技术领域
本发明属于医药应用领域，涉及一种低浓度尼日利亚菌素的医药新用 途，尤其涉及低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症 药物中的应用。
背景技术
肥胖(obesity)是由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂 肪增加或局部脂肪异位堆积为特点。医学界在2001年就提出肥胖是 病的概念。WHO评价体重采用“体重指数”(body mass index,BMI)， BMI＝体重(公斤)/身高(米)的平方，BMI的正常值是18.5至24.9 之间，超过25代表超重，超过30代表肥胖。肥胖者并发脑栓塞和心 衰的机率是正常体重者的1倍，冠心病是正常的2倍，高血压为正常 的2-6倍，合并糖尿病者是正常体重者的4倍。肥胖症严重危害人类 的健康，是世界性的医学和社会问题。
而现阶段控制饮食和体育锻炼是目前应对肥胖病的主要方法。但 因耗时、煎熬而很难坚持。最近兴起的多种减肥手术，包括吸脂手术、 胃折叠手术、胃转流手术等，效果显著，但因有手术创伤而未被广泛 接受。因此，方便、无创的药物治疗成为人们的首要选择。2000年 国家药监局批准的第一个减肥处方药西布曲明，通过抑制去甲肾上腺 素、5-羟色胺的再摄取而增加饱腹感，达到减肥目的。但此药具有中 枢依赖性。奥利特斯是新型的非中枢神经减肥药物，选择性作用于胃 肠脂肪酶，使其活性降低而不能将食物中的脂肪酸消化吸收[3]。目前 的药物干预主要针对消化吸收环节，但对已经形成的脂肪堆积缺乏干 预手段。
线粒体是机体的主要供能细胞器。糖、脂在线粒体三羧酸循环后， 产生的FADH2和NADH经电子传递链(electron transfer chain,ETC) 后形成质子梯度。而后，电子经ETC传递给氧生成水，质子内流驱 动ATP合酶将ADP磷酸化为ATP，因此该过程又称氧化磷酸化偶联。 理想条件下，氧化磷酸化完全用来合成ATP，但在实际过程中，线粒 体电子传递链会“漏出”少量的电子与氧结合生成超氧自由基 (superoxide radical)，这一现象称为电子漏(electron leak)。并且线 粒体存在质子由胞外流入胞内却不能产生ATP的现象，称为质子漏 (proton leak)。因为线粒体双层膜对H+的通透性很低，以此质子漏 所产生的能量浪费在整个线粒体的能量合成中所占比例很少。氧化与 磷酸化脱离的现象称为解偶联，解偶联使得电子传递所产生的能量以 热的形式散发。线粒体解耦联包括电子漏和质子漏两种方式。质子漏 以往被认为是一种能量的浪费，目前发现，质子漏在细胞的呼吸及产 热调节中发挥重要作用。电子漏由于产生活性氧而被认为是对细胞有 损伤作用的。肥胖引起细胞内活性氧的产生增加，而活性氧产生增加 引起的氧化应激被认为是肥胖引起机体或组织损伤的重要机制，通过 降低肥胖引起的氧化应激对机体有保护作用。
尼日利亚菌素是常用在研究线粒体功能的小分子化学物质。尼日 利亚菌素的主要作用是进行H+和K+的交换，在线粒体研究中，通常 使用高浓度的尼日利亚菌素(≥1μM),尼日利亚菌素可以通过将 线粒体外的H+与线粒体内的K+进行互换，在不影响线粒体内外电势 差的前提下，增加质子漏，破坏线粒体的H+浓度梯度，抑制线粒体 ATP的合成。
发明内容
本发明的目的是利用低浓度尼日利亚菌素药物增加线粒体无意 义能量消耗为手段，减少代谢底物在体内的堆积，从而实现胰岛素增 敏、预防和治疗肥胖症及代谢性疾病的效果。提供了低浓度尼日利亚 菌素的新的药物用途。
低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应 用，所述的尼日利亚菌素≤10nM，可制备成含有低浓度尼日利亚菌 素的注射剂或片剂。以下为尼日利亚菌素的结构图：
