技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有优异生物学性能的降压药，特别是涉及一种具有优异生 物学性能的复方降压药组合物，更特别地涉及一种具有优异生物学性能的包含利血平和氨苯蝶啶等的 降压药组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法。
背景技术
自20世纪80年代以来，作为一种疗效确切、副作用低、价格低廉的复方降压药物，复方利血平 氨苯蝶啶片(曾用名：北京降压0号，商标：0号)，已在临床上使用30多年，至今仍然是降压药的明 星产品。
复方利血平氨苯蝶啶片现已收载入《中华人民共和国药典》2010年版第二增补本中，该片剂为 薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄色。其组份为每片含利血平0.1mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg、 硫酸双肼屈嗪12.5mg。
早在1985年，洪昭光在其论文(洪昭光，卫生部推荐生产首选降压药物北京降压0号简介，心肺 血管病杂志，1985年第3期第62页)中就对此产品有详细的介绍。据信该产品配方从七十年代开始研 制，采用优选法原理，对配方组成和剂量进行精心设计，不断改进，首先在朝阳医院、北京市高血压 防治科研协作组各医院，其后在医科院阜外医院进行广泛临床观察研究，患者包括城市、郊区、工厂、 和农村。经1000余例总结，降压及症状疗效满意，总有效率92.34％。并且已经证明本品疗效确切、 温和、持久、服法简单、方便、易行。并且剂量少副作用小。深受广大患者欢迎。取名“0号”寓有 首选之意。早期的北京降压0号配方中包含低剂量的利眠宁，后经优化并取消该成分。
北京降压0号以多组分组合形成相当科学的配方组成，这种多组分组合在业界是公认的。例如， 2003年5月14日，《美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第7次报告》(JNC7)发表。 固定剂量的复方制剂作为联合用药方案之一，在JNC7中有专门论述，可见JNC7对此用药方案的积 极态度。
国内常用的复方降压制剂有复方降压平片(北京降压0号)和复方降压片等。其中北京降压0号是 一种长效制剂，疗效确切，副作用小，价格便宜，曾在临床广为使用，为我国高血压的防治工作做出 了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪和氨苯蝶啶这些老药 组成，其配方的科学性是有目共睹的。
利血平(Reserpine)是一种从植物萝芙木根中提取的生物碱，通过耗竭神经末梢的去甲肾上腺素而 达到降压作用。1949年，利血平首次被应用于高血压的治疗，是最早用于降血压的药物之一，直到 70年代初，利血平仍是主要的降血压药物。利血平具有降压作用温和持久、价格低廉等特点，但大 剂量长期应用可导致抑郁症，故在有些国家已渐被淘汰，1982年我国公布的第一批淘汰药中就有利 血平。因此，不少医生认为，既然已将利血平列为淘汰药，那么，含有利血平的复方降压制剂也应该 被淘汰，为什么含有利血平的北京降压0号等复方降压制剂却一直延用至今？这与利血平的作用特点 不无关系。利血平药量加大，降压效力并不增加，但副作用明显增多。而小剂量0.1～0.25mg/d使用 时，不良反应少见或很轻。北京降压0号中的利血平含量每片仅为0.1mg，1日1次给药，不会产生 大剂量利血平应用时所引起的不良反应。
近年来，多项大规模临床试验将小剂量利血平与利尿剂联合使用，或与利尿剂配成复方降压制剂， 均取得了比较满意的降压效果，加上其价格低廉，因此在许多国家(包括一部分欧美国家)利血平仍做 为一种主要的降压药和复方降压制剂中的主要降压药成分应用于临床。
Gibb等人比较了利血平(0.125～0.25mg/d)、甲基多巴和二甲苄胍的疗效，结果提示，三种药物均 可显著降低收缩压和舒张压(平均为30/15mmHg)，但利血平的不良反应最少。VACS研究[Hypertension, 1990Apr 154:348-60]和SHEP研究[Arch Intern Med.1998Jun 2,158,12:1340-5]证实，利血平(0.05～0.1 mg/d)与美托洛尔、甲基多巴和肼苯达嗪等降压效果相当。Manyemba比较了利血平(0.125～0.25mg/d) 和尼群地平(20mg bid)的降压效果，结果表明，尼群地平使血压降低18.9/9.6mmHg，利血平降低 15.9/11.1mmHg[Cent Afr J Med.1997dec 43,12:344-9]。SHEP研究还比较了利血平和阿替洛尔治疗 4736例老年高血压患者的效果，所有患者均先接受氯噻嗪类利尿剂的治疗，然后根据血压下降情况 辅以阿替洛尔或利血平(0.05mg和0.1mg)，结果表明，利血平和阿替洛尔的降压效果基本一致，但在 降低死亡率、卒中和心血管事件的发生率方面，利血平组优于阿替洛尔组，提示利血平还可能有利于 改善高血压患者的预后。动物实验研究表明，小剂量利血平还可以降低低密度脂蛋白和胆固醇的水平 [J Cardiovasc Pharmacok.2002Juk 40,1:67-79]。VACS研究中，利血平可降低患者的总胆固醇水平。 根据多年的临床研究试验，JNC7仍将利血平作为抗高血压的备选药物之一，但主张小剂量(0.05～ 0.25mg/d)使用。
虽然利血平的降压效果良好，但其不良反应一直被认为是限制其临床使用的主要原因。但是，在 现有的涉及利血平不良反应报道中，利血平的用量均较大(常可达1～2mg/d)。VACS研究表明，接受 小剂量利血平治疗的老年患者，其认知和心理评分(包括抑郁评分)均与对照组无差异，表明小剂量的 利血平基本不会导致抑郁的发生。此外，多项研究结果均提示，含有利血平组分的用药方案并不会增 加副作用的发生。“十五”攻关课题的研究结果也表明，含有利血平成分的北京降压0号治疗高血压 时，不良反应发生情况与氨氯地平组相似。另外，关于利血平会引起男性性功能障碍，目前也缺乏可 靠的证据，早年的报道与其大剂量使用有关，而且，高血压患者中本身发生性功能障碍的比例就高于 普通人群，与抗高血压药物的使用可能并无因果关系。因此，除去一些禁忌症(如抑郁症和消化性溃 疡)，小剂量利血平对大部分高血压患者是安全的。
最后，从药物经济学的角度考虑，国产固定剂量复方制剂价格相对低廉，这对于我国这样一个卫 生资源贫乏而高血压患者又高达1亿之多的国家，北京降压0号不失为一种合适的选择。
