双歧杆菌和乳酸杆菌。 7. 根据权利要求 6 所述的配方代乳品， 其中双歧杆菌是长双歧杆菌 Bifidobacteri。
5、um longum BB 536 且乳酸杆菌是鼠李糖乳酸杆菌 Lactobacillus paracasei rhamnosus GG。 8. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其中蛋白质是完整的。 9. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其中蛋白质是部分水解的。 10. 根据前述权利要求中任何一项所述的配方代乳品， 其中该配方代乳品中的蛋白质 含量不超过 2g/100kcal。 11. 根据权利要求 10 所述的配方代乳品， 其中该配方代乳品中的蛋白质含量不超过 1.85g/kcal。 12. 根据权利要求 10 所述的配方代乳品， 其中该配方代乳品中的蛋白质含量在 1.8 和 1.。
6、85g/100kcal 之间。 13. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其中 CGMP 降低的乳清蛋白质占总蛋白质的至 少 60。 14. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其中 CGMP 降低的乳清蛋白质占总蛋白质的至 少 70。 15. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其还包含至少一种 LC-PUFA。 16. 根据权利要求 15 所述的配方代乳品， 其中 LC-PUFA 包含与 ARA 在一起或不在一起 的 DHA。 17. 根据权利要求 1 所述的配方代乳品， 其还具有低量的电解质。 18. 蛋白质源、 脂类源、 碳水化合物源和至少一种益生菌在制备用于在婴儿或幼儿中形 。
7、成健康肠道微生物区系的配方代乳品的用途， 其中所述蛋白质中至少 40是不含 CGMP 或 CGMP 降低的乳清蛋白质。 19. 权利要求 18 的用途， 其中该配方代乳品中的蛋白质含量不超过 2g/100kcal。 权 利 要 求 书 CN 1829452 B1/11 页 3 婴儿或较大婴儿配方代乳品 发明领域 0001 本发明领域涉及旨在适合婴儿和 / 或幼儿的营养成分， 同样也涉及通过用上述营 养成分部分或全部喂养上述婴儿或幼儿来改善胃肠舒适感、 完善健康的肠道微生物区系并 促进婴儿或幼儿身体发育的方法。 0002 发明背景 0003 人乳成分可用作改善婴儿配方代乳品 (infant fo。
8、rmula) 的有价值的参照。然而， 人乳包含活细胞、 激素、 活性酶、 免疫球蛋白和不能在婴儿配方代乳品中再现的具有独特分 子结构的成分。与人乳不同， 婴儿配方代乳品必须能在高达三十六 (36) 个月的货架期内保 持稳定。 人乳和婴儿配方代乳品之间的这些基本差别经常要求在成分上有所差异以获得相 似的临床效果。 0004 人乳成分研究刺激了许多关于下述问题的研究， 即可以加入何种成分来改善婴儿 配方代乳品。对人乳成分的更多了解为设计更接近人乳成分的婴儿配方代乳品提供了机 会。然而， 日益明显婴儿配方代乳品决不可能完全复制人乳。许多人乳成分具有生物活性， 并且这些成分间具有协同作用， 所以没有理。
