《一类愈创木烷型倍半萜激活素素受体样激酶5抑制剂的抗炎用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一类愈创木烷型倍半萜激活素素受体样激酶5抑制剂的抗炎用途.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510828139.X (22)申请日 2015.11.20 A61K 31/7048(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 中国药科大学 地址 211215 江苏省南京市溧水经济开发区 柘宁东路 368 号 (72)发明人 严明 汪豪 俞沁玮 高鹏 张陆勇 (54) 发明名称 一类愈创木烷型倍半萜激活素素受体样激酶 5 抑制剂的抗炎用途 (57) 摘要 本发明涉及式 (I) 的激活素受体样激酶 5 拮 抗剂或其药学上可接受的盐。此类化合物可以 拮抗激活素受体样激酶 5， 有效地产生抗炎作用。 (。
2、51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105412134 A 2016.03.23 CN 105412134 A 1/1 页 2 1.权利要求1要求保护的式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐在激活素受体样激 酶 5 拮抗剂的用途。 其中 R1为 OH 或 O-D-Glc ； R2为 OH 或 H ； R3为 -H， -CH 3或 CH2。 式 (I)。 2.按照权利要求 1 的用途， 作为激活素受体样激酶 5 拮抗剂， 用于制备抗炎药的用途。 权 利 要 求 书 CN 105412134 A 2 1/3 。
3、页 3 一类愈创木烷型倍半萜激活素素受体样激酶 5 抑制剂的抗 炎用途 技术领域 0001 本发明涉及一类愈创木烷型倍半萜类激活素受体样激酶 5 拮抗剂的抗炎用途。 背景技术 0002 转化生长因子-(Transforming growth factor-， TGF-)是一类多功能的细 胞因子， 属于一类细胞因子超家族， 细胞因子能够细胞的增值、 分化、 附着、 迁移和凋亡， 具 有非常广泛的生理作用。转化生长因子 -(transforming growth factor， TGF-) 最 先是在肿瘤生物学领域作为一种促生长因子被发现的， 后来发现它参与了许多重要的生理 及病理过程， TGF-。
4、 受体诸亚型现已成为众学者研究的热点。TGF-I 型受体， 又称激活 素受体样激酶 (Activin receptor-like kinases， ALKs)。至今， 在哺乳动物中共发现有 7 种 TGF-I 型受体亚型 ( 即 ALK-1 至 ALK-7)。TGF- 通过跨膜丝氨酸 / 苏氨酸激酶受体 激活 Smad 蛋白而发挥作用。TGF- 超家族的信号的传导需要 Type I( 或 activin like kinase， ALK) 受体和 Type II 受体的共同作用。 0003 炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。 血管反应 是炎症过程的中心环节。炎症是临。
5、床常见的一个病理过程， 可以生于机体各部位的组织和 各器官。 急性炎症平时具有红、 肿、 热、 痛、 机能掩藏等变化， 同随时常伴有发热、 白细胞增多 等全身反应。是机体对于刺激的一种防御反应。 0004 最新的研究表明， 转化生长因子 信号的异常与各种癌症、 重要脏器的纤维化病 变等疾病高度相关， 而转化生长因子 信号通路中的重要节点 Type I 受体 (ALK-5) 是治 疗这些疾病的理想靶标。TGF- 是一个具有多重生物学效应的细胞因子， 它在调节细胞增 殖分化， 胚胎发育， 创伤修复以及炎症反应等方面发挥重要作用。所以建立 ALK-5 受体拮抗 剂筛选模型对治疗炎症具有重要意义。 发。
6、明内容 0005 为了开发激活素受体样激酶 5 受体拮抗剂从而为炎症的治疗寻找新的候选药物， 本发明在采用激活素受体样激酶 5 拮抗剂高通量筛选模型， 通过功能性验证寻找先导化合 物， 发现了一类愈创木烷型倍半萜类激活素受体样激酶 5 拮抗剂， 为新型的抗炎药开发提 供先导化合物。本发明可为此类临床抗炎治疗药物的开发提供先导化合物， 为新型抗炎药 物开发提供线索和实验依据。 0006 本发明的技术方案为 ： 建立激活素受体样激酶 5 拮抗剂高通量筛选模型， 初筛， 复 筛， 构效关系分析， 得到一类具有抗炎作用的候选药物。具体步骤如下 ： 0007 步骤一 ： 拮抗剂模型建立及阳性性药验证。 。
7、0008 步骤二 ： 采用实验确定的最佳检测条件对化合物进行激活素受体样激酶 5 体拮抗 剂的高通量筛选， 得到有明显量效关系的化合物。 说 明 书 CN 105412134 A 3 2/3 页 4 附图说明 ： 0009 图 1 ： 拮抗剂对照量效曲线 0010 图 2 ： 先导化合物 1 量效曲线 0011 图 3 ： 先导化合物 2 量效曲线 具体实施方式 0012 以下结合附图说明本发明的具体实施方式 ： 0013 1. 拮抗剂模型建立及阳性药验证， 确定拮抗剂的 EC50： 0014 1) 实验材料 0015 ALK5， Kinase Buffer A， Kinase Tracer 。
8、178， LanthaScreenTM Eu-anti-GST Antibody(Invitrogen， USA)， Dasatinib， 384 孔黑色微孔板 (Corning， USA) 枪头 (Axygen， USA) 0016 2) 实验步骤 0017 配制不同浓度的阳性药 (Dasatinib)， 每孔加入 5l。配制激酶和抗体的混合溶 液 (3 倍终浓度 )， 每孔加入 5l。配制与 Kd 相近示踪剂 Tracer 浓度， 每孔加入 5l。室 温反应 1h 后检测并计算抑制率作图， 实验结果见图 1。 0018 2. 采用上述模型条件对激活素受体样激酶 5 拮抗剂进行初筛与复筛。处。
9、理数据， 计算所筛选化合物 IC50。对筛选出的有效的化合物进行构效关系分析， 先导化合物实验结 果见图 2、 图 3。 0019 激活素受体样激酶 5 活性筛选实验结果 0020 筛选得到的激活素受体样激酶 5 拮抗剂为愈创木烷型倍半萜类化合物， 其结构通 式与 IC50如下 ： 0021 0022 其中 0023 R1为 OH 或 O-D-Glc ； 0024 R2为 OH 或 H ； 0025 R3为 -H， -CH 3或 CH2。 0026 优选的结构式 ： 0027 先导化合物 1(AF-7) ： R1 O-D-Glc， R 2 OH ； R3 -H， -CH3； 0028 化学名 。
10、： 8- 羟基 -11H-11， 13- 二氢 - 中美菊素 C-3-O-D- 葡萄糖苷 0029 ( 8 - h y d r o x y - 1 1 H - 1 1 ，1 3 - d i h y d r o - z a l u z a n i n C-3-O-D-glucopyranoside)。 0030 先导化合物 2(AF-4) ： R1 O-D-Glc， R 2 H， R3 CH2； 说 明 书 CN 105412134 A 4 3/3 页 5 0031 化学名 ： 中美菊素 C-3-O-D- 葡萄糖苷 0032 (Zaluzanin C-3-O-D-glucopyranoside)。 0033 先导化合物对激活素受体样激酶 5 拮抗活性 ： 0034 说 明 书 CN 105412134 A 5 1/1 页 6 图 1图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 105412134 A 6 。