此外，北京降压0号中的利尿剂亦是一种重要组分。从50年代至今，利尿剂一直是抗高血压治 疗的一线用药，多项大规模临床试验(如VACS、HPDFP、MRFIT、SHEP和ALLHAT等)均将利尿剂 作为基本药物。试验结果表明，利尿剂可以显著降低血压，降低患者的死亡率、卒中和心血管事件的 发生率。对42个RCT临床试验的荟萃分析结果表明，低剂量利尿剂在降低心血管事件、慢性心功能 不全和脑卒中等发生率方面，均优于钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体 阻滞剂和α受体阻滞剂。ALLHAT试验结果更进一步肯定了利尿剂在抗高血压治疗药物中不可动摇的 地位，氯噻嗪降低收缩压的效果优于CCB(氨氯地平)和ACEI(赖诺普利)，钙离子拮抗剂组的心衰发生 率高于氯噻嗪，而ACEI组心血管事件、卒中和心衰发生率均高于氯噻嗪。因此，氯噻嗪类利尿剂被 JNC7推荐为抗高血压治疗的首选药物。北京降压0号中含有两种利尿剂成分，一种是氢氯噻嗪，另 一种是氨苯喋啶。氨苯喋啶在加强降压效果的同时，可降低氢氯噻嗪导致的血钾下降等不良反应的发 生。
双肼屈嗪也是JNC7推荐的降压药之一，并且被认为是现在或不久将成为常用药物，双肼屈嗪是 通过扩张血管而达到降压的效果。
已有证据表明，利血平和氯噻嗪类利尿剂搭配具有充分的科学性。高血压病发病机制复杂，涉及 机体内多个调节系统的失常，利尿剂通过减少患者体内水钠潴留降低血压，但同时又会负反馈地加重 交感系统活性增高，而利血平则阻断交感系统的活性，协同利尿剂更好地降压。多数大规模临床试验 均证明，利血平和氯噻嗪类利尿剂的联合应用可以显著降压，并且可以降低心血管事件的发生率。因 此，JNC7将利血平与氯噻嗪类利尿剂的搭配作为联合用药方案之一，而JNC7的这种推荐方案早在 30多年前就已在我国使用北京降压0号得到验证。
利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂具有显著的降压疗效。德国Kronig详细观察了利血平 (0.1mg)和氯帕氨噻嗪(5mg)所组成的复方制剂的临床效果，通过对273例高血压患者12周的观察，发 现复方制剂可显著降低血压23/17mmHg，与尼群地平无差异，但优于依那普利(仅降低6.1/9.5mmHg)， 复方制剂组的依从性和耐受性明显优于尼群地平组和依那普利组。最近，国内也对北京降压0号做了 一项多中心(全国10家医院)临床试验，110例高血压患者治疗8周，总有效率为91.8％，与氨氯地平 疗效无显著差异。对于利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂的远期疗效，目前，国家“十五”攻 关课题组正在进行北京降压0号循证医学研究，并取得阶段性的可喜结果。其中一项对6000名高血 压患者进行为期3年的北京降压0号的临床评价，通过这样大规模的研究，相信会得到一个较确切的 答案。
国内针对北京降压0号的研究已经具有充分的循证医学证据。
北京降压0号长期用于原发性高血压治疗是安全、有效的。北京大学人民医院孙宁玲等人一项观 察北京降压0号长期(1年)疗效、不良反应的多中心、开放研究，共纳入182例轻中度高血压(舒张压 ≥95mmHg≤115mmHg，收缩压≤180mmHg)患者。结果显示，在治疗8周时有显著的降压作用，继 续治疗可维持良好疗效，多数患者只需1片/d，无严重不良反应发生。
北京降压0号可1日1次给药并且有效地治疗高血压。北京大学人民医院孙宁玲等人采用多中心 开放研究，通过测定动态血压和偶测血压等方法评价北京降压0号治疗原发性高血压时谷峰比等降压 指标的结果和安全性。共纳入110例患者服用北京降压0号1～2片/日治疗8周，结果显示，降压作 用显著，收缩压与舒张压的降压谷峰比值均超过50％，可以每日1次给药。
此外，北京降压0号对靶器官具有保护作用。第二军医大学苏定冯等人采用计算机化清醒大鼠血 压长期连续监测技术，研究长期给予北京降压0号对自发性高血压大鼠(SHR)24h血压、血压波动性 和动脉压力感受器反射功能的影响及其对高血压靶器官损伤的保护作用。结果提示，北京降压0号可 显著降低24h血压，同时降低血压的波动性，增加动脉压力感受性反射的敏感性，防止高血压所致的 心血管肥厚和肾皮质萎缩，对高血压靶器官损伤具有一定的保护作用。
北京降压0号与常用降压药相比，具有显著优势。首钢总医院于学海等人对1991～1995年长期 门诊管理的高血压患者501例进行了用药分析，目的是比较北京降压0号与常用降压药的血压控制率。 研究结果显示，服用北京降压0号患者的高血压控制率达79.2％，与尼群地平组相似，明显高于硝本 地平、卡托普利、氢氯噻嗪和普萘洛尔等组。
尽管复方利血平氨苯蝶啶片具有临床上的重大价值，然而由于片剂中的活性成分多样，并且其性 质各异，特别是其中的利血平含量极微，制备具有优异制剂质量性能的片剂，仍是本领域技术人员非 常期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含利血平、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶和硫酸双肼屈嗪的复方利血平氨苯 蝶啶片，期待该片剂具有优异的制剂质量性能。本发明出人意料地发现，具有本发明特征的复方利血 平氨苯蝶啶片在一个或多个方面呈现优异的性能特别是优异的制剂质量性能。本发明基于此发现而得 以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括利血平、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶和硫酸双 肼屈嗪。本发明的药物组合物可以典型的制备成片剂形式，因此其可以通称为复方利血平氨苯蝶啶片。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括利血平0.1重量份、氢氯噻嗪10～15 重量份、氨苯蝶啶10～15重量份和硫酸双肼屈嗪10～15重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括利血平0.1重量份、氢氯噻嗪11～14 重量份、氨苯蝶啶11～14重量份和硫酸双肼屈嗪11～14重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括利血平0.1重量份、氢氯噻嗪12～13 重量份、氨苯蝶啶12～13重量份和硫酸双肼屈嗪12～13重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括利血平0.1重量份、氢氯噻嗪12.5重 量份、氨苯蝶啶12.5重量份和硫酸双肼屈嗪12.5重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括糖类。术语“糖类”具有其一般意 义上的含义，包括但不限于各种形式的单糖、二糖等。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述糖类选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露 醇、山梨醇、果糖等及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括淀粉类。术语“淀粉类”具有其一 般意义上的含义，包括但不限于淀粉本身以及其各种形式的衍生物、加工品等。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述淀粉类选自淀粉、可压性淀粉、改良 淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括糖类和淀粉类二者的组合。