9、由相信同一化合物在婴儿配方代乳品中将具有 相同的生物活性。为了婴儿配方代乳品的灭菌和长期保存需要进行热处理， 当考虑到热处 理的影响时， 则这种同一化合物在婴儿配方代乳品中具有相同的生物活性的可能性就更小 了。 0005 人乳成分略微不同于其他物种乳汁， 而且把更多的关注放在各种各样的成分上。 一些研究者已经报道了人乳的核苷酸含量。 许多的出版物也已经讨论了在适合人类婴儿的 人造营养物中使用的多种脂类、 油类或者脂肪混合物。 0006 有必要开发新的配方代乳品， 以便给婴儿或幼儿提供一种保护性营养独特组合的 营养成分， 尤其确保生长和代谢方式类似于母乳喂养的婴儿， 从而产生类似于后儿童期和 成。
10、年期的健康特征。 0007 发明简述 0008 因此本发明与旨在用于婴儿和幼儿的配方代乳品有关。本发明的配方代乳品包 含蛋白质源、 脂类源、 碳水化合物源和益生菌 (probiotic)， 其中至少 40的蛋白质是不含 CGMP 或 CGMP 降低的改良甜乳清蛋白质。 0009 本发明还提供了促进婴儿或幼儿身体发育的方法， 所述方法在于用上述的配方代 乳品完全或部分喂养婴儿或幼儿。 0010 本发明还提供了改善婴儿或幼儿胃肠舒适感的方法， 所述方法在于用上述的乳品 完全或部分喂养婴儿或幼儿。 0011 本发明另外还提供了完善婴儿或幼儿的健康肠道微生物区系的方法， 所述方法在 于用上述的乳品完全。
11、或部分喂养婴儿或幼儿。 0012 发明详述 0013 在本说明书中， 将下面词语给出了定义， 当阅读和解释说明书、 实施例和权利要求 书时必须考虑到这些定义。 说 明 书 CN 1829452 B2/11 页 4 0014 婴儿 ： 根据 1991 年 5 月 14 日的关于婴儿配方代乳品或较大婴儿配方代乳品 (follow-on formula)的欧盟指令(Commission directive)91/321/EEC中第1.2(a)条， 术 语 “婴儿” 是指年龄小于 12 个月的儿童。本说明书采用此定义。 0015 幼儿 ： 根据 1991 年 5 月 14 日的关于婴儿配方代乳品或较大。
12、婴儿配方代乳品的欧 盟指令 91/321/EEC 中第 1.2(b) 条， 术语 “幼儿” 是指年龄在一岁至三岁的儿童。本说明书 采用此定义。 0016 婴儿配方代乳品 ： 根据 1991 年 5 月 14 日的关于婴儿配方代乳品或较大婴儿配方 代乳品的欧盟指令 91/321/EEC 中第 1.2(c) 条， 术语 “婴儿配方代乳品” 是指适于生命早期 4-6 个月婴儿的特殊营养物并且自身能够满足该类人营养需求的食品。本说明书采用此定 义。 必须这样理解， 即婴儿能够完全用婴儿配方代乳品喂养， 或者看护者能将婴儿配方代乳 品作为人乳增补剂使用。这与广泛使用的措辞 “初生婴儿配方代乳品 (sta。
13、rterformula)” 同义。 0017 较大婴儿配方代乳品 ： 根据 1991 年 5 月 14 日的关于婴儿配方代乳品或较大婴儿 配方代乳品的欧盟指令 91/321/EEC 中第 1.2(d) 条， 术语 “较大婴儿配方代乳品” 是指适于 年龄超过 4 个月的婴儿特殊营养物并且构成渐进性多样化饮食的这类人的主要液体元素 的食品。本说明书采用此定义。 0018 益生菌 ： 根据论文 Probiotics in Man and Animals， J.Appl Bacteriol.66 ： 365-378， 益生菌的定义为一种活的微生物食物增补剂， 其通过改善肠内微生物平衡而对宿 主动物产生。