低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)能够触发mPTP(线粒体膜通 透性转运孔)打开而放大线粒体无意义的能量消耗，却不影响线粒体 的膜电位、质子梯度和ATP产生；能够降低线粒体活性氧水平，增 加线粒体无意义能量代谢的同时，改善线粒体及细胞内氧化还原水 平，对肥胖条件下机体具有保护作用。具有明显的降低体重、控制血 糖和提高胰岛素敏感性的作用，适用于防治肥胖和其它代谢性相关疾 病。
我们研究发现低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)发挥降低体重、 控制血糖和提高胰岛素敏感性作用的机制主要有两点：
(1)低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)能够触发mPTP打开而放 大线粒体无意义的能量消耗。低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)在线 粒体形成的人工质子漏可以触发单个线粒体mPTP打开，在mPTP打 开时线粒体通透性增加形成整个线粒体大的质子漏，mPTP随后又自 动关闭，持续时间约为20s，在这期间，线粒体膜电位降低、质子梯 度降低和电子库耗竭(FADH2和NADH)，从而抑制ATP的产生。同 时，线粒体电子传递链(ETC)运转速度增加，以不产生ATP的方 式代谢更多的底物，从而降低代谢底物在体内的堆积。
(2)低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)可以显著降低线粒体活性 氧的水平。其主要机制是通过降低线粒体的膜电位实现的，而线粒体 膜电位是线粒体活性氧形成的动力之一。
本发明的有益效果：在于通过增加机体本身的代谢水平来消耗过 多摄入的能量。
(1)该技术直接利用机体本身存在的能量消耗方式，通过放大线 粒体质子漏引起的无意义能量消耗增加线粒体代谢水平而减少能量 物质堆积，同时该方法对线粒体状态并无影响。而非像手术一样外源 性的干预，因此安全性得到保障。
(2)与以往药物治疗主要干预在食物的消化吸收环节不同的是， 本应用方法主要作用于线粒体，从代谢终端直接增加线粒体代谢而解 决代谢底物堆积的问题。
(3)可行性强，尼日利亚菌素(≤10nM)小分子化合物结构稳 定，特异性作用在线粒体膜，对其他细胞结构无影响，毒副作用小。 可以通过静脉、皮下或者口服的方式给药，既可以全身给药，也可以 局部给药，安全性高。
附图说明
图1为实施例体重对比图；
图2为实施例血糖对比图；
图3为实施例胰岛素耐量对比图。
具体实施方式
利用以下实验作为实施例进一步对本发明进行阐述。
实施方案：(1)制备高脂喂养的肥胖小鼠模型：给予C57bl/6j雄性 小鼠高脂(脂肪含量60％)饮食喂养12周，每三天检测一次小鼠体 重。(2)在体给予尼日利亚菌素(≤10nM)：分别给予高脂饮食组和 正常饮食组小鼠皮下注射尼日利亚菌素(≤10nM)或生理盐水，5 μg/kg，三天/次，持续注射12周。(3)尼日利亚菌素(≤10nM)处 理过程中或处理12周后检测相关指标。
实施结果：图中，HFD表示为高脂饮食，ND表示为正常饮食，A表 示为控制体重的作用；(1)如图1所示，12周尼日利亚菌素(≤10nM) 处理显著改善高脂饲料喂养导致的小鼠肥胖；(2)如图2所示，12 周尼日利亚菌素(≤10nM)处理显著改善高脂饲料喂养导致的小鼠 血糖升高；(3)如图3所示，12周尼日利亚菌素(≤10nM)处理显 著改善高脂饲料喂养导致的小鼠胰岛素敏感性降低。(4)12周尼日 利亚菌素(≤10nM)处理无明显的毒副作用，不改变小鼠的进食量 和饮水量，对小鼠的行为无显著影响。总之，低浓度尼日利亚菌素(≤ 10nM)在肥胖小鼠上具有有效的降低体重、降低血糖和提高胰岛素 敏感性的作用。
以上所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的 实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创 造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。