已经出人 意料地发现，将特定种类的糖类和特定种类的淀粉类组合使用来制备包括利血平、氢氯噻嗪、氨苯蝶 啶和硫酸双肼屈嗪的药物组合物特别是片剂时，能够赋予该片剂优异的药学性质，例如优异的物理稳 定性。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，糖类的量为 10～50重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，糖类的量为 15～45重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，糖类的量为 20～40重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，糖类的量为 20～35重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述糖类是蔗糖和乳糖二者的组合。在一 个实施方案中，蔗糖和乳糖的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如为1：1.5～2。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，淀粉类的量 为20～60重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，淀粉类的量 为25～55重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，淀粉类的量 为30～50重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，淀粉类的量 为35～45重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述淀粉类是预胶化淀粉和淀粉二者的组 合。在一个实施方案中，预胶化淀粉和淀粉的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如为1：1.5～2。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括润滑剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂 酸钙、分子量1000-6000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，润滑剂的量 为0.2～2重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，润滑剂的量 为0.75～1.25重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，润滑剂的量 为0.8～1.2重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以每0.1重量份的利血平计，润滑剂的量 为0.9～1.1重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈片剂的形式。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈片剂的形式，每一个片剂中包括利血平 的量为0.05～0.15mg。例如每一个片剂中包括利血平的量为0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈片剂的形式，其是通过包括如下步骤的 工艺制备得到的：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2～3倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再任选地加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈片剂的形式，并且该片剂进一步被包衣。 此时，未包衣状态的片剂通常可称为素片或片芯等，衣层通常亦可称为衣材、包衣材料等。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述包衣是薄膜衣、糖衣或肠溶衣服。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣中包含作为成膜材料的羟丙基 甲基纤维素。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述薄膜衣中包括羟丙基甲基纤维素、分 子量为4000～10000的聚乙二醇、和着色剂(例如红氧化铁)。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈经薄膜包衣的片剂形式，所述衣层重量 占片芯重量的2～3.5％，例如2.5～3％。
根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在42℃的温度下放置5个月后，药物组合 物中的利血平溶出度与0月时相比的变化值即利血平溶出度变化值小于20％，例如小于15％，特别是 小于10％，特别是小于5％；例如在-10％～20％范围内，例如在-5％～25％范围内，特别是在-5％～10％ 范围内，特别是在-5％～5％范围内。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案的药物组合物的方法，该方 法包括以下步骤：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2～3倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再任选地加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂；和任选地
(7)将步骤(6)所得片剂包衣，制成包衣片剂。