14、有益的作用。 0019 根据本发明的第一个方面， 本发明为婴儿或幼儿提供了一种营养配方代乳品 ( 包 括初生婴儿成分)。 与已经提到的一样， 本发明的目标是提供保护性营养物的独特组合以确 保生长和代谢方式与母乳喂养婴儿的相似， 以期达到与后儿童期和成年期所享有特征相似 的健康特征。 0020 本发明的配方代乳品降低了对婴儿未成熟器官的负荷 ； 而且象母乳喂养的婴儿一 样有利于大肠内双歧杆菌和其他有益微生物区系的自然生长。 0021 饮食的蛋白质提供了蛋白质合成和生长所必需的必需氨基酸， 并且蛋白质的质量 和蛋白质的数量一样重要。 直到最近， 人们认为为了供应充足的必需氨基酸， 以牛奶为基础 的。
15、配方代乳品需要的蛋白质含量明显高于参照人乳的蛋白质含量。 常规调整乳清的配方代 乳品中蛋白质含量为 2.1-2.6g/100kcal， 而人乳的蛋白质含量为 1.4-1.6g/100kcal。过多 的蛋白质摄取对婴儿未完全发育成熟器官造成代谢压力。 在提出关于降低婴儿配方代乳品 蛋白质浓度的儿科推荐标准之后， 已经报道了对婴儿喂食包含 1.6-2.0g/100kcal 之间蛋 白质浓度的配方代乳品的临床试验。然而， 使用传统牛奶蛋白质来源或者将当前可得部分 ( 酪蛋白和乳清 ) 混合来降低配方代乳品中蛋白质含量的这些尝试 ( 尽管表明原理上是可 能的 ) 不能重复出人乳蛋白质代谢的所有指标或者。
16、不能确保婴儿的良好生长。例如， 已有 结果显示总体血浆氨基酸模式与母乳喂养婴儿的不同， 其血浆色氨酸水平降低， 血浆苏氨 酸水平升高， 生长延迟和较高的能量摄取， 这增加了脂肪沉积， 这种脂肪沉积可能导致以后 生活中出现肥胖。 0022 然而， 如果以牛奶为基础的婴儿配方代乳品中的氨基酸模式能够被制备成更接近 人乳中的的氨基酸模式， 那么此种配方代乳品中的蛋白质含量会降低到尽似参照的水平。 说 明 书 CN 1829452 B3/11 页 5 根据本发明的一个方面， 已经研发出一种含有独特氨基酸成分的蛋白质混合物， 在该蛋白 质混合物中将蛋白质数量调整到接近人乳的平均含量的水平。 0023 牛。
17、奶的蛋白质部分是几种蛋白质的混合物， 这些蛋白质均具有不同的氨基酸谱。 酪蛋白糖巨肽 (CGMP) 是该部分中的蛋白质。它来自 - 酪蛋白， - 酪蛋白经蛋白水解酶 水解成占 2/3 的副 - 酪蛋白 (para-casein)( 酪蛋白部分中残留的不能溶解的成分 ) 和占 1/3 的 CGMP( 在乳清部分中的可溶成分 )。已经开发出乳清蛋白质的独创分级分离过 程， 并在 EP880902 中有所说明 ； 此过程可以从牛乳清中除去几乎全部的 CGMP( 此部分中苏 氨酸含量丰富而色氨酸含量少 ) 从而增加了 - 乳白蛋白的比例 ( 富含色氨酸的部分 )。 通过组合这种改良甜乳清 (MSW) 。
18、和脱脂乳以及添加一些游离的 L- 组氨酸和 L- 精氨酸 ( 为 了达到 EC 指令所要求的这些氨基酸的最小量 )， 根据本发明的配方代乳品中的蛋白质源具 有与人乳更接近的氨基酸谱， 特别是具有相当的色氨酸和苏氨酸水平， 这使得其蛋白质含 量与人乳的蛋白质含量相匹配。 0024 这种蛋白质混合物的营养价值已经在大鼠中进行过测定。结果 ( 见表 1) 显示该 配方代乳品具有与标准的调整乳清的配方代乳品相当的蛋白质功效比 (PER)、 氮消化率、 生 物学价值 (BV) 和净蛋白质利用率 (NPU)。 0025 表 1 0026 0027 而且， 与用标准的调整乳清的配方代乳品喂养的大鼠相比， 用。
19、含有 MSW 的配方代 乳品喂养的大鼠中血浆苏氨酸水平明显降低且血浆色氨酸水平明显升高。 0028 根据本发明的配方代乳品中的蛋白质含量优选不超过 2g/100kcal， 更加优选少于 1.85g/100kcal， 最优选在 1.8 和 1.85g/100kcal 之间。此水平符合评价生命早期蛋白质需 求的最新数据， 这显示最佳蛋白质摄取的推荐量低于过去的报道。 0029 为确保最佳的蛋白质合成， 并因此而达到最佳的生长， 需要以与人乳中相同的量 添加必需和半必需氨基酸 ( 即仅在婴儿期间是必需的 )。根据本发明的配方代乳品优选地 富含乳清 ( 酪蛋白 / 乳清比率为 40/60 左右 ) 或。
20、者更优选地主要为乳清 ( 酪蛋白 / 乳清比 率为30/70左右或者甚至更加优选地如20/80)。 根据本发明的配方代乳品中的优选的氨基 酸谱与人乳中的氨基酸谱相当 ( 见表 2)。 0030 表 2 说 明 书 CN 1829452 B4/11 页 6 0031 0032 所有数值折算成 40的 NH3 0033 必需氨基酸半必需氨基酸 0034 蛋白质可以是完整的或者通过例如欧洲专利号 322589 中描述的方法进行部分水 解。 0035 优选地， 根据本发明组合物的碳水化合物的唯一来源为乳糖。碳水化合物构成新 生儿饮食中的重要能量来源。乳糖是人乳中天然的碳水化合物。大多数健康的婴儿能够充。
21、 分地消化乳糖。此外， 乳糖与大便酸度和类似母乳喂养婴儿大肠内双歧杆菌和乳酸杆菌占 优势的微生物区系的完善密切相关。认为这对于抑制大肠内有害细菌的生长十分重要。而 说 明 书 CN 1829452 B5/11 页 7 且， 已经显示乳糖能加强钙和或许其它矿物质的吸收和滞留。 最近研究已经显示， 含有乳糖 的配方代乳品与葡萄糖多聚体取代乳糖的同一配方代乳品相比使钙吸收高出 10。 0036 如先前所提到， 根据本发明的配方代乳品包含至少一种益生菌， 以便给所有婴儿 提供 ( 无论它们的递送方式或者它们的卫生环境如何 ) 给保护性肠菌群的有利条件。 0037 优选的益生菌是那些总体上安全、 产生 。
22、L(+) 乳酸培养物并对于产品如婴儿和较 大婴儿配方代乳品而言具有可接受货架期的益生菌， 其中所述婴儿和较大婴儿配方代乳品 需要在高达 36 个月保持稳定和有效。优选的益生菌的例子有 ： 0038 乳酸双歧杆菌 (Bifidobacterium lactis)， 最早由 Christian Hansen 公司销售 ； 0039 嗜热链球菌 (Streptococcus thermophilus)， 由丹麦的 Chis.Hansen 冠以名称 TH4 提供 ； 0040 鼠李糖乳酸杆菌 (Lactobacillus paracasei rhamnosus)GG(ATCC53103)， 由芬兰 的。
23、 Valio Oy 提供 ； 0041 长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BB536， 由日本的Morinaga MilkIndustry 有限公司提供。 0042 根据本发明该方面的益生菌的数量优选为 106-109cfu/g 干产物， 优选为 106-108cfu/g， 并且甚至更优选为 2107cfu/g 干产物。 0043 根据本发明的组合物包含至少一种益生菌菌株， 但是也可以使用不同菌株的组合 物， 特别是在较大婴儿配方代乳品中。 如果使用这样的组合物， 优选包括至少一种双歧杆菌 (Bifidobacteria) 和至少一种乳酸杆菌 (Lactobacillu。