或者，进一步地，本发明第二方面提供了制备呈片剂形式的药物组合物的方法，该方法包括如下 步骤：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2～3倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再任选地加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 包括氢氯噻嗪10～15重量份、氨苯蝶啶10～15重量份和硫酸双肼屈嗪10～15重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 包括氢氯噻嗪11～14重量份、氨苯蝶啶11～14重量份和硫酸双肼屈嗪11～14重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 包括氢氯噻嗪12～13重量份、氨苯蝶啶12～13重量份和硫酸双肼屈嗪12～13重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 包括氢氯噻嗪12.5重量份、氨苯蝶啶12.5重量份和硫酸双肼屈嗪12.5重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述糖类选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山 梨醇、果糖等及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述淀粉类选自淀粉、可压性淀粉、改良淀粉、 预胶化淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括糖类和淀粉类二者的组 合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为10～50重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为15～45重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为20～40重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为20～35重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述糖类是蔗糖和乳糖二者的 组合。在一个实施方案中，蔗糖和乳糖的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如为1：1.5～2。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为20～60重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为25～55重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为30～50重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为35～45重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述淀粉类是预胶化淀粉和淀 粉二者的组合。在一个实施方案中，预胶化淀粉和淀粉的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如 为1：1.5～2。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、 分子量1000-6000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.2～2重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.75～1.25重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.8～1.2重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.9～1.1重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式，每一个片剂中包 括利血平的量为0.05～0.15mg。例如每一个片剂中包括利血平的量为0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.125mg、 0.15mg。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其还包括将所制备得到的片剂进一步进行包衣的步 骤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述包衣是薄膜衣、糖衣或肠溶衣服。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣中包含作为成膜材料的羟丙基甲基纤 维素。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣中包括羟丙基甲基纤维素、分子量为 4000～10000的聚乙二醇、和着色剂(例如红氧化铁)。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈经薄膜包衣的片剂形式，所 述衣层重量占片芯重量的2～3.5％，例如2.5～3％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的药物组合物在42℃的温度下放置5个月 后，药物组合物中的利血平溶出度与0月时相比的变化值即利血平溶出度变化值小于20％，例如小于 15％，特别是小于10％，特别是小于5％；例如在-10％～20％范围内，例如在-5％～25％范围内，特别是 在-5％～10％范围内，特别是在-5％～5％范围内。
已经出人意料地发现，将特定种类的糖类和特定种类的淀粉类组合使用来制备包括利血平、氢氯 噻嗪、氨苯蝶啶和硫酸双肼屈嗪的药物组合物特别是片剂时，能够赋予该片剂优异的药学性质，例如 优异的物理稳定性，特别是赋予片剂中利血平的溶出性能的稳定性。众所周知，本发明所使用的糖类 和淀粉类均是本领域公知的固体制剂的稀释剂或填充剂，它们在固体制剂中使用通常是赋予制剂适宜 的形态或体积，而不是要实现其它方面的目的，因此，从这个意义上讲，本发明的上述发现是完全出 人意料的。
因此，本发明第三方面提供了一种使呈片剂形式的药物组合物稳定的方法，该方法包括在药物组 合物中添加糖类和淀粉类的步骤。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括利血平、氢氯噻嗪、氨苯 蝶啶和硫酸双肼屈嗪。