24、s)。特别优选的组合是长双歧杆菌 BB536 和鼠李糖乳酸杆菌 GG。 0044 本发明的配方代乳品也包含脂类源。 脂肪提供大约一半的饮食能量并且构成婴儿 和幼儿身体的主要能量储备。 目前， 作为生长、 视觉和神经系统发育和长期健康的重要决定 因子， 幼年期间的饮食脂类供应的质量引起人们越来越大的兴趣。 因此， 在生命早期的饮食 脂类供应的选择被认为非常重要。 0045 由于婴儿的胃容积很小并且对高渗食物耐受有限， 所以他们需要一种浓缩的能量 来源。在供应能量的 3 种营养物中， 每克脂肪能提供 9kcal 的能量， 也即是碳水化合物或者 蛋白质中存在能量的两倍还多。大多数专家建议， 在婴儿和。
25、较大婴儿配方代乳品中脂肪应 该提供总能量的 30 -50。优选地， 本发明的配方代乳品中使用的脂肪主要是植物脂肪。 然而， 由于乳清和脱脂乳天然含有微量的乳脂， 因此可能存在很小百分比的乳脂。 0046 饮食的脂肪酸成分决定了包括储存组织在内的所有组织的脂肪酸成分。 为了在需 求增加的情况下确保近似的膜可塑性和相同的能量动员， 因此本发明配方代乳品中使用的 脂肪混合物优选具有尽可能接近人乳的全部脂肪酸成分。因此， 优选的脂肪混合物既要提 供必需脂肪酸(亚油酸和-亚油酸)， 同样也提供足够量的油酸、 棕榈酸、 月桂酸和肉豆蔻 酸。 0047 人乳中包含二十二碳六烯酸 (DHA) 和花生四烯酸 (。
26、ARA)， 并且因此母乳喂养提 供给婴儿现成的长链多不饱和脂酸 (LC-PUFA)。人乳的 DHA 含量在人群中变化相当大 并且受母亲饮食的强烈影响。从全球来说， 西方饮食的母亲乳汁的 DHA 含量变化范围为 0.1 -0.4， 平均值为 0.25， 而在非西方饮食的母亲中， 乳汁的 DHA 含量更高， 范围为 0.1 -1.4， 平均值为 0.6。然而， 一般接受 0.2 -0.3的量作为代表值。与 DHA 相 说 明 书 CN 1829452 B6/11 页 8 比， 人乳的 ARA 含量很少受到饮食影响。从全球来说， 西方饮食的母亲乳汁中 ARA 含量为 0.2 -0.7， 平均值为 0。
27、.45， 而在非西方饮食的母亲乳汗中， ARA 含量为 0.4 -1.2， 平均值为 0.6。DHA 和 ARA 水平都受哺乳期持续时间影响并且从初乳到过渡乳和成熟乳 趋向减少。 0048 因此， 本发明的脂类源优选还包含至少一种现成的LC-PUFA， 如DHA。 DHA的来源可 以是天然鱼油， 其中所述天然鱼油也能够提供 DHA/EPA 比值大于 4 的二十碳五烯酸 (EPA)。 和DHA一起， 脂类源也可以包含ARA， 例如真菌如高山被孢霉(Mortierella alpina)来源的 ARA。 0049 本发明的配方代乳品优选具有比标准婴儿和较大婴儿配方代乳品水平降低的电 解质。例如， 。
28、Na/K 比值 (mmol) 为 0.4 左右， (Na+K)/Cl 比值 (mmol) 为 1.8 左右， Na+K+Cl 约为 34 并且 (Na+K)-Cl 为 10 左右。 0050 根据本发明的配方代乳品优选具有低含量的磷酸盐。优选地， 钙的含量在 35mg/100mL 和 45mg/100mL 之间变化， 磷的含量在 15mg/100mL 和 25mg/100mL 之间变化， 并 且 Ca/P 比值在 1.4 和 3 之间。在下面的表 3 中指定了最优选的量。 0051 表 3 0052 0053 根据本发明的配方代乳品还可以提供在特殊条件下需要的半必需营养物 ( 例如 牛磺酸、 。
29、核苷酸、 肉碱、 硒 )。 0054 牛磺酸是不用于构建蛋白质分子的游离氨基酸。 有资料显示牛磺酸涉及到许多生 理学功能， 例如， 作为中枢神经系统发育的营养因子， 维持膜结构的完整性， 调节钙的体内 稳态， 作为渗透质、 神经调质和神经递质。它也能与胆汁酸结合形成胆盐 ( 这对于微团形成 和脂肪吸收是必需的 )。 0055 核苷酸是非蛋白质的氮化合物， 其包括三种特征性的成分 ： 含氮碱基， 糖 ( 核糖或 者脱氧核糖 ) 和一个或多个磷酸盐基团。人乳的总核苷酸含量占非蛋白质氮的 2-5。牛 乳中含有的核苷酸浓度比人乳低并且其核苷酸谱与人乳相比差异明显。 依据人乳核苷酸水 平的生理学模式向本。
30、发明婴儿配方代乳品中添加核苷酸， 主要为容易代谢的嘧啶， 需求较 差的嘌呤较少 ： 在婴儿配方代乳品中添加核苷酸是安全的。核苷酸的添加水平在欧盟食品 科学委员会 (European Union Scientific Committee for Food) 和欧洲指令 (European Directive) 准许的范围内。 0056 肉碱是特殊的含氮化合物， 其属于已知作为维生素样营养物的食物因子类。在胎 儿期和新生儿期， 肉碱通过促进长链脂肪酸转运进入线粒体 ( 在其中发生 - 氧化 ) 而为 说 明 书 CN 1829452 B7/11 页 9 组织供应能量起到至关重要的作用。脂肪酸的确不。
31、能以游离的形式通过线粒体壁 ； 进入线 粒体由肉碱参与的至少三种酶系统来控制 ： 即肉碱棕榈酰转移酶 I 和 II 以及肉碱转位酶。 因此， 对于正确的脂质氧化需要肉碱， 而且肉碱缺乏或者肉碱摄取减少能导致脂肪利用的 减弱和脂质代谢作用的改变。肉碱还在其他代谢过程中发挥作用， 这些代谢过程如生酮作 用， 脂解作用以及生热作用和氮代谢作用的维持。 而且， 已经显示肉碱能促进婴儿体内的中 链甘油三酯的利用。 新生儿具有相对低的肉碱储存量并且在肉碱合成中催化最后一步的酶 的活性非常低。因此新生儿在缺乏充足的外源性肉碱供应时尤其会处于肉碱缺乏的危险 中。为了使肉碱达到接近人乳的水平， 优选地将肉碱加入。
32、到婴儿配方代乳品中。 0057 根据本发明的配方代乳品可以是粉末形式或者即饮液体 (ready todrink liquid)。 在粉末配方代乳品的情况下， 下面的喂食表(表4)可以作为指南。 然而， 数量可以 根据医生建议而改变。对婴儿配方代乳品的倡导应该在医生监督下进行。根据本发明的配 方代乳品的标准冲调比例是 12.9， 即在 90mL 水加入 12.9g 粉末， 其可提供 67kcal/100mL 的热量密度。 0058 表 4 0059 0060 在即饮液体的情况下， 需要特别注意以确保益生菌不能意外地与液体接触。优选 地， 益生菌以与液体分开的粉末形式贮存并仅仅在饮用前 ( 如一直。
33、到饮用前 2 小时 ) 掺入 液体中并混匀。 0061 本发明也涉及到促进婴儿或幼儿身体发育的方法， 所述方法在于用根据本发明的 配方代乳品完全或部分喂养婴儿或儿童。 0062 已经显示， 根据本发明的配方代乳品提供了营养上的好处， 包括较好的利用蛋白 质、 接近母乳喂婴儿的血浆氨基酸模式和充分的生长速度。根据本发明配方代乳品中的改 良氨基酸谱可导致较好的蛋白质利用， 如通过以下发现所示 ： 即用根据本发明的配方代乳 品喂养的婴儿中的氮滞留百分比高于用一般调整乳清配方代乳品喂养的婴儿(见表5)。 结 果， 总的总氮量保持不变。 0063 表 5 ： 氮平衡 说 明 书 CN 1829452 B。
34、8/11 页 10 0064 调整乳清的标准配方代乳品 根据本发明的配方代乳品 吸收率 89.5 89.5 滞留率 32.2 39.6 0065 已经显示， 与标准调整乳清配方代乳品喂养的婴儿相比， 用根据本发明配方代乳 品喂养的婴儿中血浆氨基酸更接近母乳喂养的婴儿。此外， 本发明配方代乳品的蛋白质含 量满足正常足月儿不需要过量能量摄取或增加体重指数的生命第一个月的需要。再者， 用 根据本发明配方代乳品喂养的婴儿体重和身长的增加与母乳喂养的婴儿相当。( 见图 1-3 和实施例 1)。 0066 在图1和图2中， 白色柱代表喂食标准调整乳清婴儿配方代乳品， 浅灰色柱代表喂 食人乳， 深灰色柱代表。