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括利血平0.1重量份、氢氯 噻嗪10～15重量份、氨苯蝶啶10～15重量份和硫酸双肼屈嗪10～15重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括利血平0.1重量份、氢氯 噻嗪11～14重量份、氨苯蝶啶11～14重量份和硫酸双肼屈嗪11～14重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括利血平0.1重量份、氢氯 噻嗪12～13重量份、氨苯蝶啶12～13重量份和硫酸双肼屈嗪12～13重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中包括利血平0.1重量份、氢氯 噻嗪12.5重量份、氨苯蝶啶12.5重量份和硫酸双肼屈嗪12.5重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述糖类选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山 梨醇、果糖等及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述淀粉类选自淀粉、可压性淀粉、改良淀粉、 预胶化淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为10～50重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为15～45重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为20～40重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 糖类的量为20～35重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述糖类是蔗糖和乳糖二者的 组合。在一个实施方案中，蔗糖和乳糖的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如为1：1.5～2。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为20～60重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为25～55重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为30～50重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 淀粉类的量为35～45重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中所述淀粉类是预胶化淀粉和淀 粉二者的组合。在一个实施方案中，预胶化淀粉和淀粉的重量比为1：0.5～3，例如为1：1～2.5，例如 为1：1.5～2。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述使呈片剂形式的药物组合物稳定是指，使所 述呈片剂形式的药物组合物在42℃的温度下放置5个月后，药物组合物中的利血平溶出度与0月时 相比的变化值小于20％，例如小于15％，特别是小于10％，特别是小于5％；例如在-10％～20％范围 内，例如在-5％～25％范围内，特别是在-5％～10％范围内，特别是在-5％～5％范围内。该数值在本发明 中可称为利血平溶出度变化值，其计算式为：
利血平溶出度变化值＝片剂0月时的利血平溶出度—片剂5月时的利血平溶出度
显然，该利血平溶出度变化值是组合物在经高温5个月处理后，利血平溶出度值与组合物初始状 态时的差值，该值越接近于0％表明组合物的溶出度性能越稳定。
在本发明中，如未另外说明，本发明组合物的利血平溶出度是指该组合物在照中国药典2010年 版二部附录XC第二法，以0.1mol/L醋酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，经30分钟 时测定得到的溶出度。至于溶出液中利血平的浓度，其测定方法是本领域技术人员公知的，并且可以 有许多种，例如可通过《中华人民共和国药典》2010年版第二增补本269页所载中复方利血平氨苯 蝶啶片中【含量测定】项下的利血平测定方法测定。或者，在本发明具体实例中，如未另外说明，使 用的是以下方法测定的：取呈片剂形式的包含利血平的组合物，照中国药典2010年版二部附录XC 第二法的溶出度测定法，以0.1mol/L醋酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作， 经30分钟时，取溶液约25ml，用滤膜(孔径小于0.8μm)滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液作为供 试品溶液；另取利血平对照品25mg，精密称定，加三氯甲烷1ml与无水乙醇80ml溶解后，用0.lmol/L 醋酸溶液稀释成每1ml中约含利血平0.1μg的溶液作为对照品溶液；精密量取供试品溶液与对照品溶 液各5ml，分别置具塞试管中，加无水乙醇5.0ml、五氧化二钒试液1.0ml，振摇，在30℃放置1小时， 照荧光分析法(中国药典2010年版二部附录IV E)，在激发光波长400nm、发射光波长500nm处测 定荧光强度，计算每片的溶出度；已经发现，使用该荧光分析法的溶出度测定法，片剂中的其它组分， 包括主成分和辅料，对利血平的测定都没有影响。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中还包括润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、 分子量1000-6000的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.2～2重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.75～1.25重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.8～1.2重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中以每0.1重量份的利血平计， 润滑剂的量为0.9～1.1重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈片剂的形式，每一个片剂中 包括利血平的量为0.05～0.15mg。例如每一个片剂中包括利血平的量为0.05mg、0.075mg、0.1mg、 0.125mg、0.15mg。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈片剂的形式，并且该片剂是 通过包括如下步骤的工艺制备得到的：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2～3倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再任选地加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈片剂的形式，并且该片剂进 一步被包衣。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述包衣是薄膜衣、糖衣或肠溶衣服。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣中包含作为成膜材料的羟丙基甲基纤 维素。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣中包括羟丙基甲基纤维素、分子量为 4000～10000的聚乙二醇、和着色剂(例如红氧化铁)。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈经薄膜包衣的片剂形式，所 述衣层重量占片芯重量的2～3.5％，例如2.5～3％。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方 案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对 相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