35、喂食根据本发明的配方代乳品。在图 3 中， 黑色菱形代表喂食人乳， 深灰色方块代表喂食根据本发明的配方代乳品， 浅灰色三角代表喂食标准的调整乳清配方 代乳品。 0067 根据发明的配方代乳品降低了对婴儿未发育成熟器官的负荷。 过多消耗并不用于 蛋白质合成的氨基酸在血液中沉积 ( 高氨基酸血症 )， 并在肝脏中代谢成必须经肾脏排出 的尿素， 从而增加肾脏负荷。 在喂食标准的调整乳清配方代乳品的婴儿中， 血浆氨基酸水平 和血浆尿素水平高于在母乳喂养的婴儿中所观测到的水平， 这很好地说明这种代谢压力是 不必要的。 根据本发明配方代乳品的较低蛋白质含量避免了由于摄取过多饮食蛋白质对婴 儿未成熟器官的代。
36、谢压力。这种有益的作用已经得到证实 ： 在用根据本发明的配方代乳品 喂养的婴儿中， 血浆尿素氮浓度与母乳喂养婴儿中发现的相似， 并且比用标准调整乳清配 方代乳品喂养的婴儿中发现的明显低。 血浆尿素氮是指示蛋白质摄取足够的非常灵敏的指 示剂， 因为比母乳喂养婴儿血浆尿素氮高的水平提示过多的氨基酸没有被利用， 而较低的 水平则提示蛋白质供应不足。此外， 在根据本发明的配方代乳品中改良甜乳清和益生菌在 促进身体发育中具有协同作用， 特别是当 LC-PUFA 也存在时。 0068 根据本发明的第三个方面， 本发明提供了改善婴儿或者幼儿胃肠舒适感的方法， 所述方法在于用根据本发明的配方代乳品完全或部分喂。
37、养上述婴儿或儿童。具体而言， 已 经发现在喂食根据本发明配方代乳品的婴儿中， 大便硬度有所改善， 特别是硬便频率减少。 这种改善被认为至少部分是由于益生菌和改良甜乳清蛋白质之间的协同作用。 0069 根据本发明的另一个方面， 本发明提供了完善健康肠道微生物区系的方法， 所述 方法在于用根据本发明的配方代乳品完全或部分喂养上述婴儿或者儿童。 0070 据报道， 肠道微生物区系的组成和菌株种群大小主要是由营养物和氧的可得性调 节。据认为， 乳汁中因子可能是双歧性的 (bifidogenic)， 从而解释了为何乳汁喂养的婴儿 中易于建立有益的微生物区系。在生长过程中， 双歧杆菌利用乳糖作为底物产生乳。
38、酸和醋 酸， 乳酸和醋酸将肠内 pH 降低至 4-5。乳汁的低缓冲能力能维持如何低的 pH， 从而抑制厌 氧腐败细菌的发展， 并且能够使耐酸的双歧杆菌和乳杆菌繁殖。 不希望被理论所束缚， 发明 者相信在本发明配方代乳品的蛋白质源和益生菌之间具有协同作用， 以致于在喂食根据本 发明配方代乳品的婴儿中快速地建立和维持类似于母乳喂养婴儿中发现的的微生物区系。 说 明 书 CN 1829452 B9/11 页 11 0071 在根据本发明第一个目标的配方代乳品中降低了磷酸盐含量使骨形成最优化， 并 且与乳糖和低蛋白质含量一起为双歧杆菌占优势的肠内微生物区系创建最佳条件。 0072 实施例 0073 下。
39、列实施例对处于本发明范围内的一些产品和制造它们的方法进行说明。 这些实 施例无论如何不能认为是对本发明的限制。至于本发明， 可以对其进行变化和修改。这就 是说， 技术工人会认识到 ： 对于多种应用， 理所当然地可以将这些实施例修改以便将配方代 乳品、 成分、 加工和混合物调整至本发明化合物的天然存在水平。 0074 实施例 1 0075 根据本发明优选配方代乳品的下面实施例仅仅用作说明。 0076 营养物 每 100Kcal 每升 能量 (kcal) 100 670 蛋白质 (g)( 酪蛋白 / 乳清 ： 30/70) 1.83 12.3 总脂肪 (g) 5.3 35.7 其中 亚油酸 (g)。
40、 0.77 5.2 - 亚油酸 (mg) 95 640 DHA(mg) 12 77 ARA 12 77 乳糖 (g) 11.2 74.7 矿物质 (g) 0.37 2.5 Na(mg) 23 150 K(mg) 89 590 Cl(mg) 64 430 Ca(mg) 62 410 P(mg) 31 210 0077 Mg(mg) 7 50 说 明 书 CN 1829452 B10/11 页 12 Mn(g) 8 50 Se(g) 2 13 维生素 A(g RE) 105 700 维生素 D(g) 1.5 10 维生素 E(mg TE) 0.8 5.4 维生素 K1(g) 8 54 维生素 C(。
41、mg) 10 67 维生素 B1(mg) 0.07 0.47 维生素 B2(mg) 0.15 1.0 烟酸 (mg) 1 6.7 维生素 B6(mg) 0.075 0.50 叶酸 (g) 9 60 泛酸 (mg) 0.45 3 维生素 B12(g) 0.3 2 生物素 (g) 2.2 15 胆碱 (mg) 10 67 Fe(mg) 1.2 8 I(g) 15 100 Ca(mg) 0.06 0.4 Zn(mg) 0.75 5 0078 长双歧杆菌 BB 536 ： 1107cfu/ 克干粉 0079 鼠李糖乳酸杆菌 GG ： 2107cfu/ 克干粉 0080 实施例 2 0081 在随机、 。
42、对照、 双盲、 多中心临床实验中， 将超过 100 个婴儿分成两组， 其中所述婴 儿的母亲在他们生命的第 14 天之后已不选择母乳喂养。第一组喂食实施例 1 的配方代乳 品而第二组喂食相似但不含益生菌的配方代乳品。下面的测量记录超过 112 天 (16 周 )， 该测量认为是评价婴儿的身体发育的公认参数 ： 以克 / 天计的平均体重增加， 仰卧身长， 头 说 明 书 CN 1829452 B11/11 页 13 围。然后在招募时及在第 5 周、 8 周、 12 周和 16 周 ( 在每一情况中 +/-1 周 ) 进行如下测 量 ： 0082 体重 ( 精确到 10g) ： 在电子称重天平上将不。
43、穿着衣物的婴儿进行称重。对于所有 随访中的所有婴儿使用同一天平称重。按照厂商的推荐， 电子称重天平在研究开始时进行 校准并在此后每 3 个月校准一次直至研究结束。 0083 仰卧身长 ( 精确到 1mm) ： 使用标准化长度尺对婴儿进行测量。至少用两个人来进 行测量， 以便使足部弯曲的婴儿身体成适当直线并使身体完全伸展。 0084 头围 ( 精确到 1mm) ： 通过使用标准非弹性的涂有一层塑料的测量尺获得。在眉毛 上大约 2.5cm 处直接围绕头骨的最大周长进行测量。 0085 此外， 通过如下观察粪便特征、 呕吐和反胃的发生率、 肠痉挛频率和周期进行消化 耐受性的常规观察 ： 0086 在招募后 3 天 0087 在第 5 周、 8 周和 12 周进行身体测量前和后 3 天 0088 在第 16 周的最后一次身体测量前 3 天 0089 此外， 要注明发病事件的频率 ( 由卫生保健专家观察到的次数加上身体不适事 件， 尤其是胃肠不良状况 )。为了预防的目的， 由婴儿照看者进行这些观察并记在日记上。 0090 与对照组相比， 喂食本发明配方代乳品的婴儿表现出满意的身体发育外加改善的 胃肠舒适感 ( 如通过上面详述的消化耐受性观测所证明 )。 说 明 书 。