复方利血平氨苯蝶啶片，适应症为用于治疗轻、中度高血压，对重度高血压需与其它降压药合用。 其用法用量为：口服；常用量：一次1片，一日1次；维持量：一次1片，二～三日1次。
文献报道，氢氯噻嗪和氨苯蝶啶为利尿药，可减少水钠潴留，使血容量降低，循环血量减少，起 到降压作用。同时由于排钠能使血管壁钠离子浓度降低，使血管对儿茶酚胺类药及血管紧张素的反应 性减弱。因此能增加基础降压药的降压效果，起到协同作用。
氢氯噻嗪与氨苯蝶啶合用能增强利尿作用，各自剂量减少，并互相拮抗副作用。氢氯噻嗪作用于 远曲小管及髓袢升支皮质部，抑制钠离子的重吸收，使大量钠离子到达远曲肾小管和集合管，而起利 尿作用。氨苯蝶啶为保钾型利尿药，有较弱的利尿作用，并可缓解氢氯噻嗪引起的低钾血症。
硫酸双肼屈嗪和利血平是降压药，扩张细小动脉而使血压下降。利血平能使交感神经节后纤维末 梢贮存的传导介质去甲肾上腺素减少乃至耗竭，产生抑制去甲肾上腺素能神经作用，血压下降。这两 种药物合用，降压效果有协同作用。
总的来说，经过30多年的临床应用，复方利血平氨苯蝶啶片，即北京降压0号或0号，是一种 疗效确切、不良反应低、价格低廉的优良降压药。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领 域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和 修改。以下制备组合物的例子中，尽管以重量份表示处方量，但是，如未另外说明，以投料5万单位 制剂例如(片)的量制备，每单位制剂例如(片)包含的活性药物化合物利血平计为0.1mg。以下制备组合 物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过120目筛子。在从素片制备 包衣片时，仅取约4/5的素片进行包衣，其余素片用于其它试验用。
一、制备组合物的实施例
实施例1：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪12.5重量份、
氨苯蝶啶12.5重量份、
硫酸双肼屈嗪12.5重量份、
糖类30重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：2)、
淀粉类40重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：2)、
硬脂酸镁1重量份。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2.5倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例2：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪11重量份、
氨苯蝶啶14重量份、
硫酸双肼屈嗪11重量份、
糖类20重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：1)、
淀粉类50重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：2.5)、
硬脂酸镁0.75重量份。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例3：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪14重量份、
氨苯蝶啶11重量份、
硫酸双肼屈嗪14重量份、
糖类40重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：2.5)、
淀粉类30重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：1)、
硬脂酸镁1.25重量份。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至3倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例4：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪10重量份、
氨苯蝶啶15重量份、
硫酸双肼屈嗪10重量份、
糖类15重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：1.5)、
淀粉类55重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：1.8)、
硬脂酸1重量份。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2.5倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例5：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪15重量份、
氨苯蝶啶10重量份、
硫酸双肼屈嗪15重量份、
糖类45重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：1.7)、
淀粉类25重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：1.5)、
分子量6000的聚乙二醇1重量份。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2.5倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例6：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪13重量份、
氨苯蝶啶12重量份、
硫酸双肼屈嗪13重量份、
糖类20重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：1.8)、
淀粉类45重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：1.7)。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2.5倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
实施例7：制备片剂形式的药物组合物
处方：
利血平0.1重量份、
氢氯噻嗪12重量份、
氨苯蝶啶13重量份、
硫酸双肼屈嗪12重量份、
糖类35重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：1.7)、
淀粉类35重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：1.8)。
制法：
(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；
(2)将氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、糖类和淀粉类加至混合制粒机中混合均匀；
(3)将利血平和硫酸双肼屈嗪加至2.5倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液， 作为制粒用的润湿剂；
(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；
(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，得终颗粒；
(6)将以上步骤所得终颗粒2/5在压片机上压制成片剂，即得，每片含利血平0.1mg。
进一步地，使用以下配方的包衣液对以上制备的素片进行包衣：
得到薄膜包衣片。
另取以上步骤(5)得到的剩余终颗粒，均分为4份，分别在压片机上将它们压制成片剂，每片含利 血平分别为0.05mg、0.075mg、0.125mg、0.15mg，得到四种规格的片剂。
实施例11：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类中仅用蔗糖，乳糖用等量的蔗糖替换。照实施例1的 方法制得素片和包衣片。
实施例12：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类中仅用乳糖，蔗糖用等量的乳糖替换。照实施例1的 方法制得素片和包衣片。
实施例13：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的淀粉类中仅用预胶化淀粉，淀粉用等量的预胶化淀粉替换。 照实施例1的方法制得素片和包衣片。
实施例14：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的淀粉类中仅用淀粉，预胶化淀粉用等量的淀粉替换。照实 施例1的方法制得素片和包衣片。
实施例15：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类改用等量葡萄糖。照实施例1的方法制得素片和包衣 片。
实施例16：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类改用等量甘露醇。照实施例1的方法制得素片和包衣 片。
实施例17：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类改用等量山梨醇。照实施例1的方法制得素片和包衣 片。
实施例18：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的糖类改用等量果糖。照实施例1的方法制得素片和包衣片。
实施例19：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的淀粉类改用等量改良淀粉。照实施例1的方法制得素片和 包衣片。
实施例20：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的淀粉类改用等量羧甲基淀粉。照实施例1的方法制得素片 和包衣片。
实施例21：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是所用的淀粉类改用等量羟丙基淀粉。照实施例1的方法制得素片 和包衣片。
实施例22：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是不使用所述糖类并用等量等比例的淀粉类代替该糖类。照实施例 1的方法制得素片和包衣片。
实施例23：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是不使用所述淀粉类并用等量等比例的糖类代替该淀粉类。照实施 例1的方法制得素片和包衣片。
实施例24：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是不使用所述糖类并用等量微晶纤维素代替该糖类。照实施例1的 方法制得素片和包衣片。
实施例25：制备片剂形式的药物组合物
处方参照实施例1，不同的仅是不使用所述淀粉类并用等量微晶纤维素代替该淀粉类。照实施例 1的方法制得素片和包衣片。
实施例26：制备片剂形式的药物组合物
制备3批片剂组合物，处方分别与实施例1、实施例2、实施例3相同；不同的仅是，在制备片 剂时，硫酸双肼屈嗪在步骤(2)中与氢氯噻嗪等物料一起添加而不是在步骤(3)中与利血平一起添加， 制得素片和包衣片各三批。
实施例27：制备片剂形式的药物组合物
制备3批片剂组合物，处方分别与实施例1、实施例2、实施例3相同；不同的仅是，在制备片 剂时，利血平粉末以等量递加法的方式与硫酸双肼屈嗪混合，所得混合物在步骤(2)中与氢氯噻嗪等物 料一起添加而不是在步骤(3)配制混悬液，使用水为润湿剂，制得素片和包衣片各三批。
实施例28：制备片剂形式的药物组合物
实施例1：制备片剂形式的药物组合物
处方：利血平0.1重量份、糖类48重量份(蔗糖和乳糖组合使用，二者重量比1：2)、淀粉类60 重量份(预胶化淀粉和淀粉组合使用，二者重量比1：2)、硬脂酸镁1重量份。
制法：(1)将各固体物料分别粉碎成可通过120目的细粉；(2)将糖类和淀粉类加至混合制粒机中 混合均匀；(3)将利血平加至10倍重量的纯化水中，充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液，作为制 粒用的润湿剂(润湿剂不足时用水补充)；(4)向在搅拌状态的步骤(2)的混合物料中喷入步骤(3)所得润湿 剂，继续搅拌混合制成湿颗粒；(5)将以上步骤所得湿颗粒干燥，整粒，再加入润滑剂，混合均匀，得 终颗粒；(6)将以上步骤所得终颗粒在压片机上压制成片剂，即得。采用实施例1的方法将片剂包衣。
二、制剂性能考察
取以上实施例1-7、实施例11-28制备得到的全部每片中包含0.1mg利血平的素片和包衣片，分 别密封包装，置42℃温度的恒温箱中放置5个月。对于每一批片剂试样，分别测定它们在0月(即未 经高温处置)时的利血平溶出度以及5月(即经高温处置)时的利血平溶出度，并计算每批片剂的利血平 溶出度变化值。结果：对于实施例11-27所制得的全部素片和包衣片，它们的利血平溶出度变化值均 在14.6％～21.3％范围内(通常而言溶出度变化值大于5％以上是本领域不可接受的)，例如实施例11素 片的利血平溶出度变化值为13.4％，表明这些片剂(不论是否包衣)，经42℃高温处置后利血平溶出度 值均有明显变化(降低)，即以利血平溶出度表征的片剂稳定性不能令人满意；对于实施例1-7和实施 例28所制得的全部素片和包衣片，它们的利血平溶出度变化值均在-1.8％～3.1％范围内，例如实施例 1素片的利血平溶出度变化值为1.6％，表明这些片剂(不论是否包衣)，经42℃高温处置后利血平溶出 度值均无明显变化，即以利血平溶出度表征的片剂具有优异的稳定性。另外，以上测定的全部批次的 片剂，包括素片和包衣片，它们在0月时的利血平溶出度均在75％～82％范围内，即这些片剂在初始 时均是符合本领域一般要求的。
三、制剂性能考察
取以上实施例1-7、实施例11-27制备得到的全部每片中包含0.1mg利血平的包衣片，分别照下 述方法，测定它们的含量均匀度、溶出度、活性成分含量。
1、利血平的含量均匀度
测定法：避光操作；取1片，置25ml量瓶中，加50％乙腈溶液适量，超声处理使利血平溶解， 放冷，用50％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，离心，取上淸液照下文利血平含量测定项下的方法测定含 量，并计算含量均匀度(参照中国药典2010年版二部附录XE)。对于本发明涉及的复方利血平氨苯蝶 啶片，通常规定利血平含量均匀度限度为±20％才算符合规定。结果：全部试样的利血平含量均匀度 均在±20％范围内。
2、硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶的含量均匀度
测定法：取1片，置50ml量瓶中，加15％乙腈溶液30ml，照下文硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氨 苯蝶啶含量测定项下的方法，自“超声处理30分钟使硫酸双肼屈嗪溶解”起，依法测定硫酸双肼屈嗪、 氢氯噻嗪、氨苯蝶啶含量，并计算含量均匀度(参照中国药典2010年版二部附录XE)。对于本发明涉 及的复方利血平氨苯蝶啶片，通常规定利血平含量均匀度限度为±15％才算符合规定。结果：全部试 样的硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶三者的含量均匀度均在±15％范围内。
3、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶的溶出度
测定法：取样品，照溶出度测定法(参照中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L 盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过， 取续滤液作为供试品溶液；另取氢氯噻嗪和氨苯蝶啶对照品各约12.5mg，精密称定，置100ml量瓶 中，加乙腈2ml与溶出介质适量，超声处理使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml， 置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液各20μl，照下文 硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶含量测定项下的方法测定，计算每片中氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的溶 出量。对于本发明涉及的复方利血平氨苯蝶啶片，通常规定氢氯噻嗪、氨苯蝶啶的溶出度限度为标示 量的70％才算符合规定。结果：全部试样的氢氯噻嗪、氨苯蝶啶的溶出度均在78％～86％范围内。
4、利血平含量测定
照髙效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八 烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(50:50)为流 动相，检测波长为268nm；理论板数按利血平峰计算不低于3000，利血平峰与其他色谱峰的分离度 应符合要求；避光操作，每批试样取20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于利血平 0.25mg)，置50ml量瓶中，加乙腈5ml，超声使利血平溶解，用50％乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过， 精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利血平对照品10mg，精密称定，置200ml 量瓶中，加乙腈5ml，超声处理使溶解，用50％乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶 中，用50％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。结 果显示，全部批次的片剂的利血平含量均在标示量的94％～107％范围内，显示它们均符合规定。
5、硫酸双肼屈嗪、氢氣噻嗪、氨苯蝶啶的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为0.01mol/L庚烷磺 酸钠溶液(用磷酸调节pH值至2.7)，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗 脱；检测波长为316mn；理论板数按硫酸双肼屈嗪峰计算不低于4000；
精密称取上文利血平含量测定项下的细粉适量(约相当于硫酸双肼屈嗪12.5mg)，置50ml量瓶中， 加15％乙腈30ml，超声处理30分钟使硫酸双肼屈嗪溶解，再加乙腈15ml，超声处理20分钟使氢氯 噻嗪与氨苯蝶啶溶解，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置10ml量瓶 中，用混合溶液[0.02mol/L庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至2.7)-乙腈(85:15)]稀释至刻度，摇匀， 滤过，精密量取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶 啶对照品各12.5mg，精密称定，同法制成对照品溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。 结果显示，全部批次的片剂的硫酸双肼屈嗪、氢氣噻嗪、氨苯蝶啶三者含量均在其标示量的95％～106％ 范围内，显示全部片剂的三种成分均符合规定。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发 明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。